TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI . * * * . NGUYỄN THỊ THU NGỌC NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố YÊU Tố TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA HALOPERIDOL RA KHỎI TÁ DƯỢC THUỐC MỞ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUÖC s ĩ KHÓA 1999 - 2004) Người hướng dẫn : PGS. TS. Nguyễn Văn Long TS. Nguyễn Đăng Hoà - Noi thực : Bộ môn Bào chí - Thời gian thực : 14/2 - 30/5/20( HÀ NỘI, THÁNG - 2004 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tớ i: PGS. TS. Nguyễn Văn Long TS. Nguyễn Đăng Hoà người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực đề tài. Em xin chân thành cảm ơn thầy cô môn Bào Chế, gia đình bạn bè động viên tạo điều kiện giúp em hoàn thành khoá luận thời hạn. Hà Nội, ngày 30 tháng năm 2004. Sinh viên Nguyễn Thị Thu Ngọc NHỮNG KÝ HIỆU VIẾT TẮT DMA : Dimethyl acetat DMF : Dimethyl formamid DMSO : Dimethyl sulfoxid PEG 400 : Polyethylen glycol 400 HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose HPC : Hydroxy propyl cellulose CMC : Carboxymethyl cellulose NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose PG : Propylen glycol M : Menthol EtOH : Alcol ethylic USP : United State Pharmacopoeia DĐVN : Dươc điển Viêt Nam M ục lục Trang Đặt vấn đề . Phần l.Tổng quan 1.1 Haloperidol . 1.1.1 Công thức hoá học . 1.1.2 Tính ch ất . 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động h ọ c 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định . 1.1.7 Tác dụng không mong m uốn 1.1.8 Tương tác thuốc . 1.1.9 Liều dùng cách dùng . 1.1.10 Dạng bào c h ế . 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới tính thấm hấp thụ thuốc qua da . 1.2.1 Các yếu tố sinh lý 1.2.2 Các yếu tố dược học Phần 2. Thực nghiệm .15 2.1 Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 15 2.1.1 Nguyên vật liệ u .15 2.1.2 Thiết bị, máy móc 16 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2 Kết thực nghiệm nhận x é t 24 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ haloperidol mật độ quang 24 2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng loại gel khác tới khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel . 25 2.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng dimethyl sulfoxid, dimethyl formamid, dimethyl acetamid, PEG 400 tới khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược .27 2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng menthol, hỗn hợp menthol dung môi DMA, DMSO, DMF tới khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel 29 2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng chất diện hoạt: tween 20, tween 80 bezalkonium clorid tới khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược g e l . 31 2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng acid ascorbic tới khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel 33 2.2.7 So sánh mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel HPMC sử dụng chất làm tăng hấp thu khác 35 Phần 3. Kết luận đề xuất 36 3.1 Kết luận 3.2 Đề xuất Tài liệu tham khảo ĐẶT VÂN ĐỂ Tâm thần phân liệt bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, phổ biến hầu giới, chiếm tỷ lệ từ 0,3-1% dân số, thường phát sinh lứa tuổi 18- 40. Haloperidol thuốc sử dụng phổ biến để điều trị bệnh này. Hiện nay, haloperidol dùng dạng viên, dung dịch uống thuốc tiêm. Với mục đích làm đa dạng hoá dạng bào chế, giúp thầy thuốc lựa chọn thuốc phù hợp với bệnh nhân. Chúng nghiên cứu bào chế haloperidol dạng thuốc dùng qua da. Về mặt sinh dược học bào chế, dược chất muốn hấp thu vào hệ tuần hoàn chung, gây tác dụng toàn thân, cần phải giải phóng khỏi tá dược. Mức độ tốc độ giải phóng dược chất định mức độ tốc độ hấp thu. Trong phạm vi khóa luận tốt nghiệp, thực đề tài với mục tiêu : Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố tới khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược geỉ. PHẦN - TỔNG QUAN 1.1. Haloperidol Là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenon. 1.1.1. Công thức hoá hoc : [41] - CTPT: C12H22C1FN02 - KLPT: 375,88 - CTCT: -Tên khoa học : 4-[4-(p-chlorophenyl)-4- hydroxypiperidino]-4'- fluorobutyrophenon. -Mã ATC: N05AD01. 1.1.2. Tính chất: [15], [4], [36],[18] - Haloperidol tồn dạng bột kết tinh màu trắng gần trắng. Thực tế không tan nước (l,4mg/100ml); khó tan ether (l,4mg/60 ml); tan ethanol, methanol metylen clorid; tan cloroform (lg/15 ml). Dạng muối haloperidol hydroclorid có độ tan 300mg/100 nước. Dạng este haloperidol decanoat gần không tan nước (0,01 mg/ml), tan hầu hết dung môi hữu cơ. Haloperidol tan tốt cloroform, sau độ tan giảm dần theo thứ tự : dimethyl formamid, toluen, dimethyl sulfoxid, benzen. - Haloperidol dễ bị phân huỷ ánh sáng, cần bảo quản tránh ánh sáng kết hợp với chất ổn định benzyl alcol vanilin để bảo vệ haloperidol chống lại phân huỷ ánh sáng. - Nhiệt độ nóng chảy : 150-153 °c. - Haloperidol có tính kiềm có N bậc III. Do đó, tạo muối dễ tan với acid vồ hữu cơ. 1.1.3. Tác dung dươc /ý : [7], [2] Cơ chế : - ức chế receptor dopaminergic trung ương nên có tác dụng an tâm thần mạnh. - Có cấu trúc hoá học gần giống GAMA (aci amino-butyric) nên tác dụng lên hệ giao cảm (không có tác dụng đối kháng adrenalin cholin). Tác dung : -ức chế trạng thái kích thích tâm thần vận động, ức chế mạnh thao cuồng. -ức chế mạnh hoang tưởng, làm ảo giác nhanh. -Tác dụng an thần, chống lo âu với liều thấp. -Không có tác dụng huỷ giao cảm gây ngủ. 1.1.4. Dươc đông hoc : [7], [2] Sau uống, haloperidol hấp thu từ 60-70% đường tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa sau 4-6 giờ, liên kết với protein huyết tương 90%. Tl/2= 24h. Haloperidol chuyển hoá chủ yếu qua cytocrom P450 microsom gan phản ứng khử ankyl oxy hoá, tiết vào phân 20%, vào nước tiểu khoảng 33%, 1% thuốc tiết qua thận dạng không bị chuyển hoá. 1.1.5. Ch[ định : [2], [36], [7] - Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng. - Các trạng thái loạn tâm thần cấp mạn, tâm thần phân liệt thể paranoid. - Chống nôn : nôn dùng thuốc chống ung thư, sau chiếu xạ. 1.1.6. Chống chi đinh : [7] - Người dùng liều bacbiturat, opiat rượu, bệnh parkinson rối loạn chuyển hoá porphyrin. - Tránh dùng sử dụng thận trọng trường hợp : rối loạn vận động ngoại tháp, chứng liệt cứng, bệnh gan, thận, máu . ,hoặc cần thực hoạt động đòi hỏi tỉnh táo khả phối hợp động tác, ví dụ : vận hành máy móc, lái xe. 1.1.7. Tác dung không mong muốn : [2] - Hội chứng ngoại tháp xảy 40-70% trường hợp. - Đau đầu, chóng mặt, trầm cảm an thần. 1.1.8. Tương tác thuốc : [7], [2] Là kết tác dụng dược lý hiệp đồng tương tác chuyển hoá. Phải thận trọng dùng Haloperidol với đồng thời chất sau: rượu, thuốc chống trầm cảm, lithi, carbamazepin, 1.1.9. Liều dùng cách dùng : [2] + Cách dùng: - Uống tiêm bắp. - Haloperidol decanoid thuốc tác dụng kéo dài, dạng tiêm bắp - Uống sau bữa ăn, không uống chè cafe chất làm haloperidol kết tủa. + Liều dùng : Tuỳ theo tình trạng bệnh nhân, liều thấp phạm vi liều thường dùng, sau tăng dần. Khi có đáp ứng tốt, dùng liều trì xác định cách giảm dần đến liều thấp có hiệu quả. - Dạng viên mg : 1-8 viên/ngày - Dạng ống mg/ml: 1-4 ống/ngày . Tiêm bắp 1.1.10. Dang bào ch ế:[15], [41] -Viên nén haloperidol: 0,5 mg; mg; 1,5 mg; mg; mg; 10 mg 20 mg. - ống tiêm mg/ml. - Ống tiêm haloperidol decanoat 50mg,100 mg/ml (tính theo dạng base). - Dung dịch uống haloperidol 0,05% (40 giọt = mg); 0.2% (10 giọt = mg). -Viên nang. 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng tói tính thấm hấp thu thuốc qua da Có hai nhóm yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng hấp thu thuốc qua da : yếu tố sinh lý yếu tố dược học. 1.2.1. Các yếu tố_sịnh lỵ * Loại da : + Da khô ( nghèo mỡ, nước) thích hợp với tá dược thân dầu nhũ tương. + Da nhờn khó hấp thu dược chất * Lứa tuổi: lứa tuổi khác có bề dày lớp sừng khác nhau. * Da bị tổn thương, lớp sừng dẫn đến tính thấm dược chất tăng lên nhiều ngược lại da bị sừng hóa khả hấp thu dược chất giảm. * Ảnh hưởng nhiệt độ bề mặt da khả giãn mạch. Lượng dược chất thấm hấp thu qua da đơn vị thời gian đơn vị diện tích hàm mũ nhiệt độ. Giải thích : nhiệt độ tăng làm giãn mạch da, hoạt động tuần hoàn tăng dẫn đến chênh lệch hoạt chất da tăng, tốc độ khuyếch tán dược chất tăng. Úng dụng : Khi bôi thuốc mỡ cần phải trà xát kỹ nhằm tăng hấp thu thuốc qua da. * Peter Clarys cộng nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ , dung môi chất làm tăng hấp thu đến tính thấm qua da chuột với dược chất 5p- dihydrotestosteron. Các tác giả tiến hành nghiên cứu giải phóng dược chất với dung môi propylen glycol nhiệt độ 28,6; 35,1 38,2 °c có mặt chất làm tăng hấp thu: acid oleic, limonen nồng độ 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1. Xây dưng đường chuẩn biểu thi mối quan nồng đỏ haloperidol mât đỏ quang: Để xây đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ haloperidol dung dịch acid lactic 0,03% mật độ quang. Tiến hành pha dung dịch haloperidol có nồng độ 5, 10, 15, 20, 25 //g/ml . Sau đó, đo mật độ quang dung dịch bước sóng Ằ= 245 nm. Với mẫu trắng dung dịch acid lactic 0,03%. Kết thí nghiệm trình bày bảng 7, hình 2: Bảng :Sự phụ thuộc nồng độ dược chất mật độ quang( Ẳ =245 nm) C(//g/ml) D 0.9 -Ị 0.8 - 10 15 20 25 0,158 0,315 0,467 0,628 0,783 y = 0.0313x + 0.0013 R2 = 0.9999 0.7 0.6 - c? I r 0.5 C ? CT 4.2 (menthol+ DMA 10%) > CT 4.1 (menthol+ DMSO 2%) > CT3.2 (menthol). Do menthol tan dung môi này, lượng menthol tan tỷ lệ thuận với nồng độ dung môi, mức độ giải phóng haloperidol tăng nồng độ dung môi tăng. 2.2.5. Nghiên cứu ảnh hưởng chất diên hoat: tween 20 . tween 80 bezalkonium clorid tói khả giải haloperidol khỏi tá dươc gel Tiến hành chế mẫu có thành phần bảng tiến hành thí nghiệm nghiên cứu khả giải phóng haloperidol để đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt. Kết trình bày bảng 11 minh hoạ hình : * Nhận xét : - Tween 20 làm giảm mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel 0,88 lần. - Tween 80, benzalkonium clorid làm tăng tố phóng haloperidol khỏi tá dược, benzalkonium clorid có tác dụng làm tăng mức độ giải phóng haloperidol tốt hơn. + Kết phù hợp với nghiên cứu A. Nokhođchi cộng [13] nghiên cứu ảnh hưởng chất diện hoạt tới khả thấm qua da chuột lozarepam. Các tác giả nhận thấy : tween 80 benzalkonium clorid nồng độ 1% làm tăng độ tan lozarepam từ 2,48 31 mg/ml lên 4,39 6,99 mg/ml tương ứng. Do đó, làm tăng tốc độ thấm qua da lozarepam lên 3,75 7,66 lần tương ứng. + Nghiên cứu Vaddi cộng [10] kết luận : Tween 20 làm giảm tốc độ hấp thu qua da haloperidol 0,56 lần: từ 2,04.10'2 mg/h/cm2 xuống 1,09.10‘2 mg/h/cm2. Trong nghiên cứu này, tác giả rằng: cetrimid- chất diện hoạt cation, nhóm với benzalkonium clorid- làm tăng tốc độ thấm qua da haloperidol 1,98 lần . Bảng 11: Mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel HPMC sử dụng chất diện hoạt Thòi gian (h) ^1/2 T Lượng haỉoperidol giải phóng (mg) CT5.1 CT5.2 CT5.3 Tween 20-1% Tween 80-1% BZC- 1% 0,5 0,7 0,603 0,709 0,833 1,0 1,0 0,978 1,146 1,411 1,5 1,2 1,363 1,596 1,901 2,0 1,4 1,660 2,071 2,365 2,5 1,6 2,031 2,455 2,877 3,0 1,7 2,311 2,855 3,272 3,5 1,9 2,679 3,237 3,682 4,0 2,0 2,930 3,555 4,053 32 0(mg) I Hình : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel sử dụng chất diện hoạt. 2.2.6. Khảo sát ảnh hưởng acid ascorbic tới khả giải phóng haloperidol khòi tá dươc gel. Tiến hành chế mẫu có thành phần bảng 7. Tiến hành thí nghiệm đánh giá khả giải phóng dược chất khỏi tá dược gel. Kết trình bày bảng 12, hình 7. Rõ ràng : Khi tăng nồng độ acid ascorbic thành phần chế phẩm, mức độ tốc độ giải phóng haloperidol tăng. Cụ thể: nồng độ acid ascorbic tăng từ 0,25% lên 1,25% mức độ giải phóng haloperidol tăng lên tương ứng 115%, 124%. Có thể giải thích kết sau : Haloperidol chất mang tính kiềm, cho thêm acid ascorbic tạo thành muối dễ tan làm tăng độ tan haloperidol. Khi nồng độ acid ascorbic chế phẩm tăng độ 33 tan haloperidol tăng, mức độ tốc độ giải phóng cải thiện đáng kể. Bảng 12 : Lượng haloperidol giải phóng khỏi tá dược gel có thêm acid ascorbic Thời gian (h) ^1/2 T 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 0,7 1,0 1,2 1,4 1,6 1,7 1,9 2,0 Lượn; dược chất giải phóng Q(mg) CT6.3 CT6 CT6.1 CT 6.4 acid ascorbic acid ascorbic acid ascorbic acid ascorbic 1,0% 0,5% 0,75% 1,25% 1,071 0,984 0,889 1,142 1,555 1,235 1,623 1,199 2,292 1,896 1,752 2,156 2,707 2,302 2,435 2,689 3,528 2,865 3,501 2,823 3,275 3,175 4,029 4,076 4,084 3,645 3,589 4,101 4,112 3,984 3,826 4,120 4,5 43,5 3- CT 6.1 a a 2,5 - ••■gs-CT6.2 -ỔC--CT 6.3 -X—c r 6.4 21,5 10,5 Ỉ T(h) Hình : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel HPMC sử dụng acid ascorbic. 34 Nghiên cứu H.K.Vaddi, L.Z.Wang [10] cho thấy kết tương tự. Các tác giả sử dụng acid ascorbic để làm tăng tính thấm haloperidol với nồng độ : 0,5; 0,75 1,0 %. Kết cho thấy: độ tan haloperidol tăng tương ứng: 1,76; 2,27 2,72 lần. Tốc độ hấp thu qua da haloperidol tăng lên 1,61; 2,41 4,78 lần tương ứng. 2.2.7 So sánh mức đỏ giải phổng haloperidol khỏi tá dươc gel HPMC sử dung chất làm tăng hấp thu khác nhau. Tiến hành so sánh số công thức có mức độ giải phóng tốt chọn từ công thức nghiên cứu . Kết trình bày bảng 13. Bảng 13: Lượng haloperidol giải phóng khỏi tá dược gel có thêm chất làm tăng hấp thu khác nhau. Lượng dược chất giải phóng (g) CT1.2 CT4.2 CT4.3 CT5.3 CT6.4 3,330 3,742 4,028 3,682 4,120 Trong : CT 1.2: Không có chất làm tăng hấp thu CT 4.2 : 0,5 % menthol/ DMA 5% CT 4.3 : 0,5% menthol/ DMF 10% CT 5.3 : 1% benzalkonium clorid CT 6.4 : 1,25% acid ascorbic Có thể xếp ảnh hưởng chất làm tăng giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel sau : Acid ascorbic 1,25% > 0,5%menthol/DMF 10% >0,5% menthol/DMA 5% > benzalkonium 1% . 35 PHẦN - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. Kết luân: Từ kết nghiên cứu thu rút số kết luận sau: + Khả giải phóng haloperidol khỏi tá dược phụ thuộc chất tá dược tạo gel. Mức độ tốc độ giải phóng haloperidol tốt sử dụng HPMC làm tá dược tạo gel so với dẫn chất cellulose sử dụng: HPC, HPMC, CMC, NaCMC. - Mức độ giải phóng haloperidol xếp theo thứ tự : HPMC > HPC > NaCMC > CMC. + Một số dung môi thường sử dụng để tăng khả hấp thu dược chất DMA, DMF, DMSO tác dụng làm tăng giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel HPMC. - PEG 400 làm giảm mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược. + Nếu dùng menthol, mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel giảm. Nhưng sử dụng menthol kết hợp với dung môi DMA, DMF, DMSO mức độ giải phóng haloperidol tăng lên rõ rệt. + Các chất diện hoạt tween 80, bezalkonium clorid làm tăng mức độ giải phóng khỏi tá dược. Trong đó, benzalkonium clorid có tác dụng làm tăng tốt hơn. Với tween 20, mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel giảm. + Acid ascorbic có tác dụng làm tăng tốc độ mức độ giải phóng haloperidol khỏi tá dược gel. Nồng độ vitamin c tăng, mức độ giải phóng dược chất tăng. 3.2 Đề xuất: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định in vivo để ứng dụng gel haloperidol thực tiễn sản xuất điều trị. 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ y tế (2002),Dược điển Việt Nam III 2. Bộ y tế (2003),Dược thư quốc gia,tr.534-536. 3. Nguyễn Hữu Long (2002), Nghiên cứu ảnh hưởng sô dung môi tới khả giải phóng hấp thu qua da ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội. 4. Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Hóa Dược, Trung tâm thông tinthư viện Đại học Dược Hà Nội 5. Trường đại học Dược Hà Nội (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất y học. 6. Trường đại học dược Hà Nội (2002),Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học. 7. Trường đại học y khoa Hà Nội (2001), Dược lý học, NXB Y học, tr. 191-223. ' 8. A.E1- Kattan et al (2000), "Transdermal testing : practical aspects and methods", PTSS, 3, 12, p.426-430. 9. A.Nokhodchi et al (2003), "The effect of surfactants on the penetration of lorazepam through rat skin", Int. J. Pharm., 250, p.359-369. 10.A.Vermeire & J.P.Remon (1998), "Compatibility and stability of morphin in binary admixtures with haloperidol, midazolam, dexamethasone or prednisolon", Int. J. Pharm, 174, p.157-177. 11.A.Vermeire et al (1999), "Compatibility and stability of ternary admixtures of morphine with haloperidol or midazolam and dexamethasone or methylprednisolon", Int. J. Pharm., 177, p.53-67. 12.A.F.EIKattan et al (2000), "Effect of formulation variables on the percutaneous permeation of ketoprofen from gel formulation", Drug.Deliv., 7, p.147-153. 13.Ammon c. Sintov et al (2003), "Transdermal delivery of paracetamol for paediatric use : effect of vehicle formuations on the percutaneous penetration", J. Pharm. Pharmacol., 55, p.911-919. 14.Atsuko Koizumi (2004), "Effect of N- methyl- 2- pyrrolidone on skin permeation of estradiol", Eur. J. Pharm. Biopharm., 57,p.473-478 15.Bristish Pharmacopoeia 1998, 2001. 16.C.Karia et al (2004), "Simultaneous permeation of tamoxifen and Y linolenic acid across excised human skuin. Futher evidence of the pemeation of solvated complexes", Int. J. Pharm., 271, p.305-309. 17.C.Rosado et al (2003), "Effect of vehicle pretreatment on the flux, and diffusion of topically apllied penetrants in vitro", Pharm. Res., 3, p. 1502-1507 18.C.V.S.Subrahmanyam et al (1991), "Solubility behaviour of haloperidol in individual solvents determination of partial solubility parameters", Eur. J. Pharm., 47, p.289-294. 19.Catrian Rosado et al (2003), "Effect of vehicle pretreatment on flux, retention, and diffusion of topically applied penetrants in vitro", Pharm. Res., 20, 9, p. 20.Chi. H.Lee (2003), "Effects of glycerol on the in vitro percutaneous absorption of all- trans retinoic acid", Pharm. Dev. Technol., 8, p.229237. 21.F.Ahsan et al (2003), "Effects on the permeability enhancers, tetradecylmaltoside and dimethyl-ß cyclodextrin on insulin movement across human bronchial epithelial cells", Eur. J. Pharm., 20, p. 27-34. 22.H.Koyama et al (2003), "Age- related alternation of haloperidol- serum protein binding", J. Pharm. Pharmacol., 55, p.77-83. 23.H.Trabelsi et al (2002), "Determination and degradation study of haloperidol by high performance liquid chromatography", J. Pharm.Biomed. Analysis., 29, p.649-657. 24.H.A. Cheong et al (2003), "Effect of ethanolamin salts and enhancers on the percutaneous absorption of piroxicam from a pressre sentitive adhesive matrix", Eur. J. Pharm., 18, p.149-153. /25.H.K. Vaddi et al (2000), "Effect of some enhancers on the permeation of haloperidol through rat skin in vitro", Int. J. Pharm,212, p.247-255. 26.H.K. Vaddi et al (2003), "Oxide Terpenes as human skin penetration enhancement of haloperidol from ethanol and propylen glycol and their modes of action on stratum comeum", Biol. Pharm. Bull.,26, 2, p.220228. 27.H.K.Vaddi et al (2002), "Terpene in propylene glycol asskinpenetration enhancers : permeation ans partition of haloperidol, fourier transform infrared spectroscopy, and differential scanning calorimetry", J. Pharm. Sei., 91, 7, p. 1639-1651. 28.H.Liu et al (2003), "In vitro permeaability of poorly aqueous soluble compounds using different solubilizers in the PAMPA assay with liquid chromatography mass spectrometry detection", Pharm.Res, 20, 11, p.1820-1825. 29.K.Witt and Daniel Bucks (2003), "Studying in vitro - Skin preparation and drug release to optimize dermatological formulation", www.pharmtech.com, Form.Fill.Finish.,p.22-27. 30.Kaidi Zhao, Jaghish Singh (2000), "Mechanism of in vitro percutaneous absorption enhancement of tamoxifen by enhancers", J. Pharm. Sei., 89, 06, p.771-780. 31.Louise J. Taylor et al (2002), "Effect of occludsion on the percutaneous penetration of linoleic acid and glycerol", Int. J. Pharm., 249, p. 157164. 32.M.D. Chavanatil et al (2004),"The influence of absorption enhancers on nasal absorption of acyclovir", Eur.J. Pharm. Biopharm., 557, p.483-487. 33.M.K.Samanta et al (2003), "Transdermal Drug delivery system of haloperidol to overcome self- induced extrapyramidal syndrome", Drug. Dev. lnd.Pharm., 29, 4, p.405-415. 34.0.Pillai et al (2004), "Transdermal iontophoresis of insulin : IV. Influence of chemical enhancers", Int. J. Pharm., 269, p. 109-120. 35.Peter Clarys et al (1998), "In vitro percutaneous penetration through hairless rat skin : influence of temperature, vehicle and penetration enhancers", Eur. J. Pharm. Biopharm., 46, p.279- 283 36.Physicians GenRx (1998), p. 1016-1019. 37.R. J. Babu, J. K. Pandit (2004), "Effect of cyclodextrins on the complexation and transdermal delivery of bupranolol through rat skin", Int. J. Pharm., 271, p.155-165. 38.S.Ouanes et al (1998), "Zero- crossing derivative spectrophotometry for the determination of haloperidol in presence of parabens", J. Pharm.Biomed.Analysis, 17, p.361-364. 39.Shao Jun Jiang & Xiao Jun Zhou (2003), "Examination of the mechanism of oleic acid- induced percutaneous penetration enhancement: an Ultrastructural study", Biol. Pharm. Bull, 26, p.6668. 40.T.K.Narishetty, R. Panchagnula (2004), "Transdermal delivery of zidovudine : effect of terpenes and their mechanism of action", J. Controll. Release., 95, p.367-379. 41. United State Pharmacopoeia 24 (2000). 42.V.M.Meidan et al (2003), "Enhanced iontophoretic delivery of buspirone hydrochlorid across human skin using chemical enhancers", Int. J. Pharm, 264, p.73-83. 43.Y.S. R. Krishnaiah (2004), "Penetration- enhancing effect of ethanolwater solvent system and ethanolic solution of carvone on trans dermal permeatbility of nimodipine from HPMC gel across abdominal skin", Pharm. Dev. Technol., 9, p.63-74. [...]... cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi thuốc mỡ được mô tả theo sơ đồ sau: Hình 1 : Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ -Máy đo quang phổ ƯV - VIS SPECTRONIC UNICAM HEẦIOS Y 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu * Điều chế thuốc mỡ haloperidoi với tá dươc gel Đã tiến hành điều chế 31 công thức thuốc mỡ haloperidol với tá dược gel để nghiên cứu ảnh hưởng. .. 1%DMS0 2%DMS0 5%DMS0 C 28 m (ỖUI)Ồ Hình 4 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel sử dụng dung môi 2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của menthol hỗn hơp methol và dung mỏi DMA DMSO DMF tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khòi tá dươc gel Tiến hành nghiên cứu khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược gel có thành phần như trong bảng 5, theo phương pháp đã ghi... nước của các dược chất xấp xỉ bằng 1 sẽ dễ được hấp thu qua da + Ảnh hưởng của nồng độ thuốc: Thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra sự chênh lệch nồng độ, tăng tốc độ khuếch tán nhưng phải có nghiên cứu đầy đủ để tìm được nồng độ tối ưu + Ảnh hưởng của dẫn chất : Các dẫn chất khác nhau của một dược chất có mức độ giải phóng dược chất ra khỏi một hệ tá dược khác nhau ♦ Tá dươc - Ảnh hưởng tới. .. độ haloperidol và mật độ quang trong khoảng nồng độ đã khảo sát, với hệ số tương quan R «1 Đồ thị được dùng để xác định lượng haloperidol giải phóng ra khỏi các chế phẩm thử nghiệm 2.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của các loai gel khác nhau tới khả năng giải phóng haloperidol ra khỏi tá dươc gel Tiến hành nghiên cứu giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel theo phương pháp đã trình bày ở mục 2.1.3 với... 10%, tốc độ hấp thu qua da của bupranolol ở nồng độ 1% tăng 3,8; 4,6 lần tương ứng Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng : độ tan của bupranolol tăng khi nồng độ cyclodextrin tăng.[37] + Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá và hệ số phân bố: 7 Hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân bố và hệ số khuếch tán Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hóa và pH của hệ Hệ số. .. và tốc độ tan của hl thậm chí còn làm giảm độ tan dược chất, do đó không làm tăng mức độ và tốc độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của H.K.Vaddi và cộng sự [25] nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất làm tăng hấp thu đối với tốc độ thấm qua da chuột : các tác giả nhận thấy : DMSO không làm tăng độ tan của haloperidol trong acid lactic: từ 1,02 mg/ml tới. .. clorid làm tăng tố phóng haloperidol ra khỏi tá dược, trong đó benzalkonium clorid có tác dụng làm tăng mức độ giải phóng haloperidol tốt hơn + Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của A Nokhođchi và cộng sự [13] khi nghiên cứu ảnh hưởng của các chất diện hoạt tới khả năng thấm qua da chuột của lozarepam Các tác giả nhận thấy : tween 80 và benzalkonium clorid ở nồng độ 1% làm tăng độ tan của lozarepam... và bezalkonium clorid tói khả năng giải phỏng haloperidol ra khỏi tá dươc gel Tiến hành chế các mẫu có thành phần như bảng 6 và tiến hành thí nghiệm nghiên cứu khả năng giải phóng của haloperidol để đánh giá ảnh hưởng của chất diện hoạt Kết quả được trình bày trong bảng 11 và minh hoạ bằng hình 6 : * Nhận xét : - Tween 20 làm giảm mức độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel 0,88 lần - Tween 80,... tới quá trình hydrat hoá lớp sừng - Nhiệt độ bề mặt da - Độ bám dính của thuốc lên bề mặt da - Nhiều trường hợp tá dược còn ảnh hưởng tới độ tan, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố; pH của tá dược ảnh hưởng tới mức độ ion hoá của dược chất là acid hoặc base yếu Vì vậy, khi xây dựng công thức cần chú ý đến mục tiêu điều trị như là tác dụng tại chỗ hay tác dụng toàn thân để lựa chọn hệ tá dược cho phù hợp... nhau, tốc độ giải phóng haloperidol khác nhau - Với gel CMC, tốc độ giải phóng haloperidol ban đầu (từ 0- 30 phút) lớn hơn so với bốn loại gel được dùng Sau đó, tốc độ giải phóng tăng chậm Sau 4 giờ, mức độ giải phóng thấp nhất CT1.1 CT1.2 CT 1.3 CT 1.4 ơ 0 1 2 3 4 5 T(h) Hình 3 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng haloperidol ra khỏi tá dược gel dẫn chất cellulose - Với gel NaCMC, mức độ giải phóng . 400 tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược 27 2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của menthol, hỗn hợp menthol và dung môi DMA, DMSO, DMF tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá. hiện đề tài với mục tiêu : Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng của haloperidol ra khỏi tá dược geỉ. 1 PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1.1. Haloperidol Là thuốc an thần kinh thuộc. TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI * * * NGUYỄN THỊ THU NGỌC NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố YÊU Tố TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA HALOPERIDOL RA KHỎI TÁ DƯỢC THUỐC MỞ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUÖC