BỘYTÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI *#11% *#J%•!%«2% #5» *#ẳ A i|# {% #wỊ •«{{% +•{% v ũ THỊ TRÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET PROPRANOLOL HYDROCLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002 - 2007) Người hướng dẫn : GS. TS. Võ Xuâi ThS. Nguyễn Thị Thaqàh DíJ^ Nơi thực Bộ môn Bào Chế Bộ môn Công nghiệp Dược Phòng GMP Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực : Tháng 10/2006-5/2007 HÀ NỘI, THÁNG -2007 - Lời cảm ơn Lời em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tớ i: GS. TS. Võ Xuân Minh ThS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Là ngưòi thầy hết lòng bảo giúp đỡ em suốt trình thực luận văn này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tớ i: - Các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế, Công Nghiệp Dược phòng GMP tạo điều kiện cho em hoàn thành khoá luận này. - Toàn thể giảng viên, cán trường đại học Dược Hà Nội gia đình bạn bè động viên tạo điều kiện thuận lcd cho em suốt trình học tập thực khoá luận. Hà Nội, tháng năm 2007. Sinh viên Vũ Thị Trà MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ .1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CUÖNG VỀ PELLET .2 1.1.1. Khái niệm . 1.1.2. Uu điểm nhược điểm 1.1.3. Tá dược dùng kỹ thuật bào chế pellet 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet . 1.1.5. Úng dụng pellet bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài 1.2. PROPRANOLOL HYDROCLORID . 1.2.1. Công thức tính chất lý hoá . 1.2.2. Dược động học 1.2.3. Tác dụng dược lý 1.2.4. Liều dùng cho vài định 1.2.5. Tác dụng không mong muốn 1.2.6. Một số chế phẩm propranolol tác dụng kéo dài có thị trường . 1.2.7. Một số nghiên cứu dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa propranolol hyđrochlorid . PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả 15 2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM . 15 2.1.1. Nguyên vật liệu . 15 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 16 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT . 19 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ propranolol hydroclorid mật độ quang 19 2.2.2. Khảo sát khả giải phóng dược chất viên Hémipralon LP 80 mg 21 2.2.3. Bào chế pellet propranolol hydroclorid . 22 2.2.4. Bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài 26 2.3. BÀN LUẬN .36 2.3.1. Về bào chế pellet propranolol hydroclorid . 36 2.3.2. Về công thức màng bao 37 2.3.3. Về thiết bị bao .38 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ X ẤT 39 3.1. KẾT LUẬN .39 3.2. ĐỀ XUẤT 40 QUI ƯỚC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG KHOÁ LUẬN % : Phần trăm BP : Dược điển Anh (The Brishtish Pharmacopoeia) CT : Công thức DBP : Dibutyl phtalat DC : Dược chất DĐVN m : Dược điển Việt Nam in EC : Ethyl cellulose HPMC : Hydroxyl propyl methyl cellulose NaCMC : Natri cacboxylmethylcellulose PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon TDKD : Tác dụng kéo dài TDP : Tốc độ phun Ti02 : Titan dioxid TKHH USP : Tinh khiết hoá học : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia) ĐẶT VẤN ĐỂ Ngày tỷ lệ người mắc bệnh liên quan đến tim mạch ngày cao. Các bệnh bệnh mạn tính nên phải dùng thuốc thường xuyên kéo dài. Propranolol hydroclorid thuốc chẹn p không chọn lọc, thời gian bán thải ngắn, phải dùng nhiều lần ngày, sử dụng dạng thuốc qui ước gây bất lợi cho việc điều trị. Vì dạng thuốc tác dụng kéo dài tỏ có nhiều triển vọng, cải thiện sống cho bệnh nhân. Trên thị trường Việt Nam có nhiều chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài chủ yếu hàng ngoại nhập, dẫn đến chi phí điều trị cao. Chính việc bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài hướng quan trọng công nghiệp bào chế nước ta. Để bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài, người ta thường kết hợp hệ cốt - màng bao. Pellet có tỷ lệ diện tích bề mặt thể tích lý tưởng cho việc bao màng. Ở nước ta có công trình nghiên cứu bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài, nhiên việc bào chế pellet propranolol hydroclorid làm theo phương pháp bồi dần thiết bị bao truyền thống. Để góp phần phát triển, làm phong phú thêm kỹ thuật bào chế thuốc tác dụng kéo dài, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo d ĩ’ với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế pellet propranolol hydroclorid phương pháp đùn - tạo cầu. 2. Bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài 12 phương pháp bao màng kiểm soát gỉảỉ phóng. PHẨN 1: TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CUƠNG VỀ PELLET 1.1.1. Khái niệm Pellet hạt nhỏ hình cầu gần cầu, hình thành từ trình liên kết tiểu phân dược chất với tá dược dính thích hợp [1], [6], [17]. 1.1.2. Ưu điểm nhược điểm * ưu điểm [6]: - Pellet dễ dàng phân tán dày, DC không tập trung vị trí nên hạn chế tác dụng kích ứng chỗ DC, giảm nguy tổn thương niêm mạc dày. - Pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu dày ngắn tạo điều kiện cho DC hấp thu nhanh triệt để hơn. - Viên nén viên nang bào chế từ pellet bao tan ruột khắc phục tượng bồi liều tượng không rã dịch ruột viên nén bao tan ruột. - DC tương kị phối hợp viên nén nang thuốc. Đồng thời phối hợp pellet có mầu sắc khác để tăng hấp dẫn chế phẩm thuốc. - Do kích thước nhỏ có dạng hình cầu nên pellet dạng nhân lý tưởng để áp dụng bao màng bảo vệ, bao tan ruột, bao điều khiển trình giải phóng DC. - Dựa pellet tạo nang thuốc tác dụng kéo dài giải phóng DC từ từ khoảng thời gian mong muốn vị trí hấp thu tối ưu, hạn chế tượng bùng liều sai sót kỹ thuật bào chế (hay gặp viên nén bao kiểm soát giải phóng). - Pellet có khả trơn chảy tốt, dễ dàng đạt độ đồng cao dạng bào chế cuối cùng. * Nhược điểm [6]: - Quá trình bào chế pellet thường kéo dài đắt tiền, đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng. - Độ đồng sản phẩm phụ thuộc vào độ đồng đều, kích thước tỷ trọng pellet. - Pellet chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đóng thành nang cứng dập thành viên nén có kích thước thích hợp trước đưa đến tay người tiêu dùng. 1.1.3. Tá dược dùng kỹ thuật bào chế pellet [6] Pellet dạng thuốc rắn thành phần gồm DC tá dược. Các tá dược thêm vào công thức pellet phải đáp ứng yêu cầu: - Thuận lợi cho trình sản xuất. - Tạo cho pellet có tính chất, đặc tính khả giải phóng mong muốn. * Những nhóm tá dược thường dùng - Tá dược độn: tinh bột, calci Sulfat, Cellulose vi tinh thể - Tá dược dính: dung dịch gelain, dung dịch HPMC - Tá dược trơn chống dính: calci stearat, magnesi stearat, kaolin, bột talc - Tá dược rã: tinh bột biến tính, crosspovidon, muối alginat - Tá dược điều chỉnh pH: muối citrat, muối phosphat - Tá dược tạo cầu: cellulose vi tinh thể, HPMC - Tá dược điều hoà chảy: talc, magnesi stearat - Tá dược điều khiển giải phóng DC: EC, NaCMC, sáp Camauba - Chất diện hoạt làm tăng tính thấm DC: polysorbat, natri laury Sulfat 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet Pellet bào chế nhiều phương pháp khác nhau. Sau số phương pháp hay dùng ngành Dược [1], [6]. 1.1.4.1. Phương pháp đùn - tạo cầu [6], [17] Phương pháp gồm giai đoạn sau: - Tạo hỗn hợp bột kép đồng DC tá dược. - Tạo khối ẩm đồng bột kép tá dược dính lỏng. - Đùn thành sợi cắt đoạn ngắn. - Làm gãy sọi ngắn tạo cầu. - Làm khô sản phẩm. * ưu điểm: tạo pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao. * Nhược điểm: đòi hỏi có thiết bị chuyên dụng. 1.1.4.2. Bồi dần nồi bao * Ưu điểm: không đòi hỏi thiết bị phức tạp. * Nhược điểm: thòi gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất tạo pellet không cao. 1.1.4.3. Sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến * Ưu điểm: tạo pellet tròn, chắc, hiệu suất cao. * Nhược điểm: đòi hỏi thiết bị chuyên dụng. 1.1.4.4. Phương pháp phun sấy phun đông tụ * Ưu điểm: nhanh, thòi gian tiếp xúc vói ẩm nhiệt giảm. * Nhược điểm: đòi hỏi thiết bị chuyên dụng, kích thước pellet nhỏ, không đều, hiệu suất không cao. 1.1.5. ứng dụng pellet bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài 1.1.5.1. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục theo thòi gian để trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [9], [18]. 1.1.5.2. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống vói chế giải phóng dược chất khác [9]. * Hệ khuếch tán gồm loại: - Hệ màng bao khuếch tán. - Hệ cốt trơ khuếch tán. * Hệ hoà tan gồm ỉoại: - Hệ màng bao hoà tan. - Cốt thân nước sơ nước ăn mòn. * Hệ trao đổi ion * Hệ thẩm thấu 1.1.5.3. ưu điểm nhược điểm [9] * Ưu điểm: - Duy trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị, hạn chế dao động nồng độ thuốc máu (tránh tượng đỉnh - đáy) giảm tác dụng không mong muốn thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp người bệnh dễ tuân thủ dẫn thầy thuốc. - Nâng cao sinh khả dụng thuốc, giảm tổng liều cho đợt điều trị, giảm tích luỹ thuốc, mang lại hiệu kinh tế cao. * Nhược điểm: - Thuốc tác dụng kéo dài dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. - Thuốc không thải trừ khỏi thể có tượng ngộ độc thuốc không chịu thuốc. - Chỉ có số dược chất chế dạng tác dụng kéo dài. 1.1.5.4. Đặc điểm dược chất dùng chế dạng thuốc tác dụng kéo dài * Yêu cầu dược chất - Có giói hạn an toàn rộng. - Tác dụng không mong muốn nhỏ liều dùng cao. - Thòi gian bán thải thích hợp từ - giờ. - Phải biết tỷ lệ hấp thu giải phóng D C . - DC có độ tan >0,1 mg/ml thích hợp để chế dưói dạng thuốc TDKD. - Hấp thu tốt theo đường uống, đặc tính tích luỹ thể. * Không sử dụng dược DC sau để bào chế dạng TDKD - Liều đơn cao xác. - Phạm vi điều trị hẹp. b. Lựa chọn biến phụ thuộc Dựa đồ thị giải phóng dược chất propranolol hydroclorid viên nang Hémipralon LP 80 mg yêu cầu dược điển Mỹ 29, biến phụ thuộc yêu cầu chúng lựa chọn sau: Bảng 12: Các biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu Phần trăm propranolol hydroclorid giải phóng sau (%) Y1 50 c. Bố trí thí nghiệm Với trợ giúp phần mềm Modde 5.0, thiết kế thí nghiệm bố trí bảng 13. Bảng 13: Các thiết kế thí nghiệm đưa Modde 5.0 (mẻ 100 g pellet) CT NI N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N il N12 EC (g) 8,00 16,00 16,00 16,00 8,00 8,00 16,00 10,67 12,00 8,00 8,00 16,00 HPMC (g) 1,00 5,00 1,00 5,00 5,00 3,67 1,00 1,00 3,00 5,00 1,00 1,00 DBP (g) 1,00 1,00 3,00 3,00 1,67 3,00 1,67 3,00 2,00 1,00 3,00 2,33 TDP (vòng/phút) 6 6 6 6 8 Các thí nghiệm thiết kế trình bày bảng 14 28 Bảng 14: Các thiết kế thí nghiệm đưa Modde 5.0 (mẻ 100 g pellet) CT N13 N14 N15 N16 N17 N18 N19 N20 N21 N22 N23 N24 N25 N26 N27 EC (g) 16,00 13,33 16,00 8,00 8,00 8,00 16,00 16,00 16,00 10,67 13,33 13,33 12,00 12,00 12,00 HPMC (g) 2,33 5,00 1,00 5,00 1,00 3,67 5,00 2,33 3,67 1,00 1,00 5,00 3,00 3,00 3,00 DBP (g) 1,00 3,00 1,00 3,00 2,33 1,00 1,67 3,00 3,00 1,00 3,00 1,00 2,00 2,00 2,00 TDP (vòng/phút) 8 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 d. Bào chê pellet propranolol hydroclorìd TDKD Bao pellet propranolol hydroclorid theo 27 công thức màng bao mô hình thí nghiệm thiết kế. Mỗi mẻ bao 100 g pellet theo phương pháp mô tả mục 2.L2.1. Một số thông số kỹ thuật cho trình bao: -Nhiệt độ khí vào: 60°c. - Nhiệt độ khí ra: 55° c. - Độ mở cửa thông khí: Nghiêng 75° c. - Áp suất: bar. - Đường kính vòi phun: 1,2 mm. - Tốc độ phun dịch: - vòng/phút. 29 Các mẫu pellet bao theo 27 công thức bảng 13 bảng 14 thử hoà tan theo mục 2.1.2.2. Tỷ lệ phần trăm dược chất giải phóng f2 công thức xác định trình bày bảng 15. Bảng 15: Kết giải phóng DC f2 công thức pellet propranolol hydroclorid TDKD CT NI N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N il N12 N13 N14 N15 N16 N17 N18 N19 N20 N21 N22 N23 N24 N25 N26 N27 68,6 44,9 14,9 28,4 92,5 91,2 13,3 18,6 26,1 84,9 10,8 9,3 21,4 72,2 14,5 90,4 6,3 90,8 20,4 0,2 2,6 23,5 2,5 73,6 5,3 7,2 6,7 82,1 78,02 47,9 77,6 93,1 92,1 42,8 38,6 60,8 85,6 24,9 30,9 56,8 75,6 68,7 91,2 29,9 92,1 67,8 8,2 32,5 69,9 10,4 79,6 33,9 35,9 . 31,1 Thời gian (giờ) 84,4 89,4 91,4 84,33 56,3 63,3 83 83,9 93,6 93,3 93,2 93,5 50,9 54,3 47,8 52,3 75,1 80,3 85,6 86,3 36,2 43,4 39,4 43,4 64,8 68,5 77,4 77,6 72,9 73,8 92,6 92.9 45,3 60,7 93,1 93,2 73,9 75,6 15,7 21,7 59,5 73,4 82,2 86,3 17,3 24,9 79,7 79,9 67,3 51,1 56,1 69,4 52,4 63,7 30 90,2 92,2 77,6 85,2 93,3 93,9 58,5 59,4 83,2 88,8 54,3 51,9 77,5 78,2 75,1 93,2 68,8 93,1 77,2 32,2 84,8 91,1 32,7 79,9 75,9 76,3 72,8 93,2 92,1 84,1 86,0 93,5 93,7 61,1 63,7 83,7 93,1 70,7 65,8 83,9 80,6 77,3 93,2 70,4 93,3 78,9 43,6 88,5 92,4 40,7 82,2 78,5 74,4 75,7 f2 20,1 14,9 29,6 18,6 11,4 11,5 39,7 42,4 22,3 13,3 61,6 60,3 26,7 17,4 23,6 11,6 40,1 12,1 23,1 41,4 27,7 18,7 41,9 16,4 32,7 31,8 35,8 Nhận xét: từ kết thử hoà tan 27 cổng thức, thấy tất * công thức nghiên cứu có khả kéo dài giải phóng dược chất so với pellet không bao màng. Tuy nhiên khả kiểm soát giải phóng dược chất công thức khác phụ thuộc vào thành phần màng bao tốc độ phun dịch. Các số liệu bảng 15 sử dụng để đánh giá ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc tối ưu hoá công thức màng bao. e. Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc Sử dụng phần mềm INFORM 3.2 để xử lý liệu cho biến đầu vào biến đầu thu kết bảng 16 Bảng 16 : Kết phân tích dựa phần mềm INFORM Biến phụ thuộc Số đơn vị lớp ẩn Số lần luyện Sai số R Y1 1000 0,00076 0,997 Y3 1000 0,00245 0,985 Y6 1000 0,00215 0,986 Y8 1000 0,00126 0,989 f2 1000 0,00043 0,996 * Nhận xét: kết xử lý cho thấy R > 0,9 chứng tỏ quan hệ biến độc lập biến phụ thuộc mô tả xác mạng thần kinh nhân tạo. Từ tiến hành phân tích mặt đáp để đánh giá ảnh hưởng biến đầu vào tói khả giải phóng propranolol hydroclorid từ pellet tác dụng kéo dài. 31 Hình 5: Ảnh hưởng EC HPMC đến giải phóng propranolod hydroclorid sau ỉ giờịDBP = 3g, TDP = 10 vòng/phút) * Ảnh hưởng EC Vì EC polyme kéo dài giải phóng chất nên tăng tỷ lệ EC dịch bao làm bề dày màng bao tăng dẫn đến tốc độ giải phóng propranolod hydroclorid giảm rõ rệt, điều chứng tỏ tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với lượng EC có công thức. * Ảnh hưởng HPMC Khi khối lượng HPMC tăng làm cho tốc độ giải phóng dược chất tăng lên rõ rệt. Điều tiếp xúc với môi trường hoà tan HPMC trương nở tan tạo thành lỗ khuyếch tán làm tăng tốc độ giải phóng dược chất. Sự ảnh hưởng HPMC tới Y1 có tương quan rõ rệt vói tỷ lệ EC. Cụ thể, EC > 14,5g tốc độ giải phóng dược chất tương đối chậm, HPMC tăng không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng propranolod hydroclorid. Điều cho thấy EC đủ dày để khống chế tốc độ giải phóng dược chất với lượng HPMC khoảng thiết kế. Nhưng lượng EC < 15,4g tốc độ giải phóng dược chất tăng lên nhanh tăng HPMC. Khi HPMC < l,5g giải phóng propranolod hydroclorid không bị ảnh hưởng tăng tỷ lệ EC. 32 Hình 6: Ảnh hưởng DBP tới khả giải phóng propranolol hydrochlorid sau (tốc độ phun = 10 vònglphút, EC = 12 g) * Ảnh hưởng tỷ lệ DBP đến Y1 Sự tăng DBP làm giảm tốc độ giải phóng dược chất sau có tương quan rõ nét với HPMC ảnh hưỏng tới Yl. Cụ thể, HPMC xấp xỉ g DBP gần không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng propranolol hydroclorid. Như HPMC có vai trò làm tăng tính dẻo màng kéo dài khả giải phóng dược chất sử dụng tỷ lệ thích hợp. Còn trường hợp HPMC > g tăng DBP làm giảm tuyến tính Yl. Điều khả làm bền vững màng bao DBP DBP chất hoá dẻo nên làm tăng tính đàn hồi màng bao, chống nứt vỡ, tăng khả bám dính màng vào nhân bao ảnh hưởng đến tính thấm màng bao. 33 Hình 7: Ảnh hưởng tốc độ phun tới giải phóng propranolol hydroclorid sau (EC = 16 g, HPMC = lg ) * Ảnh hưởng tốc độ phun Khi tăng tốc độ phun dịch bao làm giảm nhiệt độ không khí buồng phun giọt môi trường phân tán không bị khô nhanh tạo điều kiện cho tá bao bám nhiều trải rộng hạt pellet. Vì làm giảm tốc độ giải phóng dược chất kết lại cho điều ngược lại. /. Tối ưu hoá công thức thông số kỹ thuật gừù đoạn bao màng Sử dụng phần mềm INFORM thu công thức màng bao thông số kỹ thuật trình bao tối ưu cho 100 g pellet sau: EC : 10,81 g HPMC : l,06g DBP : 2,83 g Tốc độ phun : vòng/phút Tiến hành bào chế pellet tác dụng kéo dài theo kết tối ưu thử hoà tan pellet tối ưu theo mục 2.1.2.2. Kết thể bảng 17. 34 Bảng 17: Phần trăm giải phóng DC CT tối ưu mô hình Thời gian (giờ) Ĩ2 CT tối ưu 9,1 34,5 54,2 72,3 59,3 CT dự đoán theo mô hình 14,1 31,9 51,5 67,4 61,9 Từ kết cho thấy f2 = 59,3 >50 Thời gian (giờ) Hình 8: Đồ thị giải phóng DC CT tối ưu kết dự đoán theo mô hình Đồ thị giải phóng DC CT tối ưu mẫu viên nang đối chiếu Hémipralon LP 80 mg trình bày hình 9. DO c '5 80 70 60 50 40 30 20 10 ầ1 bò Q Thời gian (giờ) 10 Hình 9: Đồ thị giải phóng DC CT tối ưu viên Hémipralon LP 80 mg 35 Nhận xét: phần trăm DC giải phóng từ pellet tối ưu có chênh lệch so với • mô hình giải phóng dược chất từ thứ trở có nhanh viên đối chiếu mẫu tối ưu đạt tiêu chuẩn Dược Điển Mỹ 29. giá tri f2 = 59,3 > 50, hai đồ thị hình coi giống nhau, công thức tối ưu có khả giải phóng kéo dài dược chất 12 tương đương vói viên chuẩn thị trường. Kết cho thấy công thức tối ưu màng bao mô hình đưa thích hợp để làm công thức màng bao pellet propranolol hydroclorid TDKD. 2.2.4.4. Khảo sát tiêu chất lượng pellet tác dụng kéo dài Pellet TDKD bào chế theo công thức tối ưu đánh giá theo tiêu: độ ẩm, độ trơn chảy, hàm lượng, khả giải phóng DC mục 2.1.2.2.Kết thể bảng 18. Bảng 18: Kết khảo sát số đặc tính pellet TDKD Độ ẩm (%) Độ trơn chảy (g/giây) Hàm lượng DC pellet TDKD (%) 2,8 ± 0,3 15,9 + 0,2 30,7 ± 1,5 Khả giải phóng DC (%) lh 3h 6h 8h 9,1 34,5 54,4 72,3 * Nhận xét: pellet propranolol hydroclorid TDKD công thức tối ưu có độ trơn chảy tốt, có khả kéo dài giải phóng dược chất 12 g iờ . Căn vào kết trên, tiêu chuẩn cho pellet propranolol hydroclorid TDKD đề xuất sau: Bảng 19: Tiêu chuẩn dự kiến cho pellet propranolol hydroclorid TDKD Độ ẩm (%) Độ tron chảy (g/giây) Hàm lượng DC (%) 16 29-33 2.3. BÀN LUẬN 2.3.1. Về bào chế pellet propranolol hydroclorid Pellet propranolol hydroclorid bào chế phương pháp đùn - tạo cầu thiết bị chuyên dụng. Trong trình bào chế nhận thấy giai đoạn 36 bào chế pellet giai đoạn quan trọng, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng pellet propranolol TDKD sau này. Pellet tạo phải đảm bảo yêu cầu độ chắc, độ mài mòn, độ đồng khối lượng . tạo điều kiện thuận lợi cho trình bao màng kiểm soát sau. So với phương pháp bào chế nồi bao truyền thống phương pháp đùn - tạo cầu có nhiều ưu điểm hơn: pellet tạo đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng độ chắc, độ đồng .; với khối lượng mẻ thời gian tạo pellet nhanh nhiều đồng thòi cho hiệu suất cao làm giảm thòi gian chi phí cho sản xuất. Nhưng pellet bào chế theo phương pháp có nhiều nhược điểm: bị ảnh hưởng nhiều thông số kỹ thuật phải chọn thông số thích hợp. Trong khuôn khổ luận văn này, lựa chọn số thông số mà theo chúng có ảnh hưởng nhiều đến chất lượng pellet: - Loại tá dược dính: sử dụng tá dược dính PVP/cồn trình tạo pellet khó khăn sử dụng tá dược dính HPMC/nước tạo cầu pellet dễ kết dính vào nhau. Hơn nữa, HPMC có vai trò tạo cốt góp phần làm cho pellet tạo thành đảm bảo độ chắc, kéo dài phần thời gian giải phóng dược chất. - Lượng tá dược dính: tăng lượng tá dược dính làm cho khối bột dẻo, pellet trình tạo cầu dễ dính vào ngược lại thể tích tá dược dính nhỏ tạo nhiều bột mịn hai trường hợp làm giảm hiệu suất, pellet tạo không đảm bảo độ chắc. - Lượng tá dược tạo cầu có vai trò quan trọng đảm bảo cho pellet tạo tròn hơn. Vì tăng lượng Avicel PH101 pellet tạo tròn hơn. 2.3.2. Về công thức màng bao EC lựa chọn polyme công thức màng bao tạo hàng rào kiểm soát giải phóng dược chất. Khi lượng EC tăng làm cho giải phóng DC giảm. Tốc độ giải phóng DC tỷ lệ nghịch với lượng EC công thức. Chất hoá dẻo sử dụng thành phần màng bao DBP sau khảo sát ảnh hưởng hai loại chất hoá dẻo có chất khác nhau: PEG 37 6000 (thân nước) DBP (thân dầu) đến khả nâng giải phóng dược chất DBP làm DC giải phóng chậm DBP có tính sơ nước vai trò làm tăng độ bền, độ dẻo dai cho màng làm tăng tính sơ nước cho màng bao, góp phần làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Thành phần màng bao có HPMC đóng vai trò làm polyme phối hợp để tạo kênh khuếch tán điều hoà trình giải phóng dược chất. Do HPMC có khả hoà tan nước lượng HPMC công thức màng bao cao làm cho dược chất giải phóng nhanh propranolol hydroclorid chất dễ tan nước. Ngoài thành phần màng bao có Ti02 vói vai trò cải thiện mầu sắc, cản ánh sáng giúp pellet TDKD ổn định talc với vai trò chống dính pellet với pellet vói thiết bị. Về dung môi, sử dụng cồn tuyệt đối dung môi để hoà tan EC lượng vừa đủ nước cất để hoà tan HPMC trước phối hợp vào dung dịch EC. Nói chung, dung môi sử dụng độc gây ô nhiễm môi trường. 2.3.3. Về thiết bị bao Quá trình bao màng thực máy tầng sôi Uni - Glatt (Đức). So vói thiết bị bao truyền thống trình bao có nhiều ưu điểm hơn: thời gian bao nhanh hơn, hạt đảo hơn, hạt sấy khô buồng bao đảm bảo cho màng bao ổn định gây thất thoát dịch bao. Tuy nhiên trình bao chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố tốc độ phun dịch, áp lực phun, nhiệt độ 38 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. KẾT LUẬN Từ kết thực nghiệm thu đến số kết luận sau: 1. Qua khảo sát ảnh hưởng loại, lượng tá dược dính tá dược tạo cầu, xây dựng công thức bào chế pellet propranolol hydroclorid theo phương pháp đùn - tạo cầu sau (tính cho 100 g pellet): Propranolol hydrochlorid : 35% Avicel PH101 :45% Lactose : 20% Dung dịch HPMC 3% : 44 ml 2. Đã xây dựng quy trình bào chế pellet propranolol hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm. Trên sở đề xuất tiêu chất lượng cho pellet làm sản phẩm trung gian để bào chế pellet TDKD. 3. Trên sở áp dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm, lựa chọn biến độc lập tỷ lệ EC, HPMC, DBP, tốc độ bao biến phụ thuộc phần trăm giải phóng DC 1, 3, giờ, lựa chọn công thức tối ưu bao màng kiểm soát giải phóng dược chất vòng 12 giờ. Công thức màng bao pellet propranolol hydroclorid (tính cho 100 g pellet) EC : 10,81 g HPMC : 1,06 g DBP : 2,83 g Ti02 :2 g Tacl :7g Nước : 20 ml Ethanol : vừa đủ 500ml 4. Đã bào chế pellet propranolol hydroclorid TDKD quy mô phòng thí nghiệm có đồ thị giải phóng DC tương đương viên đối chiếu Pháp. 5. Đã khảo sát đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet TDKD. 39 3.2. ĐỀ XUẤT 1. Nghiên cứu bào chế pellet propranolol hydroclorid bao pellet quy mô lón để khẳng định lại kết thí nghiệm. 2. Nghiên cứu sản xuất viên nang chứa pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài. 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: 1. Bộ môn Bào Chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tr. 154-155. 2. Bộ Y Tế, Dược điển Việt Nam 3, NXB Y học, tr. PL 31. 3. Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr. 831 - 834. 4. Đinh Quang Hào (2003), Nghiên cứu chế thử viên nén propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Đại học Dược Hà Nội. 5. Nguyễn Thị Thu Hiền (2004), Nghiên cứu chế thử pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Đại học Dược Hà Nội. 6. Nguyễn Đăng Hoà (2005), “Kỹ thuật bào chế pellet”, Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr. 51- 84. 7. Phạm Thị Minh Huệ (2005), “Kỹ thuật bao”, Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr. 85 - 113. 8. Phùng Thị Tân Hương (2004), Nghiên cứu chế thử viên nén propranolol hydrochlorid tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Đại học Dược Hà Nội. 9. Võ Xuân Minh ( 2005), “Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá”, Một số chuyên đê vê bào chếhiện đại, NXB Y học, tr. 132 - 158. 10. Nguyễn Minh Nam (2005), Nghiên cứu bào chế viên nén propranolol hydrochlorỉd tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Đại học Dược Hà Nội. Tài liệu tiếng Anh: 11. A. Bodea and s. E. Leucuta (1998), “Optimization of Propranolol Hydrochloric! sustained-Release Pellets Using Box-Behnken Design and Desirability Function”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 24, p. 145 -155. 12. Ali Nokhodchi et al. (2002), “The effect of variour surfactants on release rate of Propranolol hydrochloride from hydropropylmethylcellulose (HPMC)Eudragit matrices”, Eur J. Pharm. Biopharm., 54, p. 349 - 356. 13. Arthur H. Kibbe (2000), Handbook o f Pharmaceutical excipients, p. 252 5 ,1 -2 0 ,4 3 -4 . 14. E. A. Hosny et al. (1994), “Preparation and evaluation of controlled release propranolol hydrochloride beads”, Drug development and industrial pharmacy, 20(6), p. 1085 - 1091. 15. F. Lecomte et al.(2004), “Polymer blends used for the aqueous coating of solid dosage forms: importance of the type of plasticzer”, Journal of Controlled Release, 99, p. -1 . 16. Gerald K. Me Evoy, Pharm. D. AHFS (2002), Drug information, P. 1709 1717. 17. Ghebre-Sekkassie I. (1989), Pharmaceutical pelletilization technology, Marcel Dekker, Inc, p. -1 ,1 - 213. 18. L. Lachman , H. A. Lieberman, J. L. Kanig (1986), The theory and practice of industrial pharmacy, Lea & Feriger - Philadelphia, p. 430 —456. 19. M. A. Debbagh et al. (1996), “Matrices based on HPMC, sodium carboxymethylcellulose & ethylcellulose”, Eur J. o^ Pharmaceutical Siences, Volume 4, Supplement 1, p. 175. 20. Martindale (1999) - The complete Drug reference Martindale, p. 1709 1717. 21. Nantharat et al. (2003), “Coating of pellets with micronized ethylcellulose particles by a dry powder coating technique”, International Journal of Pharmaceutics, 268, p. —11. 22. Nuttanan Sinchaipaind et al. (2004), “Application of hot-melt coating for controlled release of propranolol hydrochloride pellets”, Powder Techlonogy, p. - . 23. Sevgi Takka et al. (2001), “Effect of anionic polymers on the release of Propranolol hydrochloride from matrix tablets”, Eur J. Pharm. Biopharm., 52, p. 75 - 82. 24. The Brishtish Pharmacopoeia (2006), p. 1677 - 1678. 25. T. Cerchiara et al. (2005), “Chitosan and poly(methyl vinyl ether-co-maleic anhydride) microparticle as nasal sustaied delivery systems”, Eur J. Pharm. Biopharm., 61, p. 195 -200. 26. The United State Pharmacopoeia 29, (2006), p. 1843 - 1849. 27. Yaw-Bin Huang et al. (2004), “Once-daily propranolol extened-release tablet dosage form: formulation design and in vitro/in vivo investigation”, Eur J. Pharm. Biopharm., 58 , p. 607 - 614. [...]... Phương pháp bào chế pellet propranolol tác dụng kéo dài Pellet propranolol TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp màng mỏng polyme kiểm soát tốc độ giải phóng DC bên ngoài pellet propranolol bằng máy tầng sôi UNI-GLATT 2.1.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng * Hiệu suất bào chế pellet Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau: H = — X 100 (%) M Trong đó: m: Khối lượng pellet thu... propranolol hydroclorid 25 I 2.2.3.6.Dự kiến tiêu chuẩn cho pellet propranolol hvdroclorid Bảng 9: Tiêu chuẩn pellet propranolol hydroclorid Độ ẩm (% kl/kl) 17 Độ mài mòn (% kl/kl) 1,25 mm nhiều làm giảm hiệu suất bào chế (công thức 6, 7) Bào chế pellet vói công thức 5 cho hiệu suất cao nhất, tạo pellet khá đẹp, tròn đều và chắc thuận lợi cho quá trình bao pellet. .. trong ngăn cản giải phóng của DC Tác giả đưa ra công thức tối ưu và qua nghiên cứu giải phóng, tác giả kết luận rằng quá trình giải phóng dược chất từ công thức tối ưu phù hợp mô hình động học của Higuchi [11] • Với mục đích nghiên cứu vai trò quan trọng của chất hoá dẻo khi phối hợp với polyme sử dụng cho bao màng, F Lecomte và cộng sự đã bào chế pellet propranolol hydroclorid bằng phương pháp bồi... đường tiêu hoá Công nghệ pellet được ứng dụng rộng rãi trong các chế phẩm TDKD Các chế phẩm TDKD thường là viên nang cứng bên trong chứa các pellet TDKD về mặt cấu trúc, các pellet TDKD này có thể chia làm 2 loại chính: dạng cốt và dạng màng bao [6] 1.1.5.5 Pellet tác dụng kéo dài dạng cốt Thường là cốt đồng nhất của DC và tá dược tạo cốt Các tá dược này có thể giải phóng theo cơ chế khuếch tán (EC, Eudragit . dụng kéo dài, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dàĩ’ với các mục tiêu: 1. Xây dựng được công thức bào chế pellet propranolol hydroclorid. chuyên dụng, kích thước pellet nhỏ, không đều, hiệu suất không cao. 1.1.5. ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài 1.1.5.1. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài Thuốc tác dụng. chính 8 1.2.5. Tác dụng không mong muốn 9 1.2.6. Một số chế phẩm propranolol tác dụng kéo dài có trên thị trường 9 1.2.7. Một số nghiên cứu về dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa propranolol hyđrochlorid