Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng Nghiên cứu ảnh hưởng của trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát triển phôi thai ở chuột nhắt trắng
BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI / o % 40i ^ f iar/f~Y7G^' \\VỈ: TRẦN THỊ KIM OANH NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TRIFLUORO METHYL DIHYDRO ARTEMISININ LÊN QUÁ TRÌNH SINH SẢN VÀ PHÁT TRIỂN PHÔI THAI ở CHUỘT NHẮT TRẮNG (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHÓA 2001 - 2005) Người hướng dân Nơi thực hiện Thời gian thực hiện : TS. Nguyễn Xuân Trường TS. Trương Văn Như : Bộ môn Dược lực - Trường ĐH Dược Hà Nội Viện SR - KST - CT TW : 04/2005 - 05/2005 HÀ NỘI, THÁNG 5/2 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn: TS. NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG. TS.TRƯƠNG VÃN NHƯ. Là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dành nhiều công sức và thời gian truyền thụ những kiến thức quí báu, hết lòng chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện khoá luận này. Em xin tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo bộ môn Dược lực đã chỉ bảo dạy dỗ em trong suốt quá trình làm khoá luận, cũng như trong thcyị gian học tập tại trường. Em cũng xin tỏ lòng cảm ơn cán bộ, nhân viên khoa nghiên cứu và điều trị bệnh số rét viện SR - KST - CT TW đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong suốt quá trình làm khoá luận Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình và bạn bè những người luôn độiiịị viên em và giúp đỡ em hoàn thành khoá luận này. Hà Nội ngày 25 tháng 5 năm 2005 Sinh viên Trần Thị Kim Oanh MỤC LỤC ■ ■ ĐẶT VẤN Đ Ể 1 PHẦN 1; TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2 1.1. Lịch sử phát triển của các thuốc chống sốt rét 2 1.2. Vài nét về cây Thanh hao hoa vàng 3 1.2.1. Đặc diểm thực vật 3 1.2.2. Thành phần hoá học 4 1.3. Tình hình nghiên cứu về ART và dẫn xuất 4 1.3.1. Tách chiết 4 1.3.2. Xác định cấu trúc 5 1.3.3. Một số tính chất của artemisinin 6 1.3.4. Cơ chế tác dụng của ART và dẫn xuất 6 1.3.5. Ảnh hưởng của ART lên quá trình sinh sản (đột biến) và sự phát ^ triển phôi thai 1.4. Tinh hình nghiên cứu Artemisinin gắn fluor 10 PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 13 2.1. Nguyên liệu, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 13 2.1.1. Nguyên liệu 13 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu 13 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng của BBIOI lên quá trình sinh sản (đột biến gen) và lên sự phát triển phôi thai của chuột chửa 2.1.4. Các chỉ số nghiên cứu 16 2.2. Kết quả nghiên cứu 18 2.2.1. Ảnh hưcmg của BB 101 lên quá trình thụ thai và phát triển phôi thai 18 2.2.2. Ảnh hưởng lên sự phát triển phôi thai ở chuột đã chửa 28 2.3. Bàn luận . . 30 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 33 3.1. Kết luận 33 3.2. Đề xuất: 33 TÀI LIÊU THAM KHẢO 34 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ART và dx ART-F BBIOI IC50 KST SR LD50 : Artemisinin và dẫn xuất. : Dẫn chất artemisinin có gắn fluor. : lOa - triíluoromethyldihydroartemisinin. : Concentration at 50% inhibition (Nồng độ ức chế 50% ký sinh trùng). : ký sinh trùng sốt rét. : Lethal Dose (Liều gây chết 50% động vật thực nghiệm) ; Plasmodium. SR - KST - CT TW : Sốt rét - ký sinh trùng - côn trùng trung ương. ĐẬT VẤN ĐỂ • Những năm gần đây, Artemisinin hoạt chất chính chiết từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) được các nhà nghiên cứu nhiều nước trên thế giói đặc biệt quan tâm bỏi tính ưu việt của nó. Thuốc này vừa ít độc, vừa có hoạt tính và hiệu quả điều trị cao với ký sinh trùng sốt rét p. falciparum. Tuy nhiên, do khả năng hoà tan ít cả trong nước lẫn trong dầu của artemisinin cũng như thời gian bán thải ngắn nên tỷ lệ tái phát bệnh sốt rét còn cao ( 10- 47%). Mặt khác tình trạng ký sinh trùng sốt rét kháng lại các thuốc sốt rét ngày càng phức tạp. Tuy ART là thuốc ít độc, nhưng khi sử dụng ART và dẫn xuất thì ảnh hưởng của nó lên cơ thể bệnh nhân như thế nào? Đặc biệt với đối tượng là phụ nữ có thai còn nhiều ý kiến khác nhau, thuốc có ảnh hưởng đến thai nhi và các thế hệ con hay không? Đây là vấn đề cần làm sáng tỏ. Để giải đáp một phần các vấn đề trên, các nhà khoa học đã không ngừng nghiên cứu bán tổng hợp ra các dẫn xuất mới của ART nhằm tìm ra các hơp chất có hiệu lực cao hơn, tác dụng điều trị tốt hơn để tiếp tục nghiên cứu sử dụng cho điều trị. Việc bán tổng hợp ra các dẫn xuất mới từ ART luôn cần thiết cho việc sàng lọc ra các thuốc sốt rét mới, đặc biệt là các hợp chất có tác dụng với các chủng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc. lOa - Trifluoro methyl dihydro artemisinin (kí hiệu là BBIOI) là một dẫn xuất gắn flúor của ART được các nhà khoa học Pháp tổng hợp, thử nghiệm ban đầu cho thấy tác dụng tốt trên ký sinh trùng sốt rét ở chuột nhắt trắng. Để góp phần tìm hiểu độc tính và tiếp tục có những cơ sở đánh giá tiền lâm sàng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ’’Nghiên cứu ảnh hưởng của Trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát trỉển phôi thai ở chuột nhắt trắng”. Đề tài có hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu ảnh hưởng của BBIOI lên quá trình sinh sản của chuột ở thế hệ bố mẹ (P), thê hệ con F1 và thế hệ con F2. 2. Nghiên cứu ảnh hưỏtig của BBIOI lên sự phát triển phôi thai của chuột chửa. PHẦNl TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử phát triển của các thuốc chống sốt rét. Hai ngàn năm trước đây, sách cổ Trung Quốc đã nói đến cây Thường sơn (Dicho febrífuga Lour. Saxifragaceae) và cây Qinghao (Artemisia annua L). Nhưng mãi tói thế kỷ 17, khi người Châu âu khai thác và sử dụng cây Cinchona (cây sốt, fever trees, mọc ở sườn núi Pêru) thì việc nghiên cứu về mặt hoá học mới thực sự bắt đầu. Năm 1810, A.Gomez (Bồ Đào Nha) và I.Gize (Nga) thu được tinh thể quinin. Bốn năm sau, P.Pelletier và J. Caventou phân lập được alcaloid của vỏ cây Cinchona tạo thuận lợi cho việc chiết xuất quinin ở nhiều nước trên thế giới [6]. Mặc dù vậy, quinin không đủ đáp ứng nhu cầu cho việc điều trị sốt rét, nhất là trong chiến tranh thế giới. Điều đó đã thúc đẩy việc nghiên cứu tổng hợp ra các thuốc sốt rét mới. Kết quả là hàng nghìn hợp chất mới đã được điều chế. Qua sàng lọc nhiều thuốc thuốc sốt rét mới được đưa vào sử dụng. Năm 1926, Schuleman, Shoenhofer và Wingler(Đức) đã tổng hợp được primaquin thuộc nhóm 8- aminoquinolein, sau đó Magnidsson và Stroukov (Nga) tìm ra plasmosid. Năm 1932, Mauss và Mietch tổng hợp được atebrin, mepacrin thuộc nhóm 9- aminoacridin bằng cách thay thế nhân quinolein trong công thức primaquin bởi nhân acridin. Cũng như primaquin, mặc dù rất độc, chất này được Fairly (úc) chứng minh có tác dụng khả quan trên 2000 trường hợp người tình nguyện [6]. Năm 1934, nhóm 4- aminoquinolein được tổng hợp nhờ chuyển vị trí mạch nhánh trong công thức primaquin, rồi thay đổi thành phần mạch nhánh này mà chloroquin ra đời (1944). Đó là thuốc chống sốt rét lý tưởng trong nhiều năm, thuốc vừa có tác dụng điều trị p. falciparum và p. vivax, vừa có khả năng dự phòng, lại ít độc hơn các thuốc chống số rét khác trong thời kỳ đó. Năm 1945 Curd Davey và Rose tổng hợp được proguanil (chất 4880). Cơ chế tác dụng của proguanil là ức chế sự phân chia nhân của ký sinh trùng sốt rét thể vô tính do ức chế hệ enzym dehydrofolatereductase (DHFR), hai năm sau Bekhli (Nga) cũng tìm được một chất cùng nhóm với proguanil là bigumal [ 6]. Năm 1951, Falco và Hitching (trong công trình phối hợp giữa Anh và Hoa Kỳ) tìm được pyrimethamin có cơ chế giống proguanil nhưng ít độc hơn. Từ năm 1960 xuất hiện tình trạng p . falciparum kháng lại chloroquin ở Colombia, sau đó xuất hiện tình trạng p.falcifarum kháng lại các thuốc sốt rét nhóm 4- aminoquinolein ở các nước Nam Mỹ và Đông Nam Á( Thái Lan, Việt Nam, Malaixia ). Từ đó các nhà khoa học đã tổng hợp được nhiều loại chất chống sốt rét mới, có tác dụng điều trị lâm sàng. Những phác đồ điều trị chống ký sinh trùng kháng thuốc gồm Sulfonamid phối hợp với pyrimethamin và quinin đem lại kết quả điều trị ở nhiều vùng có ký sinh trùng kháng thuốc như Thái lan, Việt Nam và nhờ đó giảm được tỷ lệ tử vong do sốt rét ác tính và sốt rét nặng một cách đáng kể [6]. Từ năm 1967 các nhà khoa học Trung Quốc đã tìm ra một loại cây thảo đã được sử dụng từ lâu đời có tên là Qinghao (Artemisia annua L.) Năm 1972 đã tách chiết được artemisinin (Qinghaosu) từ cây Qinghao (Thanh hao). Artemisinin là một Secquiterpen lacton có cầu nối peroxyd nội phân tử, khác hẳn với cấu trúc của các thuốc chống sốt rét khác, trong hệ thống dị vòng không có nitơ. 1.2. Vài nét vê cây Thanh hoa hoa vàng. 1.2.1. Đặc điểm thực vật. Tên khoa học : Artemisia annua L. Arteraceae. Tên thường gọi: ngải si, ngải dại, ngải đắng, ngải hôi, ngải hoa vàng Cây thảo mọc hàng năm, thân cao tới Im, có rãnh, gần như không lông. Lá xẻ lông chim 2 lần thành dải hẹp, phủ lông mềm, có mùi thơm. Chuỳ cao ở ngọn mang chùm dài, hẹp, hoa đầu cao 1,8- 2,0 mm, lá bắc ngoài hẹp có lông xanh, lá bắc giữa và lá bắc trong xoan rộng. Hoa hoàn toàn hình ống, khoảng 15 cái, hoa trong lưỡng tính. Quả bế nhẵn, cao 0,5 mm không có mào lông, ra hoa vào tháng 6-11, có quả tháng 10-3 và thường lụi vào tháng 5[3]. Theo thông báo của WHO, của Trung Quốc, của Mỹ, trong khoảng 40 loài thực vật thuộc chi Artemisia, qua chọn lọc chỉ có loài Artemisia annua L. là có chứa hoạt chất chữa sốt rét. 1.2.2. Thành phần hoá học. Tất cả các bộ phận của cây Thanh hao hoa vàng đều chứa tinh dầu và hàm lượng tinh dầu trong cây rất khác nhau, nó phụ thuộc vào giống và nơi trồng, dao động từ 0,5- 0,6%. Tinh dầu có màu vàng nhạt và có mùi thơm long não với thành phần chủ yếu là camphor, artemisinin ceton, ß-myrcen [3,10,13]. 1.3. Tình hình nghiên cứu ART và dẫn xuất. 1.3.1. Tách chiết. ART được các tác giả Trung quốc tách chiết lần đầu vào năm 1972 bằng ethyl ether, nhưng mãi đến năm 1977 mới được công bố với tên Qinghaosu. Năm 1984, Daniel L. Klayman và cộng sự đã mô tả phương pháp chiết xuất ART từ dược liệu sấy khô. Năm 1994, Guo-Qiang Zeng và cộng sự đã đưa phương pháp chiết xuất artemisinin từ cây Thanh hao hoa vàng bằng Hexan sôi trong 48h và phân lập bằng sắc ký với gradien dung môi rửa giải [7,8]. ở Việt Nam từ năm 1989 nhóm nghiên cứu của Đinh Huỳnh Kiệt đã công bố kết quả chiết xuất ART từ cây Thanh hao bằng ete dầu hoả [9]. Việc chiết xuất artemisinin phát triển rất nhanh chóng. Trong những năm gần đây (1991-1997) chiết xuất artemisinin ở Việt Nam đã tăng một vài kilogam lên vài tấn. 1.3.2. Xác định cấu trúc [21]. Cấu trúc của của artemisinin đã được xác định bằng kết hợp các phương pháp nhiễu xạ tia X, phân tích nguyên tố, khối phổ có độ phân giải cao cho công thức phân tử là C15H22O5 và công thức cấu tạo của ART như sau: Hìnhl.l. Công thức cấu tạo của Artemisinin. Trong công thức trên, vòng A có dạng cyclohexan, vòng D là vòng lacton, vòng D và c đều là dị vòng oxy bão hoà, trong đó vòng c là một vòng trioxan có liên quan đến hoạt tính chống sốt rét của artemisinin. Năm 1976, các nhà khoa học Trung Quốc đã khử artemisinin bằng Sodium borohydric thành dihydroartemisinin chất này có hoạt tính chống sốl rét mạnh hơn artemisinin hai lần. Khi thay thế gốc R bằng các gốc khác nhau ta có các dẫn xuất khác nhau của artemisinin . 9^3 R=H : Dihydroartemisinin R^CHg : Artemether R=CH2CH3 : Arteether R=CO(CH2)2COONa : Sodium artesunate R=CíÌ2QH4COONa : Sodium artelinate OR Hình 1.2. Dẫn xuất của Artemisinin 1.3.3. Một sô tính chất của Artemisinin. * Tính chất lý học . Artemisinin có dạng tinh thể hình kim, không màu, không mùi, vị hơi đắng, có điểm nóng chảy 151- 153°c, chịu được nhiệt độ 150°C- 200°c trong 2- 5 phút, nó chỉ bị phân huỷ do chặt đứt cầu peroxid khi nung nóng ở 190"C sau 10 phút, artemisinin tan rất ít trong nước và trong dầu, có thể bị phân huỷ trong dung môi phân cực và bị mở vòng lacton, có khả năng hoà tan và khá bền trong các dung môi không phân cực. Artemisinin không bền trong môi trường acid hoặc base nhưng rất ổn định trong môi trường trung tính. * Tính chất hoá học . Trong phân tử artemisinin có cầu nối peroxid (- 0- 0 ) là mối liên kết nhạy cảm nhất, có vai trò quan trọng trong hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét. Với các điều kiện khử hoá thay đổi, phân tử ART bị khử hoá ở các nhóm khác nhau. Khử hydro hoá ART với tác nhân hydrogen có xúc tác Pd/ CaCOj khi cầu peroxyd bị mất thì ART không còn có hoạt tính chống sốt rét. Khi khử ART với borohydid trong methanol nhóm lacton chuyển thành nhóm lactol cho dihydroartemisinin (không mất cầu peroxid) có hoạt tính chống KSTSR mạnh hơn cả ART. 1.3.4. Cơ chế tác dụng của ART và dẫn xuất. Mặc dù đã có nhiều công trình nghiên cứu về cơ chế tác dụng của ART và dx của nó, nhưng cho đến nay cơ chế tác dụng của nó vẫn là vấn đề còn tranh luận. Tuy nhiên, tác dụng của nó không đối kháng với acid para aminobenzoic, chứng tỏ cơ chế tác dụng của nó khác với chloroquin và các thuốc kháng folic khác. Cơ chế tác dụng của ART và dx có thể là sự phối hợp của các cơ chế khác nhau như tác động lên màng tế bào, tạo ra các gốc tự do hay oxy hoạt động Nghiên cứu của các nhà khoa học Trung Quốc cho rằng hệ thống màng của KST là nơi tác dụng chính của ART. Trước hết là những biến đổi về cấu [...]... nhắt trắng và lên quá trình phát triển phôi thai của chuột chửa 2.2 Kết quả nghiên cứu 2.2.1 Ảnh hưởng của BBIOI lên quá trình thụ thai và phát triển phôi thai * Tỷ lệ thụ thai Ảnh hưởng của BBIOI lên quá trình thụ thai của các lô chuột nghiên cứu được trình bày trên bảng 2.1 -ỉ- 2.3 và biểu đồ 2.1 4- 2.3 Bảng 2.1 Tỷ lệ thụ thai (%) của lô chuột cái uống BBIOI ghép với chuột đực uống BBIOI ở thê hệ p... BBIOI lên qúa trình sinh sản (đột biển gen) ở chuột nhắt trắng thế hệ bô mẹ (thế hệ P) và ảnh hưởng lên sự phát triển phôi thai của chuột nhắt trắng đã có chửa Còn các chỉ sô đột biến nhiễm sắc thê, ảnh hưởng lên quá trình sinh sản ở thế hệ F l, F2 khi điều kiện cho phép sẽ tiến hành sau Phương pháp mà chúng tôi áp dụng là phương pháp liều của Bateman A.J (Dominant lethal test) để nghiên cứu ảnh hưởn lên. .. động đến sự sinh trưởng và phát triển của chuột thử nghiệm và không làm xuất hiện các dị tật bẩm sinh [4] Thực nghiệm trên chuột nhắt trắng được uống dihydroartemisinin liều 100 mg/ kg thể trọng, không gây đột biến nhiễm sắc thể ở tế bào tuỷ xương và tế bào tinh hoàn ở chuột nhắt trắng, không ảnh hưcmg đến quá trình sinh sản, phát triển phôi thai, phát triển của chuột con ở thế hệ Fl, F2 và không gây... không gây ảnh hưởng đến sự phát triển của thai Với liều 21,4 mg/ kg, thì bào thai bị teo artemether cho độc tính cao hơn arteether đối với phôi thai của chuột nhắt và chuột cống [18] Nghiên cứu tiền lâm sàng của ARTECEF BV, Maarssen, The Nethelands về artemether đã cho thấy ở liều 1,2 - 2,2 mg / kg không gây ảnh hưởng đến quá trình sinh sản của động vật thí nghiệm [17\ Nghiên cứu về kết luận của công... sinh ra đến khi đạt 20g/con Sau đó các bước tiến hành và quan sát như ở thế hê F l w Lô uống BB 101 Lô uống gôm 1% Lô cái uống gôm (30 con) Đực uống gốm 1% (10 con) Tỷ lệ thụ thai Tinh trạng phát Tinh trạng chuột triển phôi thai con được sinh ra Tmh trạng phát triển phôi thai Tinh trạng chuột con được sinh ra Hình 2.1 Mô hình Nghiên cứu ảnh hưởiig của BBIOI lên quá trình sinh sản chuột nhắt trắng và. .. gây quái thai ở bào thai chuột cống [16] Tuy nhiên một số tác giả Trung Quốc cho rằng ART độc với bào thai chuột nhắt và chuột cống chủng XVistar, đặc biệt trong thời kỳ giữa và muộn của bào thai, ở liều 1/400 của LD50 có một nửa các bào thai bị hấp thụ, uống liều 1/25 của liều LD50 gây ra một số dị hình như thoát vị rốn, 100% bào thai bị hấp thụ *Ảnh hưởng lên sự phát triển của phôi thai: ở những chuột. .. 0 Số chuột đẻ (n) Số con/lứa Trọng lượng TB (g)/con Số con bị dị tật Biếu đồ 2.9 Số con/lứa, trọng lượng trung bình/con, số con bị dị tật ở lô chuột cái uống BB 101 ghép với lô chuột đực không uống BBIOI ở thê hệ p so với lô chứng 2.2.2 Ảnh hưởng của BBIOI lên sự phát triển phôi thai ở chuột đâ chửa Kết quả nghiên cứu ảnh hưỏfng của BBIOI lên sự phát triển phôi thai chuột chửa được trình bày ở bảng... trạng phát triển phôi thai Tình trạng phát triển phôi thai của các lô chuột nghiên cứu được Irình bày ở bảng 2.4 - 2.6 và biểu đồ 2.4 - 2.6 Bảng 2.4 Tình trạng phát triển phôi thai của lô chuột cái uống BBIOI ghép với chuột đực uống BB101(X ± SD) Chỉ sô nghiên cứu Lô nghiên cứu Lô uống BBIOI (1) 13 Lô chứng(2) 12 p(l-2 ) 9,08 ± 1,22 9,58 ± 1,37 >0,05 Số thai sống 8,76 + 2,21 9,41 ± 2,40 >0,05 Số thai. .. Hình ảnh thai chuột bình thường ở lô uống BBIOI Hình 23 Hình ảnh thai chuột chết sớm ở 16 uông BBIOI *Tình trạng chuột con được sinh ra Tình trạng chuột con được sinh của các lô chuột nghiên cứu được trình bày từ bảng 2.7 -2.9 và biểu đồ 2.7 -2.9 Bảng 2.7 Tình trạng chuột con được sinh ra ở lô chuột cái uống BB 101 ghép vói lô chuột đực uống BBIOI ở thê hệ p so với lô chứng(X ± SD) Chỉ sô nghiên cứu. .. falciparum tăng lên khi tăng áp xuất riêng của oxy hoặc khi thêm các chất gây stress oxy như niconazol, doxorubicin Ngược lại hiệu lực của ART giảm do sự có mặt của catalase, vitamin E hoặc các chất chống oxy hoá như vitamin c, glutation khử 1.3.5 Ảnh hưỏtig của Artemisinin lên quá trình sinh sản (đột biến) và sụ phát triển phôi thai * Ảnh hưởng lên quá trình sinh sản (đột biến): ART và dẫn xuất qua . Trifluoro methyl dihydro artemisinin lên quá trình sinh sản và phát trỉển phôi thai ở chuột nhắt trắng . Đề tài có hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu ảnh hưởng của BBIOI lên quá trình sinh sản của chuột ở. pháp nghiên cứu ảnh hưởng của BBIOI lên quá trình sinh sản (đột biên gen) yà lên sự phát triển phôi thai của chuột chửa. * Phương pháp nghiên cứu ảnh hưởng của BBIOI lên đột biến gen. Kỹ thuật phát. 1.3.5. Ảnh hưỏtig của Artemisinin lên quá trình sinh sản (đột biến) và sụ phát triển phôi thai. * Ảnh hưởng lên quá trình sinh sản (đột biến): ART và dẫn xuất qua được hàng rào rau thai và hàng