Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung MỞ ĐẦU Từ xưa, con người đã biết sử dụng các dược thảo để chữa bệnh rất hiệu quả. Cho đến nay, các nhà khoa học đã xác định được phần lớn cấu trúc hóa học của các hợp chất có trong cây cỏ có hoạt tính sinh dược học, giải thích được cơ chế chữa bệnh trong dân gian của các hợp chất. Từ đó, có thể làm giàu và tăng tác dụng sinh dược của chúng. Không chỉ dừng lại ở việc nghiên cứu các hợp chất có cấu trúc từ cây cỏ, con người còn nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh dược học mạnh hơn, góp phần vào lĩnh vực chăm sóc sức khỏe con người ngày một nâng cao. Trên cơ sở hesperidin, một loại flavonoid có trong nhiều cây thuộc họ cam quít, đặc biệt với hàm lượng rất lớn trong vỏ quít, một loại cây có sẵn và trồng nhiều ở Việt Nam, chúng tôi đã chọn quy trình bán tổng hợp diosmin bằng hesperidin. Diosmin cũng là một loại flavonoid đang được nghiên cứu khá nhiều trên thế giới vì có tác dụng lên nhiều loại bệnh khác nhau. Đặc biệt là tác dụng làm bền thành mạch máu, phòng ngừa và chữa trị các bệnh liên quan đến suy tĩnh mạch. Việc nghiên cứu và tổng hợp hợp chất này cũng là một bước trung gian để tiến hành tổng hợp một vài dẫn xuất có tác dụng chữa bệnh của diosmin sau này, điển hình là diosmetin, một dẫn xuất của diosmin có tác dụng kháng oxy hóa,kháng khuẩn mà sẽ được đề cập trong đề tài này. Từ đó làm nền tảng để thực hiện những bước tổng hợp các dẫn xuất khác tiếp theo trong những nghiên cứu sâu hơn. Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 1 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Phần 1 TỔNG QUAN Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 2 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Chương 1 TỔNG QUAN CHUNG VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 1.1 Đặt vấn đề Kháng oxy hoá, kháng ung thư là vấn đề luôn được quan tâm trong y học hiện đại. nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề trên đã cho chúng ta có những hiểu biết chính xác về nguyên nhân, cơ chế của các quá trình oxy hoá trong cơ thể, từ đó ta có cơ sở để tổng hợp các hợp chất kháng oxy hoá. Nhưng việc lạm dụng quá nhiều các hợp chất tổng hợp lại có ảnh hưởng không tốt đến sức khoẻ. Chính vì vậy, việc nghiên cứu chữa trị các loại bệnh từ các hợp chất thiên nhiên là vấn đề đang được quan tâm hàng đầu theo xu hướng y học hiện nay. 1.1.1. Oxy hóa, thủ phạm của nhiều loại bệnh nguy hiểm Bắp thịt càng vận động, não càng tính toán thì tình trạng tích lũy đủ loại phế phẩm của quá trình biến dưỡng gọi chung là quá trình oxy hóa càng nhanh. Chất oxy hóa càng tăng, con người càng hoạt động nhiều thì tế bào càng mau già. Danh sách các bệnh do chất oxy hóa càng lúc càng dài, từ cườm mắt, tiểu đường, cao huyết áp cho đến ung bướu ác tính. Bệnh do sự hiện diện của chất oxy hóa đã từ lâu chiếm vị trí hàng đầu trong danh sách các bệnh thời đại.[41]  Cơ chế gây bệnh của những gốc tự do Bình thường, oxy tham gia vào quá trình chuyển hoá để tạo ra năng lượng giúp cơ thể hoạt động. Tuy nhiên có khoảng 2% oxy tham gia vào quá trình này đã không tạo ra Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 3 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung năng lượng mà tạo ra các gốc tự do. Có thể nói gốc tự do là một loại sản phẩm không hoàn hảo trong chu trình biến dưỡng bình thường của cơ thể. Gốc tự do càng gia tăng nhiều hơn trong điều kiện ăn uống hoặc sinh hoạt trong môi trường bị ô nhiễm khói thuốc lá, bức xạ hoặc những hoá chất độc hại hoặc căng thẳng tâm lý. Về mặt hoá học, gốc tự do là những thành phần phân tử có những nguyên tử bị thiếu mất l điện tử ở vòng ngoài cùng. Do đó, phân tử nầy có khuynh hướng di chuyển tự do để chiếm đoạt một điện tử của một phân tử khác để tự ổn định. Điều nguy hiểm của gốc tự do không phải là huỷ diệt tế bào mà là làm tổn thương tế bào để đến phiên tế bào bị tổn thương một gốc tự do mới lại oxy hoá một tế bào khác và phản ứng dây chuyền cứ tiếp tục xảy ra. Qua cơ chế này, các gốc tự do đã tham gia phản ứng với các chất hữu cơ gây tổn thương màng tế bào, làm rối loạn quá trình trao đổi chất giữa tế bào với bên ngoài. Ngoài ra, các gốc tự do còn có thể làm thay đổi cấu trúc gen của tế bào[7]. Do đó các gốc tự do là mầm mống quan trọng dẫn đến nhiều thứ bệnh tật khác nhau như tim mạch, parkinson, alzheimer, ung thư và nhất là hiện tượng lão hóa. Đáng lưu ý là cách ăn uống và sinh hoạt sai lầm làm hư hại tế bào và thay đổi gen có thể di hại sang thế hệ kế tiếp. Điều này giải thích tại sao tỷ lệ người mắc bệnh ung thư gia tăng còn có cả những trẻ em mặc dù thời gian phơi nhiễm trong cuộc đời của các em chưa đáng là bao.[40] 1.1.2. Chất kháng oxy hóa Hoạt chất có khả năng cắt đứt mạch phản ứng dây chuyền gốc tự do trong quá trình oxy hóa lipid. Độc chất thuộc nhóm oxy hóa có một nhược điểm, đó là tuổi thọ rất ngắn. Nếu sửa nhẹ cấu trúc của các chất oxy hóa để chúng không kịp triển khai tác dụng, thì chỉ trong khoảnh khắc chúng đành chấp nhận theo đường đào thải mà trở về với thiên nhiên. [40]  Cơ chế kháng oxy hoá:[7] Chất kháng oxy hoá AH phản ứng với gốc tự do có chứa oxy trong cơ thể để ngăn sự phát triển mạch của các tác nhân oxy hoá Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 4 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung HO * + AH → HOH + A * Hay HO * + AH → OH - + AH +* → HOH + A * điều kiện tiên quyết là A * phải bền, nếu không thì cũng giống như việc thay thế gốc này bằng gốc khác, A lại bị các tác nhân oxy hoá thay thế  chất kháng oxy hóa nội sinh Trong cơ thể khoẻ mạnh, gốc tự do sinh ra có giới hạn, không quá thừa để gây hại. Bởi vì bên cạnh các gốc tự do luôn có hệ thống các chất chống oxy hoá "nội sinh" (tức có sẵn trong cơ thể) cân bằng lại, vô hiệu hoá các gốc tự do có hại. Hệ thống các chất chống oxy này gồm các enzym như glutathione peroxidase, superroxid, dismutase đặc biệt là vitamin C, vitamin E, beta-caroten (tiền vitamin A), khoáng chất selen "nội sinh" có sẵn trong cơ thể, xúc tác các phản ứng khử để vô hiệu hoá gốc tự do (còn gọi là "bẫy" gốc tự do) giúp cơ thể khoẻ mạnh.[40]  Chất kháng oxy hóa ngoại sinh Khi gốc tự do sinh ra quá nhiều (do ô nhiễm môi trường, do tia cực tím từ ánh nắng, do khói thuốc lá, do viêm nhiễm trong cơ thể, thậm chí do dùng một số dược phẩm ) và hệ thống chất ôxy hoá nội sinh không đủ sức cân bằng, cơ thể sẽ sinh ra rối loạn bệnh lý.Vì thế, có thể phòng tránh nhiều căn bệnh nghiêm trọng một cách hiệu quả và tương đối đơn giản bằng cách cung cấp kịp thời cho cơ thể các chất kháng ô-xy hóa ngoại sinh như tiền vitamin A, vitamin C, E hoặc khoáng tố như selen, kẽm, vanadium hay hoạt chất trong thực vật như flavonoid.[40] Kết quả của hàng trăm công trình nghiên cứu quy mô trên nhiều quốc gia là cơ sở khoa học để chất kháng oxy hóa trở thành nhân tố không thể thiếu trong phác đồ dự phòng nhiều loại bệnh thoái hóa hay ác tính trong thập niên gần đây, trong số đó phải kể đến khuynh hướng ứng dụng nhóm hoạt chất flavonoid trong rau quả, cây thuốc, các loại Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 5 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung đậu,vỏ cây…để tổng hợp ra nhiều dẫn xuất với nhiều tác dụng có hiệu quả cao trong việc chữa bệnh.[40, 41] 1.2. Đại cương về Flavonoid 1.2.1. Định nghĩa Flavonoid là những chất màu thực vật, có cấu trúc cơ bản là 1,3 dyphenylpropan nghĩa là 2 vòng benzene A và B nối với nhau qua một dây có 3 carbon hay nói cách khác là cấu tạo khung kiểu C6 – C3 –C6. Cấu trúc là một vòng kín hoặc hở.[1,2,3,8] Các đánh số tuỳ theo dây C 3 đóng hay hở, nếu dây C 3 đóng thì đánh số bắt đầu từ dị vòng với dị nguyên tố oxygen mang số 1 rồi đánh tiếp đến vòng A, còn vòng B đánh số phụ. Nếu dây C 3 hở thì đánh số chính trên vòng B và đánh số phụ trên vòng A.[1,3,8] Mạch hở Mạch kín Thường flavonoid có mang một hoặc nhiều nhóm –OH ở vị trí 5 và 7 trên nhân A và ở vị trí 3, 4, 5 trên nhân B. Các flavonoid có thể hiện diện ở dạng tự do hoặc dạng glycoside. Các đường thường gặp nhất là đường D- glucose, kế đó là D- galactose, L- Rhamnose, L- Arabinose, D- Apipse và acid Uronic.[8,9] Trong đa số trường hợp thì mạch 3 carbon đóng vòng với vòng A và tạo nên dị vòng C có chứa oxy. Dị vòng C có thể là dihyroxy oyran, γ- pyron, dihyro γ- pyron. Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 6 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Dihydropyran γ-pyron Dihydro γ-pyron Tại các vòng có đính một hoặc nhiều nhóm hydroxy tự do hoặc đã thay thế một phần. vì vậy về bản chất chúng là các polyphenol có tính acid.[9] Các polyphenol có thể phản ứng lẫn nhau qua các nhóm hydroxyl để tạo thành các phân tử phức tạp hơn hoặc có thể liên kết với các hợp chất khác trong cây như các oza (dạng glycozide), hoặc protein.[10] 1.2.2. Phân loại Hơn 4000 hợp chất Flavonoids đã được phân lập và phân loại dựa vào cấu trúc hóa học. Có 4 nhóm chính: PCO, quercetin, bioflavonoid cam quít và rượu đa chức ở trà xanh.[8] 1.2.2.1. PCO a. Định nghĩa Một trong những nhóm Flavonoids thực vật hữu ích nhất là proanthocyanidins (còn được gọi là procyanidins). Nhóm này mang lại rất nhiều ích lợi cho sức khỏe.Một hỗn hợp gồm các proanthocyanidins nhị trùng, tam trùng, tứ trùng và các phân tử trùng phân lớn hơn được gọi chung là procyanidolic oligomer, gọi tắt là PCO. PCO có trong nhiều loại thực vật và rượu vang đỏ, tuy nhiên về mặt thương mại người ta hay dùng PCO trong dịch chiết hạt nho hoặc vỏ cây thông vùng biển.[8] b. Ứng dụng Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 7 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Chiết xuất Proanthocyanidins và PCO có rất nhiều tác động dược lý.: tăng nồng độ vitamin C nội bào, giảm tính thấm tính dễ vỡ của thành mạch máu, thu dọn các chất oxy hóa và các gốc tự do, ức chế sự phá hủy collagen,…Collagen là loại protein phổ biến nhất trong cơ thể giúp duy trì sự toàn vẹn của chất nền, gân cơ, dây chằng, sụn khớp,… Collagen cũng hỗ trợ cho cấu trúc da và thành mạch máu.[8] Chiết xuất PCO hỗ trợ và bảo vệ các cấu trúc collagen một cách hữu hiệu, ảnh hưởng lên chuyển hóa collagen bằng nhiều cách. Chúng làm tăng cường các sợi liên kết chéo, giúpcủng cố thêm các sợi collagen liên kết chéo trong chất căn bản của mô liên kết. Chúng cũng ngăn ngừa các tổn thương do gốc tự do nhờ khả năng chống oxy hóa mạnh và hoạt động thu dọn gốc tự do. Hơn nữa, PCO còn ức chế sự phân hủy collagen xảy ra do các men mà bạch cầu hoặc vi khuẩn tiết ra trong quá trình viêm nhiễm.[8] PCO ngăn chặn sự phóng thích và tổng hợp các hợp chất làm tăng tình trạng viêm và dị ứng, như histamine, serine protease, prostaglandins, leukotrien,…[8] Hầu hết các tác động trên não của PCO đều do khả năng chống oxy hóa mạnh của nó. Chống oxy hóa và thu dọn gốc tự do giúp ngăn ngừa các tổn thương do gốc tự docũng như do sự ôxy hóa. Các thương tổn do gốc tự do liên quan chặt chẽ với tiếntrình lão hóa cũng như với mọi bệnh lý thoái hóa mạn tính khác, gồm bệnh tim, viêm khớp, ung thư,… Mỡ và cholesterol rất dễ bị tổn thương do các gốc tự do. Khi bị tổn thương như vậy, chúng tạo ra các dẫn xuất có độc tính tương ứng là lipide peroxide, cholesterol epoxide. [8] Người ta khám phá ra các đặc tính chống ôxy hóa và thu dọn gốc tự do của PCO là Jacques Masquelier, năm 1986.[8] Nhiều phương pháp hiện đại và phức tạp đã chứng minh hoạt động bảo vệ mạch máu của PCO và tạo cơ sở vững chắc cho việc sử dụng PCO trong điều trị các bệnh lý mạch máu. Các phương pháp này cho thấy PCO có khả năng:[8] • Giữ gốc tự do hydroxyl. • Giữ lipide peroxide. Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 8 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Hình 1. Cấu trúc của PCO • Làm chậm trễ đáng kể sự khởi đầu của quá trình peroxide hóa lipide. • Kìm giữ các phân tử sắt tự do, giúp ngăn chặn sự peroxide hóa lipide do sắt. • Ức chế sự sản sinh ra gốc tự do bằng cách ức chế không cạnh tranh men xanthin oxidase • Ức chế sự tổn thương do các enzyme (hyaluronidase, elastase, collagenase,…) có thể làm thoái hóa cấu trúc mô liên kết. Hoạt động chống oxy hóa của PCO rất mạnh, gấp khoảng 50 lần so với vitamin C và E. Ở cấp độ tế bào, một trong những đặc tính hữu ích nhất của PCO –thu dọn gốc tự do là nhờ vào cấu trúc hóa học cũng như sự liên kết chặt chẽ của nó với màng tế bào. Nhờ vậy mà PCO có thể bảo vệ tế bào chống lại các tổn thương do các gốc tự do tan trong nước lẫn các gốc tan trong dầu một cách đáng kinh ngạc.[8] Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 9 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung 1.2.2.2. Quercetin a. Định nghĩa Quercetin là một Flavonoids được phân bố rộng rãi trong tự nhiên. Quercetin là một flavonoid bền vững và hoạt động nhất trong các nghiên cứu, và nhiều chế phẩm từ dược thảo có tác động tốt nhờ vào thành phần quercetin với hàm lượng cao.[8] Hình 2. Cấu trúc của Quercetin b. Ứng dụng Quercetin có khả năng chống viêm do ức chế trực tiếp hàng loạt phản ứng khởi phát hiện tượng này: ức chế sự sản xuất và phóng thích histamin và các chất trung gian khác trong quá trình viêm và dị ứng. Ngoài ra quercetin còn có khả năng chống oxy hóa và tiết kiệm lượng vitamin C sử dụng. Quercetin ức chế men aldose reductase rất mạnh, men này có nhiệm vụ chuyển glucose máu thành sorbitol – một hợp chất liên quan chặt chẽ với sự tiến triển các biến chứng của đái tháo đường (đục thủy tinh thể do đái tháo đường, thương tổn thần kinh, bệnh võng mạc đái tháo đường).[8] Chúng ta có thể tìm hiểu cơ chế gây hại của sorbitol trên các bệnh nhân thông qua xem xét tác dụng của nó trong biến chứng đục thủy tinh thể. 1.2.2.3. Bioflavonoid của họ chanh (cam, quít, chanh,…) a. Định nghĩa Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 10 [...]... đã tổng hợp được Diosmin bằng nhiều phương pháp khác nhau, sau khi tham khảo sơ bộ một số tài liệu đã nghiên cứu kết hợp với điều kiện thực nghiệm sẵn có, chúng tôi đã chọn quy trình tổng hợp như sau: Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 25 Luận văn tốt nghiệp - HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Tách chiết Hesperidin từ vỏ quit Acetate hóa 8 nhóm –OH của Hesperidin ( bảo vệ nhóm chức) Tổng hợp Diosmin. .. nhân carcinogen.[20]  Ngăn ngừa và chữa bệnh tim Hesperidin làm giảm nguy cơ phát triển của bệnh tim mạch, xơ vữa động mạch, tăng huyết áp,… gây ra bởi enzyme HMG-CoA, là tác nhân gián tiếp tổng hợp ra acid Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 17 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung mevalonic- hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp sterol hoặc isoprenoid làm tăng lượng cholesterol... khả năng này bằng cách đo độ hấp thu ở bước sóng có hấp thu cực đại tại 517 nm [39] Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 27 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Hình 6 Đồ thị biểu diễn màu của phương pháp DPPH TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nguyễn Văn Đàn, Nguyễn Viết Tựu, 1985, Phương pháp nghiên cứu hóa học cây thuốc, Nhà xuất bản Y học Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 28... HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Chương 2 TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT CHÍNH Mặc dù diosmin và diosmetin có thể tách chiết từ một số loại thực vật, song hàm lượng mà ta đạt được từ phương pháp này theo các kết quả nghiên cứu cho thấy nó thực sự không đáng kể so với quy trình bán tổng hợp từ hesperidin Do hàm lượng của nó chứa trong thực vật rất thấp, thêm vào đó, hàm lượng của hesperidin có trong vỏ quít thì lại... oxy hóa, kháng viêm [23], kháng khối u, ngăn ngừa sự chảy máu và điều chỉnh huyết áp.[30, 31] Hesperidin làm tăng độ bền thành mao mạch do làm giảm độ thấm của mao mạch Hesperidin được sử dụng để làm giảm sốt và các dị ứng khác do ức chế sự phóng thích histamine Hoạt tính chống ung thư được giải thích bởi sự ức chế tổng hợp polyamine[14] Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 18 Luận văn tốt... cũng như xác định khả năng kháng oxy hóa thực sự của Diosmetin đối với cơ thể con người nhằm phục vụ cho y học hiên đại với mục đích tạo ra một loại thuốc có nguồn gốc tự nhiên với nhiều tính năng mà đặc biệt là tính kháng oxy hóa.[36] Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 24 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Chương 3 ĐỊNH HƯỚNG THỰC NGHIỆM 3.1 Quy trình thực nghiệm Theo các nghiên... Biomed Pharmacother 64(7): 477-481 Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 31 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung [30] Pehlivan, M., S M Hazinedaroglu, et al (2004) "The effect of diosmin hesperidin on intestinal ischaemia reperfusion injury." Acta Chir Belg 104(6): 715-718 [31] Sezer, A., U Usta, et al (2011) "The effect of a flavonoid fractions diosmin + hesperidin on radiation-induced... Leguminosaea, Asteraceae Chất tiêu biểu là Naringin, Prunnin, Hesperidin. [8] Flavonone Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin Naringin 15 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Hesperidin Prunnin Flavanone là những chất không màu nhưng khi làm phản ứng với cyanidin thì cho màu rõ hơn [8,10] 2.1.2 Tên gọi và cấu tạo Các tên thường gọi : Hesperidin, Hesperetin-7-rhamno-glucoside, Hesperetin-7rutinoside... Hoàng Thị Kim Dung Hình 4 Cấu tạo Diosmin 2.2.3 Tính chất vật lý Diosmin có tinh thể hình kim, màu vàng nhạt Diosmin hòa tan trong dung dịch H2SO4 phát huỳnh quang yếu Thủy phân bằng cách đun nóng ở 130-140° hoặc bằng dung dịch H2SO4 đun cách thủy.[18, 24,26] Nhiệt độ nóng chảy: 278-280° 2.2.4 ứng dụng  Diosmin và Hesperidin có thể chống ung thư đại tràng Diosmin và Hesperidin là hai chất thuộc flavonoid,... 2754-2760 [20] Crespo, M E., J Galvez, et al (1999) "Anti-inflammatory activity of diosmin and hesperidin in rat colitis induced by TNBS." Planta Med 65(7): 651-653 Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 30 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung [21] Dholakiya, S L and K E Benzeroual (2011) "Protective effect of diosmin on LPS-induced apoptosis in PC12 cells and inhibition of TNF-alpha expression." . kháng oxy hóa,kháng khuẩn mà sẽ được đề cập trong đề tài này. Từ đó làm nền tảng để thực hiện những bước tổng hợp các dẫn xuất khác tiếp theo trong những nghiên cứu sâu hơn. Bán tổng hợp Diosmin. Diosmetin từ Hesperidin 1 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Phần 1 TỔNG QUAN Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 2 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Chương 1 TỔNG QUAN. trí 4,5 của vòng A.[9] Bán tổng hợp Diosmin và Diosmetin từ Hesperidin 13 Luận văn tốt nghiệp HDLV: Hoàng Thị Kim Dung Chương 2 TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT CHÍNH Mặc dù diosmin và diosmetin có