BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI S0Bo £Q ô SO3 NGUYỄN THỊ HOÀNG GIANG NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố CHẤT LÀM TẢNG HẤP THƯ TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG CỦA KETOPROFEN RA KHỎI TÁ Dược GEL (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999 - 2004) Người hướng dẫn : PGS. TS. NGƯYẼN v ă n l o n g Nơi thực : BỘ MÔN BÀO CHÊ Thời gian thực : từ 07-2003 đến 05-2004 HÀ NỘI, THÁNG - 2004 ịlAU J US LỜI CẢM ƠN Hoàn thành khoá luận mình, nhận nhiều giúp đỡ. Nhân dịp này, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: Q tỹ. OtợM ạẨn. íỡ ă ti Ẩ ía ttạ người thầy dành nhiều thời gian, công sức bảo tận tình hết lòng giúp đỡ thời gian thực nghiệm hoàn thành khoá luận. Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, cô giáo, cô kỹ thuật viên Bộ môn bào chế thầy cô giáo toàn trường trang bị kiến thức tạo điều kiện thuận lợi cho có kết tốt đẹp hôm nay. Tôi xin gửi tới phòng ban chức trường Đại học Dược Hà Nội lời cảm ơn chân thành nhất. Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình bạn bè động viên, sát cánh bên suốt trình học tập làm đề tài. Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2004 sv. Nguyễn Thị Hoàng Giang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN 1. TỔNG Q UAN 1.1. Ketoprofen . 1.1.1. Công thức - Tên khoa học 1.1.2.Tính chất . 1.1.3. Tác dụng dược lý 1.1.4. Độ ổn định .2 1.1.5. Một số dạng bào chế .3 1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tói giải phóng hấp thu qua da dược chất 1.2.1. Yếu tố sinh lý .4 1.2.2. Yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế . 1.3. Một số công trình nghiên cứu giải phóng hấp thu qua da ketoprofen 12 1.3.1. Trong nước . 12 1.3.2. Nước . 13 PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. Nguyên vật liệu, phương tiện phương pháp nghiên cứu . 15 2.1.1. Nguyên liệu hoá chất dùng cho nghiên cứu .15 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu 15 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu .15 2.2. Kết thực nghiệm nhận x é t 21 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữanồng độ ketoprofen hệ đệm phosphat pH = 7,4 mậtđộ quang 21 2.2.2. Khảo sát ảnh hưởng 1-menthol (M) đến khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel .22 2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng acid oleic (AO) đến khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel .26 2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng tinh dầu tràm úc (TDT) tới khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel 29 2.2.5. So sánh ảnh hưởng 1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc tới khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel .33 2.2.6. Khảo sát ảnh hưởng hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HP-PCyD) tới khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel 35 PHẨN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 38 3.1. Kết luận 38 3.2. Ý kiến đề xu ất 39 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẤT AO : Acid oleic CT : Công thức DĐVN m : Dược điển Việt Nam III HPTR : Hệ phân tán rắn HP-ß-CyD : Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin Ke : Ketoprofen M : 1-Menthol TDT : Tinh dầu tràm úc USP : United State Pharmacopoeia ĐẶT VẤN ĐỂ Trong năm gần đây, thuốc hấp thu qua da ngày sản xuất, lưu thông sử dụng rộng rãi ưu điểm bật là: dạng thuốc tránh chuyển hoá qua gan lần đầu nên làm tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng phụ dễ dàng sử dụng . Thuốc hấp thu qua da chế phẩm dùng để bôi, xức dán lên da gây tác dụng điều trị chỗ toàn thân. Các dược chất sử dụng dạng thuốc đa phong phú, phổ biến thuốc chống viêm không Steroid (NSAID) hạn chế hoạt chất gây kích ứng đường tiêu hoá dùng dạng uống. Tuy nhiên, tác dụng thuốc hấp thu qua da bị hạn chế khả thấm thuốc qua lớp sừng. Do đó, trình sản xuất, việc sử dụng dược chất, tá dược chất phụ để làm tăng tính thấm qua da có ý nghĩa vô quan trọng, đòi hỏi nhà nghiên cứu sản xuất tìm công thức bào chế thích hợp để cải thiện mức độ tốc độ giải phóng, mức độ tốc độ hấp thu để tăng sinh khả dụng thuốc. Ketoprofen chất chống viêm không Steroid, tan nước, khả giải phóng khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp. Để cải thiện khả giải phóng hấp thu, người ta sử dụng số chất làm tăng hấp thu, chẳng hạn acid oleic, menthol, tinh dầu tràm . Trong phạm vi khoá luận chọn đối tượng nghiên cứu ketoprofen với mục tiêu: Nghiên cứu ảnh hưởng acid oleic, menthol, tinh dầu tràm úc hydroxypropyl-ß-cyclodextrin tới khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel. PHẦN 1. TỔNG QUAN 1.1. Ketoprofen 1.1.1. Công thức - Tên khoa học [5], [14], [31] - Công thức cấu tạo: Ọ ỌH3 - Tên khoa học: - (3 - benzoyl phenyl) propionic acid 1.1.2.Tính chất [5], [14], [31], [32] - Bột kết tinh trắng, không mùi, không tan nước, dễ tan methanol, tan hoàn toàn ethanol (96%), cloroform ether. Độ tan ketoprofen tăng theo giá trị pH. - Hấp thu ánh sáng cực đại nước dung dịch đệm pH = 7,4 bước sóng Ằ, = 260 nm. - Nhiệt độ nóng chảy 93 4- 96 °c. 1.1.3. Tác dụng dược lý [3], [5], [9], [12] Ketoprofen thuốc chống viêm không Steroid, thuộc nhóm propionic dẫn xuất acid arylcarboxylic, có tác dụng: chống viêm, hạ sốt, giảm đau, chống kết dính tiểu cầu. Cơ chế tác dụng ketoprofen ức chế enzym cyclooxygenase, ngăn chặn tổng hợp prostaglandin. 1.1.4. Độ ổn định [14], [32] Đánh giá phương pháp TLC HPLC cho thấy: để dung dịch nước ketoprofen (như dung dịch muối natri) ánh sáng tử ngoại có bước sóng 254 nm ánh sáng ban ngày nhiệt độ phòng, kết (3-benzoyl phenyl) ethan biến đổi thành (3-benzoyl phenyl) ethanol (3-benzoyl phenyl) ethanon. Nếu bảo vệ tránh ánh sáng, phân huỷ không đáng kể 24 tháng. Trong điều kiện bảo quản khác tạo thành số chất sau: o - (3 - benzoyl phenyl) acetic acid CH3 HOOC' - (3 - carboxy phenyl) propionic acid CH3 h3c ^ ^ ^ - [3 - (4 - methyl benzoyl) phenyl] propionic acid 1.1.5. Một số dạng bào chế [7], [8], [12] * Thuốc hấp thu qua da: - Gel 2,5%: Profenid, Fastum. * Thuốc viên: - Viên bao màng mỏng tan ruột: Sustained relase Ibifen® 200 mg. - Viên bao tan ruột: Novo - Keto EC 50 mg, 100 mg. - Viên nang: Fastum 50 mg; Profen - gelule 50 mg; Orudis 25 mg; 75 mg. - Viên nén: Bi - Profenid 150 mg; Orudis 100 mg, 150 mg, 200 mg; Profenid LP 200 mg. *Thuốc tiêm: - Profenid tiêm bắp 100 mg; Kefenin 50 mg/2ml; 100 mg/3ml. 1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng hấp thu qua da dược chất Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hấp thu qua da dược chất, chủ yếu nhóm yếu tố: .Yếu tố sinh lý. .Yếu tố công thức kĩ thuật bào chế. 1.2.1. Yếu tố sinh lý [1] Các thí nghiệm cho thấy yếu tố sinh lý da có ảnh hưởng lớn tới tính thấm hấp thu thuốc qua da. Đó yếu tố: - Loại da tình trạng da. - Bề dầy da. - Nhiệt độ da khả giãn mạch. - Mật độ hydrat hoá lớp sừng. 1.2.2. Yếu tô công thức, kỹ thuật bào chê a. Ảnh hưởng dược chất [1] Tính chất lý hoá dược chất yếu tố có ý nghĩa giải phóng thuốc khỏi tá dược (cốt thuốc) tốc độ mức độ. Do ảnh hưởng tới mức độ tốc độ hấp thu thuốc qua da, gồm số vấn đề độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số khuếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân ly, chất hoá học (dẫn chất, đồng phân). * Độ tan: Độ tan dược chất định mức độ tốc độ giải phóng khỏi tá dược. Do định mức độ tốc độ hấp thu thuốc qua da. Đối với dược chất tan thực tế không tan corticoid dùng chất chống viêm không Steroid (NSAID) ., để làm tăng độ tan dược chất tan để cải thiện sinh khả dụng người ta áp dụng số biện pháp: - Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa (dùng dạng bột siêu mịn). - Dùng chất diện hoạt. - Dùng dung môi trơ. - Các chất tạo phức dễ tan (hay dùng cyclodextrin). - Ngoài ứng dụng hộ phân tán rắn. *Ảnh hưởng hệ số khuyếch tán, pH mức độ ion hoá: Cơ chế hấp thu thuốc qua da khuếch tán thụ động, đa số trường hợp, số tốc độ hấp thu thuốc qua da hàm số hệ số phân bố (K) hệ số khuếch tán. Hệ số phân bố dược chất hai pha khác (dầu - nước) tỉ số độ tan bão hoà hai pha điều kiện. Da cấu tạo nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, dược chất thân dầu thân nước (K>1 K 0,7% AO 1,5% AO 0,500 2,582 3,772 2,478 2,659 1,947 1,000 3,817 5,445 3,665 4,236 3,006 1,500 4,997 6,552 4,722 5,510 3,919 2,000 6,129 7,341 5,582 6,755 4,657 2,500 7,158 8,128 6,534 7,524 5,446 3,000 8,142 9,053 7,442 8,478 6,157 3,500 8,870 9,825 8,092 9,382 6,766 4,000 9,612 10,460 8,803 10,104 7,126 t (giờ) Kết nghiên cứu cho thấy: với nồng độ 1,0% acid oleic, lượng Ke giải phóng khỏi tá dược gel cao nhất. 27 Khi tăng nồng độ acid oleic lên 1,5%, lượng Ke giải phóng giảm đi. Có thể nồng độ cao, acid oleic propylen glycol làm giảm khả hoà tan Ke, làm giảm khả khuếch tán qua màng. Tác dụng làm tăng tính thấm qua da acid oleic S. A. Mortozavi cộng nghiên cứu. Khi khảo sát ảnh hưởng acid oleic (với nồng độ 0,3%; 1,0% 5,0%) tới khả giải phóng hấp thu piroxicam qua da, tác giả nhận xét: với nồng độ 1,0% acid oleic, khả hấp thu piroxicam cao nhất. Với nồng độ 0,3% 5,0% acid oleic, hấp thu piroxicam so với nồng độ 1,0% acid oleic nhiều [26]. Hình 2.7. Đồ thị biểu diễn giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm acid oleic Như vậy, với nồng độ 1,0% acid oleic propylen glycol, mức độ giải phóng Ke khỏi tá dược gel cao làm tăng hấp thu Ke qua da. Bản thân propylen glycol có khả làm tăng tính thấm dược chất có tác dụng hiệp đồng với acid oleic nồng độ 1,0% làm tăng tính thấm dược chất qua da. Từ kết khảo sát, xếp mức độ giải phóng Ke khỏi tá dược gel theo thứ tự sau: CT (1,0% AO) > CT (0,7% AO) > CT (0% AO) > CT (0,3% AO) > CT (0,5% AO) > CT 10 (1,5% AO) minh hoạ hình 2.8. 28 Hình 2.8. Biểu đồ so sánh lượng Ke giải phóng khỏi tá dược gel có thêm acid oleic 2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng tinh dầu tràm úc (TDT) tói khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel Tinh dầu tràm úc hay gọi tinh dầu trà (tea tree oil) chiết xuất từ trà (có tên khoa học: Melaleuca alternifolia, Myrtaceae) loại di thực trồng nhiều phía nam. Thành phần tinh dầu tràm úc gồm: terpinen-4-ol > 30% 1,8-cineol < 15%, terpen có tác dụng tốt sử dụng để làm tăng tính thấm qua da dược chất. Tiến hành nghiên cứu khả giải phóng Ke khỏi tá dược gel điều chế theo CT có thêm tinh dầu tràm úc với tỉ lệ 0,3% (CT 11) 0,5% (CT 12) phương pháp ghi phần b mục 2.1.3. Các thí nghiệm tiến hành lần. Kết trung bình trình bày bảng 2.12 minh họa hình 2.9 cho thấy: thêm tinh dầu tràm úc với nồng độ 0,3% thành phần gel (CT 11), lượng Ke giải phóng khỏi tá dược cao so với gel chất làm tăng hấp thu (CT 1). Điều giải thích rằng: có mặt tinh dầu tràm úc làm thay đổi hệ số phân bố, làm thay đổi hoạt độ nhiệt động Ke hỗn hợp dung môi propylen glycol alcol isopropylic, từ làm tăng khả khuếch tán qua màng. Tuy nhiên, với nồng độ lượng Ke giải phóng tăng lên không nhiều so với CT 1. 29 Với nồng độ 0,5% (CT 12), mức độ giải phóng Ke giảm không đáng kể, lượng Ke giải phóng CT CT 12 xấp xỉ nhau. Bảng 2.12. Mức độ giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm tinh dầu tràm úc Lượng Ke giải phóng Q (mg) Thời gian t (giờ) 0,500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 CT1 0%TDT 2,582 3,817 4,997 6,129 7,158 8,142 8,870 9,612 CT 11 0,3%TDT 2,911 4,334 5,517 6,491 7,543 8,462 9,254 10,163 CT 12 0,5%TDT 2,455 3,791 4,943 5,872 6,868 7,765 8,533 9,403 Hình 2.9. Đồ thị biểu diễn giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm tinh dầu tràm úc Để tìm nồng độ tinh dầu tràm úc thích hợp làm tăng giải phóng Ke , tiếp tục khảo sát thêm nồng độ tinh dầu tràm úc là: 0,7% (CT 13) 1,0% (CT 14). Kết trình bày bảng 2.13 minh hoạ hình 2.10. 30 Bảng 2.13. Mức độ giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm tinh dầu tràm úc Thời gian t (giờ) 0,500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 CT1 0%TDT 2,582 3,817 4,997 6,129 7,158 8,142 8,870 9,612 Lượng Ke giải phóng Q (mg) CT 13 CT 11 0,3%TDT 0,7%TDT 2,301 2,911 3,756 4,334 5,517 5,043 5,943 6,491 7,543 6,949 7,970 8,462 8,872 9,254 9,513 10,163 CT 14 1,0%TDT 2,157 3,411 4,332 5,114 5,973 6,890 7,407 8,609 Hình 2.10. Đồ thị biểu diễn giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm tỉnh dầu tràm úc Kết khảo sát cho thấy: lượng Ke giải phóng từ CT 11 (0,3% TDT) cao so với công thức gel Ke có thêm tinh dầu tràm úc khảo sát mức độ giải phóng khỏi tá dược. Với nồng độ khác tinh dầu tràm úc làm giảm giải phóng Ke, lượng Ke giải phóng từ CT 14 (1,0% TDT) thấp rõ rệt so với CT 1. Điều giải thích: nồng độ cao, tinh dầu tràm úc làm giảm độ tan Ke, giảm khả khuếch tán qua màng. 31 Tác dụng làm tăng tính thấm qua da tinh dầu chứa terpen Monti cộng nghiên cứu. Các tác giả đưa kết luận: loại tinh dầu nghiên cứu có tác dụng làm tăng tính thấm estradiol qua da chuột. Trong tốt tinh dầu tràm (Melaleuca viridiflora, Mỵrtaceae), có tác dụng làm tăng mức độ hấp thu gấp 52 lần so với không sử dụng tinh dầu [19]. Theo nghiên cứu khác nhóm tác giả người Trung Quốc: tinh dầu bạch đàn cineol có tác dụng làm tăng hấp thu 5-fluorouracin dạng gel qua da chuột. Khi phối hợp propylen glycol tinh dầu bạch đàn, khả khuếch tán 5-fluorouracin qua da lớn nhiều so với sử dụng propylen glycol [16], [17]. Lượng Ke giải phóng từ công thức gel có thêm tinh dầu tràm úc với nồng độ khác minh hoạ tiếp hình 2.11. t 12 ếÒX) 0£'5Qh oQ :2 -Ị W ) ' CT (0% TDT) « CT 13(0,7% (0,5% TDT) > CT 14 (1,0% TDT). 32 TDT) * CT 12 2.2.5. So sánh ảnh hưởng 1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc tói khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel a. Với nồng độ 0,3% Lượng Ke giải phóng ảnh hưởng nồng độ 0,3% 1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc minh họa hình 2.12. Hình 2.12. Đồ thị so sánh giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm ỉ-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc với nồng độ 0,3% Kết khảo sát cho thấy: lượng Ke giải phóng từ CT (0,3% M) CT 11 (0,3% TDT) tăng lên so với CT (không có chất làm tăng hấp thu). Tuy nhiên lượng tăng lên không đáng kể. Lượng Ke giải phóng từ CT (0,3% AO) giảm so với CT 1. Có thể xếp lượng Ke giải phóng khỏi tá dược gel theo thứ tự: CT 11 (0,3% TDT) « CT (0,3% M) > CT > CT (0,3% AO), b. Vói nồng độ 0,5% Lượng Ke giải phóng ảnh hưởng nồng độ 0,5% 1-menthol, acid oleic tinh dầu tràm úc minh hoạ hình 2.13. Từ kết khảo sát nhận thấy: nồng độ 0,5% 1-menthol (CT 2), 0,5% acid oleic (CT 6) 0,5% tinh dầu tràm úc (CT 12), lượng Ke giải phóng khỏi tá dược gel ảnh hưởng chất giảm so với CT (không có chất làm tăng hấp thu), xếp theo thứ tự: 33 CT > CT 12 (0,5% TDT) > CT ( 0,5% AO) w CT (0,5% M) Hình 2.13. Đồ thị so sánh giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm 1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc với nồng độ 0,5 % c. Với nồng độ 0,7% Lượng Ke giải phóng ảnh hưởng nồng độ 0,7% menthol, acid oleic tinh dầu tràm úc minh hoạ hình 2.14. Hình 2.14. Đồ thị so sánh giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm 1-menthoỉ, acid oleic, tinh dầu tràm úc với nồng độ 0,7 % Kết khảo sát cho thấy: với nồng độ 0,7% 1-menthol (CT 3), lượng Ke giải phóng cao nhiều so với CT (không có chất làm tăng hấp thu). Với nồng độ này, lượng Ke giải phóng từ công thức không 34 giảm so với CT 1, xếp theo thứ tự: CT (0,7% M) > CT (0,7% AO) > CT * CT 13 (0,7% TDT) d. Với nồng độ 1,0% Lượng Ke giải phóng ảnh hưởng nồng độ 1,0% 1-menthol, acid oleic tinh dầu tràm úc minh hoạ hình 2.15. Hình 2.15. Đồ thị so sánh giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm 1-menthol, acid oleic tinh dầu tràm úc vói nồng độ 1,0% Kết từ hình 2.15 cho thấy: lượng Ke giải phóng ảnh hưởng acid oleic với nồng độ 1,0% dung môi propylen glycol tăng lên rõ rệt so với CT (không có chất làm tăng hấp thu). Nhưng nồng độ 1,0% 1-menthol tinh dầu tràm úc, lượng Ke giải phóng lại giảm so với CT 1. Có thể xếp theo thứ tự: CT (1,0% AO) > CT > CT (1,0% M) > CT 14 (1,0% TDT) 2.2.6. Khảo sát ảnh hưởng hydroxypropyl-P-cyclodextrin (HP-PCyD) tới khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel Để khảo sát ảnh hưởng HP-P-CyD tới khả giải phóng Ke khỏi tá dược gel, tiến hành chế công thức CT 15 CT 16. - Công thức 15: thêm HP-p-CyD cách hoà tan thông thường. - Công thức 16: chế HPTR phương pháp dung môi. 35 Sau tiến hành nghiên cứu giải phóng Ke từ CT 15 CT 16 theo phương pháp ghi phần b mục 2.1.3. Các thí nghiệm tiến hành lần. Kết trung bình trình bày bảng 2.14 minh hoạ hình 2.16 Bảng 2.14. Mức độ giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm HP-P-CyD Lượng Ke giải phóng Q (mg) Thời gian CT1 CT 15 CT 16 t (giờ) Không có Hỗn hợp vật lý HPTR HP-p-CyD với HP-P-CyD với HP-p-CyD 0,500 2,582 3,426 3,402 1,000 3,817 4,692 5,397 1,500 4,997 5,834 7,001 2,000 6,129 6,533 8,243 2,500 7,158 7,387 9,333 3,000 8,142 8,155 10,328 3,500 8,870 8,870 11,272 4,000 9,612 9,638 12,134 Hình 2.16. Đồ thị biểu diễn giải phóng Ke khỏi tá dược gel có thêm HP-P-CyD 36 Từ kết nhận thấy: phối hợp HP-ß-CyD vào công thức gel cách hoà tan vào hỗn hợp dung môi (CT 15) tốc độ giải phóng Ke lúc đầu tăng mức độ giải phóng không tăng. Cụ thể sau giờ, lượng Ke giải phóng từ CT (không có chất làm tăng hấp thu) CT 15 xấp xỉ nhau. Nhưng chế HPTR (CT 16), lượng Ke giải phóng tăng cao so với CT 1. Cụ thể sau giờ, lượng Ke giải phóng tăng 26% so với CT 1. Điều phù hợp công trình nghiên cứu Sridevi cộng khả làm tăng giải phóng hấp thu Ke HP-ß-CyD: pH 3,0; 4,5 6,0; sử dụng Hp-ß-CyD với nồng độ khác nhau, nhận thấy mức độ hấp thu Ke tăng lên tăng nồng độ Hp-ß-CyD hệ tất giá trị pH [29]. Theo kết nghiên cứu Nguyễn Thị Bích Liên : mức độ tốc độ giải phóng Ke khỏi tá dược emugel tăng lên nhiều sau dược chất đưa vào HPTR với ß-CyD tăng theo tỷ lệ ß-CyD HPTR [5]. Có thể giải thích sau: HP-ß-CyD làm tăng tốc độ hoà tan, độ tan, tính thấm Ke hình thành phức dễ tan Ke HP-ß-CyD chếHPTR. * Nhận xét chung: Từ kết khảo sát khả giải phóng Ke khỏi tá dược gel thấy rằng: thêm chất làm tăng hấp thu vào công thức gel cải thiện mức độ tốc độ giải phóng Ke. Tuy nhiên, nồng độ chất công thức gel phải lựa chọn phù hợp, không làm giảm giải phóng dược chất. 37 PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. Kết luận Từ kết khảo sát mức độ tốc độ giải phóng ketoprofen khỏi tá dược gel, sơ rút số kết luận sau: * Trong thành phần tá dược gel ketoprofen sử dụng hỗn hợp dung môi alcol isopropylic propylen glycol thêm vào chất làm tăng hấp thu (1-menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc, HP-P-CyD) có ảnh hưởng đến khả giải phóng ketoprofen. * Mức độ ảnh hưởng chất làm tăng hấp thu sử dụng nghiên cứu phụ thuộc vào chất tỉ lệ chúng thành phần gel. Cụ thể là: - Với 1-menthol: nồng độ 0,7% mức độ giải phóng ketoprofen tăng lên 10%. Với nồng độ 0,3% 1,0%, lượng ketoprofen giải phóng giảm so với gel không sử dụng 1-menthol. - Với acid oleic: hệ dung môi có propylen glycol, mức độ giải phóng ketoprofen cao nồng độ 1,0%. Khi tăng nồng độ lên 1,5%, lượng ketoprofen giải phóng giảm đi. Với nồng độ 0,3% 0,5% mức độ giải phóng ketoprofen giảm. - Với tinh dầu tràm úc: mức độ ảnh hưởng tới khả giải phóng ketoprofen hơn. Với nồng độ 0,3%, lượng ketoprofen giải phóng tăng lên không nhiều. Khi tăng lên nồng độ 0,5% 0,7%, giải phóng ketoprofen giảm không đáng kể, tiếp tục tăng tới nồng độ 1,0%, lượng ketoprofen giải phóng giảm xuống rõ ràng hơn. - Với HP-ị3-CyD: phối hợp HP-P-CyD vào thành phần công thức gel cách hoà tan thông thường vào hỗn hợp dung môi, tốc độ giải phóng ketoprofen ban đầu tăng lên mức độ giải phóng không tăng. Khi chế dạng HPTR với khối lượng HP- p - CyD gấp lần khối lượng ketoprofen, 38 tốc độ mức độ giải phóng ketoproíen tăng lên rõ rệt (hơn 26%). 3.2. Ý kiến đề xuất Để đưa chế phẩm gel ketoproíen vào ứng dụng sản xuất cần tiếp tục: - Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm thử nghiệm. - Nghiên cứu giải phóng ketoprofen qua màng tự nhiên. - Nghiên cứu in vivo. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ môn bào chế (2002), K ĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất y học, tập 2. 2. Bộ môn bào chế (2003), Sinh dược học bào chẽ’ Tài liệu sau đại học,Trường đại học dược Hà Nội. 3. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia, tr. 613-615. 4. Hội thảo chuyên đề ứng dụng carbopol pemulen cho mỹ phẩm dược phẩm, ngày 05-07-2001 thành phố Hồ Chí Minh. 5. Nguyễn Thị Bích Liên (1999), Nghiên cứu sốyếu tố ảnh hưởng đến giải phóng ketoprofen khỏi tá dược thuốc mỡ, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học. 6. Phạm Thế Mạnh (2002), Nghiên cứu ảnh hưởng acid oleic, l-menthol tới khả giải phóng hấp thu qua da indomethacin, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học. 7. MIMS Việt Nam (2003), tr. 329. 8. Phạm Thiệp Vũ Ngọc Thuý (2002), Thuốc biệt dược & cách sử dụng, Nhà xuất y học, tr. 526. 9. Vidal (2002). 10. A. F. Kattan et al. (2000), “Effect of formulation variables on the percutaneuos permeation of ketoprofen from gel formulation”, Drug Delivery, 7, p. 147-153. 11. A. F. Kattan et al. (2001), “The effects of terpen enhancers on the percutaneous permeation of drugs with different lipophilicities”, Int. J. Pharm., 215, p. 229-240. 12. AFSH Drug information (1998), 3, p. 1627-1633. 13. A. H. Kibbe, Ph. D. (2000), Hand book of Pharmaceutical excipents, Pharmaceutical Press, p. 165. 14. Bristish Pharmacopoeia (1998), 1, p. 766 and Bristish Pharmacopoeia (2001), l,p. 962-963. 15. B. W. Barry (1981), Dermatological formulations Percutaneous Absorption, Marcel Dekker, Inc. 16. D. Abdullah, P. Qineng et al. (1999), “Cineole as penetration enhancer”, J. China Pharm. Univer., 30, 2, p. 86-89. 17. D. Abdullah, P. Qineng et al. (1999), “Enhancing effect of eucalyptus oil and propylen glycol percutaneous absorption of 5-fluorouracin excised skin”, / . China Pharm. Univer., 30, 3, p. 231-234. 18. D. A. Jones (1984), Transdemal and Related Drug Delivery systems, Noyes Data Corporation. 19. D. Monti et al. (2002), “Effect of different terpene - containing essential oils on permeation of estradiol through hairless mouse skin”, Int. J. pharm., 237, p. 209-214. 20. E. W. Smith and H. I. Maibach (1995), Percutaneos penetration enhancers, CRC Press. 21. H. S. Gark and I. K. Chun (2002), “Effect of vehicles and penetration enhancers on the in vitro percutaneuos absorption of tenoxicam through hairless mouse skin”, Int. J. Pharm., 236, p. 57- 64. 22. J. Y. Fang et al. (2004), “Fatty acid in Botryococcus braunii accelerate topycal delivery of flurbiprofen into and across skin”, Int. J. Pharm., 276, p. 163-173. 23. K. Parfitt (1999), Martindal The extra Pharmacopoeia 32, Pharmaceutical Press, 1, p. 48.1. 24. M. E. Aulton (1998), Pharmaceutics - The science of dosage form design, p. 392-395. 25. Pao-Chu Wu et al. (2001), “Evalution of percutaneous absorption and skin irritation of ketoprofen through rat skin: in vitro and in vivo study”, Int. J. Pharm., 222, p. 225-235. 26. S. A. Mortazavi, R. Aboofazeli (2003), “An investigation into the effect of variuos penetration enhancers on percutaneous absorption of piroxicam”, Iranian J. Pharm. Res., 2, p. 135-140. 27. S. Janicki et al. (2001), “In vitro studies on penetration of terpenes from matrix - type transdermal system through human skin”, Int. J. Pharm., 224, p. 81-88. 28. S. J. Jiang et al. (2003), “Examination of the mechanism of oleic acid induced percutaneous penetration enhancement: an ultrastructural study”, Biol. Pharm. Bull., 26, 1, p. 66-68. 29. S. Sridevi, P. V. R. Diwan (2002), “Optimized transdemal delivery of ketoprofen using pH and hydroxypropyl-ß-cyclodextrin as co-enhancers”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 54, p. 151-154. 30. S. Y. Chan et al. (2002), “Terpenes in propylen glycol as skin - penetration enhancers: Permeation and partition of haloperidol, fourier transform infrared spectroscopy and diffirential scanning calorimetri”, J. Pharm. Sei., 91,7, p. 1639-1651. 31. United State Pharmacopoeia 26 (2003), 1, p. 1048. 32. Walter Lun (1994), The Pharmaceutical Codex, The Pharmaceutical Press, p. 933-935. 33. Y. S. Rhee et al. (2001), “Transdemal delivery of ketoprofen using microemulsions”, Int. J. Pharm., 228, p. 161-170. [...]... tan và hấp thu qua da kém 1.3 Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu qua da của ketoprofen 1.3.1 Trong nước Năm 1999, Nguyễn Thị Bích Liên đã nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng ketoprofen ra khỏi tá dược thu c mỡ và sơ bộ rút ra một số kết luận [5]: - Mức độ và tốc độ giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược emugel và tá dược gel carbopol là tốt nhất so với hệ tá dược. .. Tinh khiết hoá học 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu - Dụng cụ để khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược thu c mỡ (tự chế) - Quang phổ UV- VIS SPECTRONIC UNICAM HEUOS Ỵ 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu a Điều chế thu c mỡ ketoprofen vói tá dược gel Tiến hành điều chế các công thức thu c mỡ Ke với tá dược gel để nghiên cứu ảnh hưởng của chất làm tăng hấp thu (acid oleic, 1-menthol, tinh dầu... trong alcol có tác dụng làm tăng tính thấm không chỉ với các dược chất tan trong nước mà ngay cả với các dược chất tan trong dầu [2] Tác dụng hiệp đồng của propylen glycol và terpen làm tăng hấp thu thuốc qua da cũng được nhiều tác giả nghiên cứu [2] Từ kết quả khảo sát khả năng giải phóng của Ke ra khỏi tá dược gel có thêm 1-menthol, có thể sắp xếp mức độ giải phóng Ke ra khỏi tá dược gel theo thứ tự... (1,0% M) > CT 2 (0,5% M) Kết quả này được hoạ bằng hình 2.5 Hình 2.5 Biểu đồ so sánh lượng Ke giải phóng ra khỏi tá dược gel có thêm 1-menthol 25 2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của acid oleic (AO) đến khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel Tiến hành nghiên cứu khả năng giải phóng của Ke ra khỏi tá dược gel điều chế theo CT 1 có thêm acid oleic với các tỉ lệ 0,5% (CT 6) và 1,0% (CT 7) bằng phương... chế làm đặc của carbopol là: Khoảng trống được lấp đầy bởi sự trương phồng của gel Trung hoà bằng kiềm Liên kết hydrogel với một vài thành phần cho gốc -OH trong công thức, c Ảnh hưởng của các chất làm tăng giải phóng và hấp thu Sau khi dược chất được giải phóng ra khỏi tá dược thu c hấp thu qua da, muốn hấp thu vào hệ mạch thì phải xuyên qua lớp sừng, rồi thấm qua các lớp của da Với các dược chất. .. dl-menthol Rõ ràng là tác dụng của các terpen vòng phụ thu c vào tính chất lý hoá của dược chất Các terpen hydrocarbon chỉ có tác dụng với các dược chất thân dầu, còn các terpen chứa oxy lại chỉ 8 tác dụng với dược chất thân nước [2] Theo kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số terpen vòng có chỉ số thân dầu khác nhau tới khả năng hấp thu qua da chuột cạo lông của một số dược chất có chỉ số thân dầu khác... và loại da có ảnh hưởng tới mức độ 9 tăng tính thấm qua da của dược chất [2] Trong một số trường hợp acid béo làm tăng tính thấm qua da mạnh hơn một số chất khác Mortazavi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu khác nhau tới sự hấp thu qua da của piroxicam Các tác giả đã phối hợp vào trong công thức gel 5% piroxicam các chất làm tăng hấp thu: acid oleic, ure, leicithin, isopropyl... sừng ♦ Ngoài các chất làm tăng hấp thu nói trên có thể kể tới chất làm tăng hấp thu khác, chẳng hạn như: các cyclodextrin và dẫn chất, gồm a, |3, y - cyclodextrin, trong đó được sử dụng nhiều nhất là Ị3 - cyclodextrin và dẫn chất [13] Đã có nhiều công trình nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới sự giải phóng ra khỏi tá dược và hấp thu qua da của dược chất ít tan Từ đó các tác giả rút ra kết luận rằng:... acid oleic trong propylen glycol, mức độ giải phóng Ke ra khỏi tá dược gel cao nhất và có thể sẽ làm tăng hấp thu Ke qua da Bản thân propylen glycol có khả năng làm tăng tính thấm của dược chất do đó có tác dụng hiệp đồng với acid oleic ở nồng độ 1,0% làm tăng tính thấm của dược chất qua da Từ kết quả khảo sát, có thể sắp xếp mức độ giải phóng Ke ra khỏi tá dược gel theo thứ tự sau: CT 7 (1,0% AO) > CT... độ giải phóng và sinh khả dụng của các dược chất dùng theo đường qua da tăng lên do dược chất tạo phức dễ tan với cyclodextrin và dẫn chất [5] Tóm lại, việc sử dụng các dung môi trơ, các chất làm tăng hấp thu đã cải thiện được đáng kể mức độ và tốc độ giải phóng cũng như hấp thu của các dược chất nghèo tính thấm qua da Do đó làm tăng sinh khả dụng của thu c dùng theo đường qua da đối với các dược chất . của acid oleic (AO) đến khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel 26 2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tinh dầu tràm úc (TDT) tới khả năng giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược gel. ketoprofen ra khỏi tá dược thu c mỡ và sơ bộ rút ra một số kết luận [5]: - Mức độ và tốc độ giải phóng của ketoprofen ra khỏi tá dược emugel và tá dược gel carbopol là tốt nhất so với hệ tá dược đã khảo. trình nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới sự giải phóng ra khỏi tá dược và hấp thu qua da của dược chất ít tan. Từ đó các tác giả rút ra kết luận rằng: tốc độ, mức độ giải phóng và sinh khả