BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI — 03 ★ so — NGUYỄN THỊ MINH THƯ NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG CÔNG THỨC THUỐC DÁN NIÊM MẠC MIỆNG DIAZEPAM (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 2002-2007) HÀ NỘI, THÁNG 05 NĂM 2007 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI — ★ EO — NGUYỄN THỊ MINH THƯ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC THUỐC DÁN NIÊM MẠC MIỆNG DIAZEPAM (KHÓA LUẬN TỐT NGHỆP Dược s ĩ KHÓA 2002-2007) Người hướng dẫn : PGS. TS. Nguyễn Văn Long Nơi thực : Bộ môn Bào chế Thời gian thực : 05/2006 đến 05/2007 HÀ NỘI, THÁNG 05 NĂM 2007 LÒI CẢM ON Trong trình hoàn thành khóa luận này, nhận hướng dẫn giúp đỡ tận tình mặt từ thầy cô, gia đình, bạn bè. Nhân dịp này, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tói: PGÔ. Tổ. NGUYỄN VĂN LONG Người thầy hết lòng, tận tình dẫn dắt, giúp đỡ hướng dẫn trình làm thực nghiệm hoàn thành khóa luận. Tôi xin cảm ơn thầy cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế, thầy cô Ban giám hiệu, Phòng đào tạo toàn thể thầy cô giáo, cán trường đại học Dược Hà nội tạo điều kiện giúp đỡ hoàn thành khóa luận. Đồng thời xin cảm ơn gia đình bạn bè động viên, quan tâm, giúp đỡ suốt trình học tập thực khóa luận này. Hà nội, ngày 25 tháng 05 năm 2007 Sinh viên Nguyễn Thị Minh Thư MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề . Phần 1: Tổng quan . 1.1. Diazepam 1.1.1. Công thức hoá học . 1.1.2. Tính chất . 1.1.3. Tác dụng dược lý . 1.1.4. Liều dùng cách dùng 1.1.5. Độ ổn định . 1.1.6. Bảo quản . 1.1.7. Các dạng bào chế diazepam 1.2. Đường hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng yếu tố ảnh hưởng . 1.2.1. Cấu trúc niêm mạc miệng 1.2.2. Sự hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng . 1.3. Các chất làm tăng tính thấm thuốc qua niêm mạc miệng . ỉ .3.1. Cơ chế hoạt động tác nhân hoá học tăng hấp thu . 1.3.2. Nhóm chất thường sử dụng để tăng tính thấm niêm mạc miệng . 1.4. Các polyme dính . 1.4.1 Phân loại polyme 1.4.2. Một vài polyme đại diện 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết dính thuốc dán niêm mạc miệng . 1.5.1. Các yếu tố thuộc vềpolyme . 11 1.5.2. Các yếu tố thuộc môi trường 13 1.6. M ột sô' công trình nghiên cứu tác giả th ế giới thuốc dán niêm mạc miệng . 13 Phần 2: Thực nghiệm kết . 15 2.1. Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 15 2.1.1. Nguyên vật liệu 15 2.1.2.Thiết bị, máy móc . 15 2.1.3. u Phương pháp nghiên cứu 2.2. Kết thực nghiệm nhận xét . 26 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ diazepam mật độ quang 26 2.2.2. Kết xác định độ tan diazepam propylen glycol polyethylen glycol 400 28 2.2.3. Kết điều chế miếng dính diazepam . 29 2.2.4. Kết định lượng miếng dính 29 2.2.5. Kết giải phóng miếng dính diazepam 30 2.3. Bàn luận . 40 Phần 3: Kết luận đề xuất 42 3.1. Kết luận 42 3.2 Đề xuất 42 NHỮNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT BP : Bristish Pharmacopoeia CMC : Carboxymethyl cellulose CT : Công thức DĐVN : Dược điển Việt Nam DMSO : Dimethylsulfoxid EC : Ethyl cellulose HEC : Hydroxy ethyl cellulose HPC : Hydroxy propyl cellulose HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HP-ß cyclodextrin : Hydroxy-propyl-ß-cyclodextrin MC : Methyl cellulose NaCMC : Natri carboxy methyl cellulose NF : National Formulation PEG : Polyethylen glycol PG : Propylen glycol PVA : Polyvinyl alcohol PVP : Polyvinylpyrrolidon TEA : Triethanolamin USP : United State Pharmacopoeia VD : Ví du ĐẶT VÂN ĐỂ • Có nhiều phương pháp khác để đưa thuốc vào thể. Mỗi phương pháp có ưu, nhược điểm riêng. Thông thường, đường tiêm làm tăng nhanh nồng độ thuốc máu, nhiên gây phản ứng độc phản ứng tự miễn (sốc). Đường uống, thường áp dụng vói dược chất bền vững máy tiêu hoá. Đưa thuốc qua trực tràng, qua mũi, qua da, qua phổi đường khác dùng phổ biến. Tuy nhiên, tất phương pháp có vài hạn chế như: sinh khả dụng thấp gây số phản ứng tự miễn. Trong thời gian gần đây, đường đưa thuốc qua niêm mạc miệng thu hút nhiều quan tâm. Có nhiều lý giải thích niêm mạc miệng lại đích hấp dẫn để đưa nhân tố điều trị vào vòng tuần hoàn chung thể. Ở niêm mạc miệng, dẫn lưu máu trực tiếp từ biểu mô niêm mạc vào tĩnh mạch cổ trong, thuốc tránh qua ruột (vì ngăn ngừa thuỷ phân acid dày), đồng thời tránh không bị chuyển hoá qua gan lần đầu (mà biết rằng, tác dụng chuyển hoá qua gan lần đầu nguyên nhân làm giảm sinh khả dụng số thuốc dùng qua đường uống). Ngoài ra, lớp biểu mô niêm mạc miệng lại môi trường êm dịu cho hấp thu thuốc [19]. Vói tất lợi đó, rõ ràng niêm mạc miệng đường đưa thuốc lý tưởng đối vói nhiều loại dược chất khác nhau. Trên sở đó, thực đề tài vói mục tiêu sau: - Nghiên cứu xây dựng công thức miếng dán niêm mạc miệng chứa mg diazepam. - Bước đầu nghiên cứu độ ổn định chế phẩm. PHĂN 1: TONG QUAN 1.1. Diazepam 1.1.1. Công thức [4J, [5] - Công thức phân tử: C16H13QN20. - Khối lượng phân tử: 284,7. - Công thức cấu tạo: - Tên khoa học: -c lo r o -l,3 -d ih y d ro -l methyl-5 phenyl-2 H -1,4 benzodiazepin-2-one. - Mã ATC: N05BA01. 1.12. Tính chất ¡27] - Diepam dạng bột tinh thể màu trắng vàng, không mùi không mùi. - T°nc: 131°C-135°C. - Độ hoà tan: Diazepam tan nước (tỉ lệ 1/333), tan ethanol vói tỉ lệ 1/25, aceton với tỉ lệ 1/8, ether vói tỉ lệ 1/39, propylen glycol với tỉ lệ 1/60, dễ tan cloroform (tỉ lệ 1/2). 1.1.3. Tác dụng dược lý ß '], [4],[5] - Cơ chế tác dụng: Diazepam gắn với thụ thể đặc hiệu hệ thần kinh trung ương quan ngoại vi đặc biệt. Thụ thể benzodizepin hệ thần kinh trung ương có liên hệ chặt chẽ chức với thụ thể hệ thống dẫn truyền GABA (Gamma Amino Butyric Acid). Sau gắn với thụ thể benzodiazepin, diazepam tăng tác dụng ức chế hệ dẫn truyền GABA. - Tác dụng: + Giảm căng thẳng, kích động, lo âu. + An thần, gây ngủ. + Giãn cơ, chống co giật. 1.1.4. Liều dùng cách dùng [3], [4], [5] - Cách dùng: Khi điều trị liên tục đạt tác dụng mong muốn nên dùng liều thấp nhất. Để tránh nghiện thuốc không nên dùng 15-20 ngày. -Liều dùng: Người lớn: 5-10mg/lần. Liều tối đa 20mg/lần, 100mg/24h. 1.1.5. Độ ổn định [23], [17] Diazepam dẫn xuất 1,4 benzodiazepin bền vững có nhóm methyl vị trí 1. Trong nước, diazepam bị thuỷ phân phản ứng mở vòng để tạo thành 2-methylamino-5 clorobenzophenon glycin Cấu trúc sản phẩm trung gian đề xuất Han cộng sự, diazepam bị thuỷ phân liên kết 4,5 azomethin tạo thành 2-glycyl (methyl) amino5-clorobenzophenon. Phản ứng thuận nghịch phụ thuộc vào pH. Theo Nakano cộng sự, môi trường pH acid, nhiệt độ thể, phản ứng thuỷ phân xảy nhanh, hợp chất mở vòng cân với diazepam dạng proton. Diazepam ổn định pH=5. Ở nhiệt độ phòng, số tốc độ thuỷ phân diazepam, K l,41.10-5/s (ở pH 0,93) 2,95.10‘8/s (ở pH 10,18) (tương đương với nửa đòi 0,57 ngày 272 ngày). Theo Carstensen cộng sự, nhiệt độ cao, phân huỷ số dẫn xuất benzodiazepin, có diazepam, sản phẩm benzophenon, có lượng nhỏ carbostyril acridon. Tỉ lệ hình thành những chất nhiệt độ phòng 1/10 đến 1/100 so với tạo thành benzophenon. Diazepam dễ bị phân huỷ ánh sáng. Theo Emergy Kowto, sản phẩm phân ly 3-amino-6-cloro-l-methyl-4 phenylcarbostyril 2- methylamino-5 -clorobenzophenon. Tốc độ thuỷ phân diazepam dạng thuốc rắn hạn chế cách kiểm soát độ ẩm. Dung dịch diazepam hỗn hợp dung môi thân nước (bao gồm PG PEG, ethanol, alcol benzylic nước) không làm tăng độ Ổn định mà làm tăng độ hoà tan diazepam. 1.1.6. Bảo quản'. Tránh ánh sáng, bảo quản bao bì kín nhiệt độ không 25°c. 1.1.7. Các dạng bào chế diazepam ¡9], [10] - Viên nén chứa mg, 5mg, 10mg diazepam (VD: Biệt dược Seduxen; Diazefar). - Thuốc tiêm diazepam 10mg/2ml (VD: Biệt dược Aspen) - Thuốc đạn chứa 5mg, 10mg diazepam. 1.2. Đường hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng yếu tố ảnh hưởng 1.2.1. Cấu trúc niêm mạc miệng [12], [19], /25], [28] Niêm mạc miệng phần miệng giói hạn đằng trước bên cạnh môi má, đằng sau và lợi, bên bên phần niêm mạc đối diện vói phần niêm mạc kéo dài từ môi má tới lợi. Vai trò niêm mạc miệng, giống da, để bảo vệ cấu trúc nằm bên dưói khỏi tác nhân ngoại lai. Bề mặt niêm mạc miệng bao gồm lớp “biểu mô có vảy phân tầng” ngăn chia với mô liên kết miếng dính thực tay dụng cụ tráng gel chuyên dụng. Bảng 2.10: Kết định lượng diazepam miếng dính bào chế với công thức khác nhau. CT Tỉ lệ % diazepam CT Tỉ lệ % diazepam miếng dính so với gel miếng dính so với gel ban đầu ban đầu CT1.1 100,9 CT3.1 101,1 CT1.2 94,5 CT3.2 99,8 CT2.1 96,0 CT3.3 96,6 CT2.2 95,6 CT4.1 99,8 CT2.3 93,7 CT4.2 93,8 CT4.3 94,5 2.2.5. Kết giải phóng diazepam khỏi miếng dính 2.2.5.1. Kết giải phóng dược chất qua màng nhân tạo: a. Sử dụng mô hình bình khuyếch tán tự chế theo mẫu bình Frank vói màng cellulose acetat kích thước lỗ xốp 0,45 |ÌI11. Tiến hành nghiên cứu giải phóng diazepam khỏi miếng dính theo phương pháp trình bày mục 2.1.3 (f). * Kết giải phóng diazepam khỏi miếng dính công thức có triethanolamin triethanolamim Tỉ lệ phần trăm diazepam giải phóng khỏi miếng dính có thành phần công thức bảng 2.2 trình bày bảng 2.11 đồ thị 2.5. 30 Nhân xét. Kết thu cho thấy: miếng dính không sử dụng TEA có mức độ giải phóng cao khoảng 1,5 lần so với miếng dính có sử dụng TEA. Sở dĩ có điều TEA làm tăng độ nhót gel, làm cho gel đặc [1] làm giảm khả giải phóng dược chất khỏi miếng dính. Ngoài ra, TEA—» độ nhớt gel giảm—» lượng carbopol sử dụng để đảm bảo tạo gel chất thích hợp, dễ dàng cho việc điều chế miếng dính, tăng lên (khi có TEA nồng độ carbopol 0,2% công thức TEA nồng độ carbopol sử dụng 0,5%). Lượng carbopol tăng làm tăng khả kết dính thuốc vói niêm mạc miệng. Kết đo pH cho thấy: pH gel TEA (nồng độ carbopol 0,5%) từ 4,7-4,8 khoảng pH ổn định dược chất diazepam [27]. Còn có TEA pH gel đo vào khoảng 7.4-7.8. Từ kết trên, kết luận: Công thức gel 0,5% carbopol, không chứa TEA thích hợp hơn, đảm bảo độ ổn định dược chất. Chọn công thức cho thí nghiệm tiếp theo. Bảng 2.11: Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính ỞCT 1.1 CT 1.2 Thời gian Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính (%) CT 1.1 CT 1.2 (có TEA) (không có TEA) 1. 4.02 5.99 2. 9.26 13.17 3. 14.06 20.7 4. 17.83 26.67 5. 21.09 30.53 6. 22.09 33.06 (h) 31 Thời gian (h) I CT 1.2 —Q— CT 1.ĩ~| Hình 2.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng diazepam khỏi miếng dính cố TEA * Kết giải phóng diazepam khỏi miếng dính cố sử dụng DMSO với nồng độ khác nhau. Mục đích việc sử dụng DMSO tăng giải phóng diazepam khỏi miếng dính. Có nhiều công trình nghiên cứu chứng tỏ DMSO tăng hấp thu qua da nhiều loại dược chất khác (các barbituric, steroid, griseofulvin, v.v .), đặc biệt sử dụng phối hợp DMSO propylen glycol lượng thuốc hấp thu qua da cao hẳn so với dùng riêng lẻ dung môi [2]. Do đó, đánh giá khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính công thức có thêm DMSO nồng độ 5, 10 15%. Kết trình bày bảng 2.12 đồ thị 2.6. Nhân xét: Dựa vào đồ thị 2.6 ta thấy, khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính tăng công thức gel có thêm dung môi DMSO. Tốc độ mức độ giải phóng diazepam khỏi miếng dính cao sử dụng 5% DMSO (cao gấp 1,7 lần so với công thức không sử dụng DMSO). 32 Bảng 2.12: Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính sử dụng DMSO Thời gian (h) Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính (%) CT 3.1 CT 3.2 CT 3.3 (5% DMSO) (10% DMSO) (15% DMSO) 1. 14,99 12,66 10,65 2. 28,23 20,51 19,31 3. 35,94 22,89 22,73 4. 40,97 26,22 25,94 5. 48,74 29,73 28,5 6. 58,89 31,5 31,92 Hình 2.6: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng diazepam khỏi miếng dính sử dụng DMSO * Kết giải phóng diazepam khỏi miếng dính có sử dụng l- menthol với nồng độ khác nhau. 1-menthol terpen có khả làm tăng 33 tính thấm qua da nhiều dược chất, có tác dụng hiệp đồng vói PG để làm tăng tính thấm không dược chất tan nước mà dược chất tan dầu [2]. Hơn nữa, 1-menthol kích ứng, có mùi vị dễ chịu, thích hợp cho dạng thuốc dính niêm mạc miệng. Do tiến hành đánh giá khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính công thức có thêm 1-menthol nồng độ 1, %. Kết trình bày bảng 2.13 đồ thị 2.7. Nhân xét: Dựa vào đồ thị 2.7 ta thấy, khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính tăng công thức gel có sử dụng thêm tá dược 1-menthol, công thức mức độ giải phóng diazepam tăng cao thứ 2. Khả giải phóng tốt sử dụng 5% 1-menthol. Bảng 2.13: Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính sử dụng l-menthol Thời gian Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính (%) CT 2.1 CT 2.2 CT 2.3 (1 % 1-menthol) (3% l-menthol) (5% 1-menthol) 1. 6.3 6.92 7.02 2. 23.68 24.15 28.46 3. 23.89 28.32 32.04 4. 26.87 30.14 32.97 5. 27.83 31.89 35.79 28.31 35.28 37.37 (h) 34 Hình 2.7: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng diazepam khỏi miếng dính công thức sử dụng l-menthol * Kết giải phóng diazepam khỏi miếng dính cố sử dụng tween 80. Tween 80 chất diện hoạt không ion hoá, sử dụng ngày nhiều kỹ thuật bào chế dạng thuốc với vai trò làm tăng độ tan dược chất tan, gây thấm tăng hấp thu [2]. Trong nghiên cứu thuốc dính niêm mạc mũi, người ta nhận thấy miếng dính ciprofloxacin sử dụng tá dược HPMC có sinh khả dụng tương đương dùng qua đường uống, thêm 1% tween 80, sinh khả dụng cải thiện đáng kể [24]. Trên sở đó, tiến hành đánh giá khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính công thức có thêm tween 80 nồng độ 1, 2, %. Kết trình bày bảng 2.14 đồ thị 2.8. 35 Bảng 2.14. Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính sử dụng tween 80 Thời gian (h) Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính (%) CT 4.1 CT 4.2 CT 4.3 1. (1% tween 80) 7.21 (2% tween 80) 9.25 (3% tween 80) 7.09 2. 13.67 18.23 13.9 3. 23.01 25.02 22.12 4. 28.9 30.01 27.5 5. 32.09 35.34 31.89 6. 34.01 38.28 33.8 Thời gian (h) CT4.1 — CT 4.2 — — CT 4.3 — CT 1.2 Hình 2.8: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng diazepam khỏi miếng dính công thức sử dụng tween 80 36 Nhân xét: Dựa vào đồ thị 2.8 ta thấy, khả giải phóng diazepam có tăng không đáng kể công thức gel có sử dụng thêm tween 80. Khả giải phóng tăng nhiều sử dụng 2% tween 80 b. Sử dụng hệ thống đánh giá gỉảỉ phóng qua màng Hanson Research với màng polysulfon có kích thước lỗ xốp 0,45 Ịỉin Tiến hành thí nghiệm nghiên cứu giải phóng diazepam với công thức 1.2; 3.1 mô tả mục 2.1.3 (f). Mục đích để bước đầu so sánh với phương pháp giải phóng qua mô hình bình khuyếch tán tự chế. Kết trình bày bảng 2.15 đồ thị 2.9. Nhân xét: Căn vào bảng 2.15, đồ thị 2.9 kết giải phóng công thức 1.2 3.1 qua bình khuyếch tán tự chế, ta thấy khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính qua phương pháp gần giống Bảng 2.15. Tỉ lệ % diazepam giải phóng qua màng polysulfon sử dụng hệ thống đánh giá giải phóng qua màng Hanson Research Thời gian (h) Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính (%) CT 3.1 CT 1.2 (5% DMSO) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 15.65 28.78 37.64 44.01 49.09 56.62 6.03 13.89 21.09 26.76 31.64 33.15 37 Thời gian (h) I—♦— CT1.2 — CT 3. Hình 2.9 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng diazepam với màng polysulfon sử dụng hệ thống đánh giá giải phóng qua màng Hanson Research 2.2.5.2. Kết giải phóng dược chất qua màng tự nhiên: Sử dụng hệ thống đánh giá giải phóng qua màng Hanson Research với da lưng lợn. Tiến hành thí nghiệm mô tả mục 2.1.3 (f) vói công thức 1.2; 3.1 2.3. Kết trình bày bảng 2.16 đồ thị 2.10. Bảng 2.16: Tỉ lệ % diazepam giải phóng qua da lưng lợn. Thời gian (h) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính CT 2.3 CT 3.1 (5% Menthol) (5% DMSO) 1.95 3.95 9.42 5.67 6.72 15.76 9.17 10.26 21.99 12.32 12.64 26.21 14.07 14.87 28.76 15.09 16.24 31.78 CT 1.2 38 Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng diazepam qua da lưng lợn Nhân xét: Dựa vào bảng 2.16 đồ thị 2.10 ta thấy, tỉ lệ % diazepam giải phóng khỏi miếng dính qua da lợn thấp so vói qua màng nhân tạo cellulose acetat hay polysulfon có kích thước lỗ xốp 0,45 |im (chỉ khoảng 1/2). Tuy nhiên, so sánh giải phóng dược chất khỏi miếng dính công thức gel có sử dụng thêm tá dược DMSO 5% 1-menthol 5%, ta thấy: - Ở công thức gel có sử dụng tá dược DMSO 5%, khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính tăng cao (cao gấp khoảng 1,9 lần so với gel không sử dụng DMSO). Điều phù hợp vói kết tiến hành đánh giá giải phóng diazepam khỏi miếng dính sử dụng màng nhân tạo ( màng cellulose acetat hay màng polysulfon, kích thứơc 0,45 |im). - Ở công thức gel có sử dụng tá dược 1-menthol 5%, khả giải phóng tăng không đáng kể tăng cao hẳn giải phóng thứ so với đánh giá giải phóng qua màng nhân tạo (màng cellulose acetat màng polysulfon). 39 2.3. Bàn luận Theo kết nghiên cứu J. M. Llabot cộng miếng dính niêm mạc miệng chống nấm chứa nystatin, PEG 400 có vai trò dung môi hoà tan dược chất tan, chất hoá dẻo để cải thiện đặc tính miếng dính niêm mạc, đồng thời làm tăng khả giải phóng dược chất [22]. Vì vậy, công thức miếng dính niêm mạc miệng chứa diazepam, sử dụng PEG 400 vói mục đích trên, nhiên kết cho thấy miếng dính không khô nên chưa tiến hành đánh giá khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính niêm mạc miệng. Điều giải thích PEG 400 háo ẩm, quy trình bào chế miếng dính diazepam lại mang tính chất thủ công, miếng dính tiếp xúc vói không khí suốt trình bào chế. Trong phương pháp bào chế miếng dính niêm mạc miệng chống nấm chứa nystatin tiến hành môi trường chân không tránh tiếp xúc vói độ ẩm. Do muốn nghiên cứu ảnh hưởng PEG 400 đến khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính niêm mạc miệng qui trình bào chế đòi hỏi phải tiến hành điều kiện chân không. Diazepam dược chất tan. Để tăng sinh khả dụng vấn đề cải thiện độ tan diazepam cần thiết. Đã có nhiều công trình nghiên cứu sử dụng HP-P cyclodextrin nhằm làm tăng độ tan giải phóng nhiều dược chất tan nói chung diazepam nói riêng [2], [18]. Vì công thức miếng dán niêm mạc miệng diazepam sử dụng HP-Ị3 cyclodextrin, kết cho thấy miếng dính không khô được. Điều giải thích tương tự đối vói PEG 400 HP-P cyclodextrin háo ẩm. Tiến hành đánh giá ảnh hưởng DMSO tới khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính, nhận thấy: DMSO làm tăng tốc độ 40 ỉ mức độ giải phóng dược chất, đặc biệt nồng độ 5%. DMSO thường sử dụng dạng thuốc dùng da, dùng dạng thuốc uống có mùi vị khó chịu, sử dụng nồng độ cao. Để khắc phục nhược điểm này, công thức miếng dính có sử dụng thêm 1menthol để tạo cảm giác dễ chịu, đồng thòi làm tăng khả giải phóng dược chất khỏi miếng dính. 41 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT. • 3.1. Kết luận Qua kết nghiên cứu, sơ rút số kết luận sau: - Không thể sử dụng dung môi PEG tá dược HP-Ị3 cyclodextrin để điều chế miếng dính diazepam PEG HP-P cyclodextrin háo ẩm, làm cho miếng dính khô được. - Triethanolamin làm giảm khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính, đồng thời làm đặc gel để điều chế miếng dính -» nồng độ carbopol sử dụng công thức giảm -» giảm khả kết dính với niêm mạc miệng. Do đó, không nên sử dụng triethanolamin trình điều chế miếng dính. - Các tá dược DMSO, 1-menthol, tween 80 làm tăng khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính niêm mạc. Trong đó: + Với DMSO: nồng độ 5, 10 15% làm tăng mức độ giải phóng, diazepam, thích hợp nồng độ 5%. + Vói 1-menthol: nồng độ 1, 5% làm tăng giải phóng dược chất. Đối với màng cellulose acetat, 1-menthol làm tăng mạnh giải phóng thứ 2, tăng không đáng kể dùng da lợn. + Với tween 80: khả giải phóng diazepam tăng không đáng kể sử dụng tween 80 nồng độ 1, 3%. - Thành phần dự kiến cho miếng dính niêm mạc miệng sau: diazepam (5 mg), tá dược: 1-menthol, DMSO, natri metabisulfit, natri EDTA, carbopol 940, propylen glycol nước tinh khiết. 3.2 Đề xuất Nghiên cứu ảnh hưởng nhóm chất làm tăng hấp thu khác tới khả giải phóng diazepam khỏi miếng dính. 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 1-2. 2. Bộ môn bào chế (2003), Sinh dược học bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội, tr. 145-214. 3. Bộ môn dược lý, Trường đại học Y khoa Hà Nội (1999), Dược lý học, NXB Y học, tập 1, tr. 94-97. 4. Bộ môn hoá dược (2004), Hoá dược, Trường đại học dược Hà Nội, tập 1, tr. 33-34. 5. Dược thư quốc gia Việt Nam (2002), NXB Y học, tr. 369-371. 6. Chu Lê Mai (2007), Nghiên cứu bào chế đánh giá khả hấp thu qua da gel lidocain, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội. 7. Phạm Thế Mạnh (2000), Nghiên cứu ảnh hưởng acid oleic, l-menthol tới khả giải phóng hấp thu qua da indomethacin, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Trường đại học dược Hà Nội. 8. Nguyễn Thị Thu Ngọc (2004), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố tới khả giải phóng haloperidoỉ khỏi tá dược thuốc mỡ, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, Trường đại học dược Hà Nội. 9. Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thúy (1999), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nhà xuất Y học, tr. 263-264. 10. Vidal Việt Nam (2004). TÀI LIỆU TIẾNG ANH. 11. Adreas Bemkop- Schnurch (2005), “Thiomers: a new generation of mucoadhesive polymers”, Adv. Drug. Del. Rev., 57, p.1569-1582. 12. Amir H. Shojaei (1998), “Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review”, J. Pharm. Sci., 1, p. 15-30. 13. Ajit K. Shah et al. (1991), “Physical, chemical, and biovailability studies of parenteral diazepam formulations containing propylen glycol and polyethylen glycol 400”, Drug. Dev. Ind. P h a r m 17, p. 1635-1654. 14. Arthur. H. Kibbe (2005), Handbook o f pharmaceutical excipients, The Pharmaceutical Press. 15. British Pharmacopoeia (2005), vol III, 16. G. Sandri et al. (2006), “Histological evaluation of buccal penetration enhancement properties of chitosan and trimethyl chitosan”, J.Pharm. Pharmacol., 58, p. 1327-1336. 17. Hiraku Onishi et al. (2005), “Novel mucoadhesive oral patch containing diazepam”, Drug. Dev. Ind. Pharm., 31, p. 607-613. 18. Holvoet C et al. (2005), “Inclusion complexation of diazepam with different cyclodextrins in formulations for parenteral use”, Drug. Dev. Ind. Pharm., 60, p. 598-603. 19. Joseph A. Nicolazzo et al (2005), “Buccal penetration enhancers- how they really work?”, J. Controll. Rel., 105, p. 1-15. 20. Joseph A. Nicolazzo et al. (2004), “Modification of buccal drug delivery following pretreatment with skin penetration enhancers”, J. Pharm. Sci., 93, p. 2054-2063. 21. Joseph A. Nicolazzo et al. (2005), “Enhancing the buccal mucosal uptake and retention of triamcinolone acetonide”, J. Controll. Rel., 105, p. 240-248. 22. J. M. Llabot et al. (2007), “Design of novel antifungal mucoadhesive films. Part I. Pre-formulation studies.”, Int. J. Pharm., 330, p. 54-60. 23. Kenneth A. Connors, Chemical Stability o f Pharmaceuticals, John Wiley & Sons, p. 412-420. 24. Michael I. Ugwoke et al. (2005), “Nasal mucoadhesive drug delivery: background, applications, trends and future perspectives”, Adv. Drug. Del. Rev., 57, p. 1640-1665. 25. Nazila Salamat- Miller et al. (2005), “The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery”, Adv. Drug. Del. Rev., 57, p.1666-1691. 26. P.L. Starokadomskyy et al. (2006), “New absorption promoter for buccal delivery: Preparation and characterization of lysalbinic acid”, Int. J. Pharm., 308, p. 149-154. 27. The Pharmaceutical Codex (1994), 830-835. 28. Yajaman Sudhakar et al. (2006), “Buccal bioadhesive drug delivery- a promising option for orally less efficient drugs”, J. Controll. Rel., 114, p. 1540. 29. Ylenia Zambito et al. (2006), “Novel transmucosal absorption enhancers obtained by aminoalkylation of chitosan”, Eur. J. Pharm. Sci., 29, p. 460-469. 30. Yukiano Kohda et al. (1997), “Controlled release of lidocaine hydrochloride from buccal mucosa-adhesive films with solid dispersion”, Int. J. Pharm., 158, p. 147-155. [...]... trình thiết kế công thức thuốc dán niêm mạc miệng 1.6 Một số công trình nghiên cứu của các tác giả trên th ế giới về thuốc dán niêm mạc - Hiraku Onỉshi và cộng sự đã tiến hành bào chế, đánh giá giải phóng in vivo và in vitro của thuốc dính niêm mạc miệng chứa 3mg diazepam: sử dụng 13 carbopol 934 vói vai trò là chất kết dính với niêm mạc miệng, propylen glycol là dung môi để hoà tan diazepam, acid... giảm dần theo thứ tự: niêm mạc dưới lưõi> niêm mạc miệng> niêm mạc hàm ếch cứng (niêm mạc dưới lưỡi mỏng và không có keratin, niêm mạc miệng dày hơn và không có keratin, niêm mạc hàm ếch cứng có độ dày trung gian nhưng lại chứa keratin) Niêm mạc dưói lưỡi có khả năng thấm rất tốt, đem lại sự hấp thu nhanh và sinh khả dụng cao đối vói nhiều loại thuốc và việc sử dụng khá thuận lợi Các thuốc sử dụng qua... vùng dưới niêm mạc, vùng nướu và vòm miệng do đó sự khuyếch tán thụ động của các phân tử thuốc qua vùng niêm mạc này là khá dễ dàng Độ dày niêm mạc là từ 500-800|xm và lại có kết cấu xù xì, thô ráp nên thích hợp với các loại thuốc cần lưu giữ lâu dài Thòi gian thay cũ, đổi mới của biểu mô miệng là khoảng 5-6 ngày Hình 1.1: Sơ đồ cấu trúc niêm mạc miệng 5 1.2.2 Sự hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng [12],... thuốc dùng trong thòi gian ngắn và không yêu cầu liều duy trì Niêm mạc miệng có tính thấm kém hơn niêm mạc dưới lưỡi và thường không thể đem lại sự hấp thu nhanh và sinh khả dụng cao bằng niêm mạc dưói lưỡi nhưng nó lại rất phù hợp với các hệ điều trị qua niêm mạc (các thuốc giải phóng kéo dài) do nó có một vùng cơ phẳng và vùng niêm mạc bất động 1.3 Các chất làm tăng tính thấm của thuốc qua niêm mạc. .. bào, do đó bề dày niêm mạc miệng khoảng từ 500-800Ịim Lớp biểu mô niêm mạc miệng- đóng vai trò lớp bảo vệ cho các mô bên dưói- lại được chia thành 2 loại: biểu mô không keratin (lót ở hàm ếch mềm, bụng lưỡi, sàn miệng, lọi, tiền đình, môi và má) và biểu mô keratin- được tìm thấy ở hàm ếch cứng và các vùng không co giãn của khoang miệng Động mạch hàm trên cung cấp máu cho niêm mạc miệng nên máu ở đây... nghiên cứu khá nhiều, thông thường là 2 dạng: dạng viên tan rã nhanh hoặc viên nang mềm chứa dung dịch thuốc Thuốc sẽ tập trung với nồng độ cao ở dưói niêm mạc trước khi được hấp thu Mặc dù tính thấm cao và lượng máu tưới cho vùng niêm mạc này khá dồi dào nhưng nó lại thiếu đi một khoảng cơ phẳng hoặc một vùng niêm mạc bất động và thường 6 xuyên bị rửa trôi bỏi một lượng nước bọt đáng kể nên niêm mạc. .. chất qua niêm mạc Kết quả đánh giá giải phóng qua màng cellulose cho thấy, khả năng giải phóng của diazepam giảm khi miếng dính có thêm acid oleic Tuy nhiên khi giải phóng qua niêm mạc má chuột, acid oleic đã làm tăng mạnh tốc độ và mức độ hấp thu của diazepam (từ 24-30 ng/mL trong vòng 40 phút lên tới 223 ng/mL trong vòng 10 phút) [17] - J M Llabot và cộng sự nghiên cứu bào chế thuốc dính niêm mạc chống... trăm diazepam đã giải phóng từ các miếng dính nghiên cứu tại thời điểm t được xác định theo công thức: Xt = ' — X 100 M Trong đó: Xt : Phần trăm diazepam đã giải phóng tại thòi điểm t (%) Qt : Lượng diazepam đã giải phóng tại thời điểm t (mg) M : Khối lượng diazepam có trong miếng dính đem thử (mg) 2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ diazepam. .. mạc miệng Cũng giống như da, niêm mạc miệng vừa có vai trò bảo vệ các cấu trúc bên dưới khỏi các tác nhân ngoại lai, nhưng cũng đồng thòi là hàng rào hấp thu đối vói các thuốc dùng theo đường này Vì vậy, việc áp dụng các phương pháp cải thiện tính thấm qua niêm mạc miệng là rất cần thiết nhằm làm tăng tác dụng điều trị của thuốc Có nhiều phương pháp khác nhau có thể khắc phục đặc tính hàng rào của niêm. .. động của các tác nhân hoá học tăng hấp thu [28] Các chất hoá học làm tăng hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng có thể là do một trong các cơ chế sau đây: a Thay đổi tính lưu biến của niêm mạc: Màng nhày của niêm mạc miệng tạo thành các lớp co giãn, nhớt vói độ dày khác nhau Điều này ảnh hưởng không nhỏ đến quá trình hấp thu thuốc Hơn nữa, nước bọt bao phủ các lớp màng nhày 7 này cũng gây cản trở hấp thu . thu thuốc qua niêm mạc miệng và các yếu tố ảnh hưởng 4 1.2.1. Cấu trúc niêm mạc miệng 4 1.2.2. Sự hấp thu thuốc qua niêm mạc miệng 5 1.3. Các chất làm tăng tính thấm của thuốc qua niêm mạc miệng. dần theo thứ tự: niêm mạc dưới lưõi> niêm mạc miệng& gt; niêm mạc hàm ếch cứng (niêm mạc dưới lưỡi mỏng và không có keratin, niêm mạc miệng dày hơn và không có keratin, niêm mạc hàm ếch cứng. được quan tâm trong quá trình thiết kế công thức thuốc dán niêm mạc miệng. 1.6. Một số công trình nghiên cứu của các tác giả trên thế giới về thuốc dán niêm mạc - Hiraku Onỉshi và cộng sự đã tiến