BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BẠCH ĐỨC HIỆP HÓA HỌC CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BẠCH ĐỨC HIỆP HÓA HỌC CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ DIPEPT PEPTIDASE-4 DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ TIỂU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Hải Nam Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa Dược HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Người thầy dành thời gian tâm huyết hướng dẫn tận tình, bảo cho tơi nhiều kiến thức quý báu suốt tình thực đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn đến, DS Hồng Văn Hải thầy giáo mơn Hóa dược giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn thầy Ban giám hiệu, Phịng Đào tạo thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ giúp đỡ suốt q trình học tập trường Cuối tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân yêu chia sẻ, động viên, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2013 Bạch Đức Hiệp DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT T2DM = Type Diabetes T2DM = Type Diabetes Mellitus DPP = Dipeptidyl peptidase GLP-1 = Glucagon-like peptide-1 GIP = Gastric inhibitory peptide HbA[1c] = Glycosylated hemoglobin A1c FDA = US Food and Drug Administration OGTT = Oral glucose tolerance test TZDs = Thiazolidinediones SUs = Sulphonylurea’s SAR = Structure-activity relationships ĐTĐ = Đái tháo đường POP = Prolyl oligopeptidase HDL = Lipoprotein tỷ trọng cao LDL = Lipoprotein tỷ trọng thấp HTS = High-throughput screening FAP = Fibroblast activation protein DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 …………………………………………………………………………39 Bảng 3.2 …………………………………………………………………………51 Bảng 3.3 …………………………………………………………………………52 Bảng 3.4 …………………………………………………………………………52 Bảng 3.5 …………………………………………………………………………52 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Các sulfonylurea hệ Hình 1.2: Các sulfonylurea hệ .5 Hình 1.3: Một số thuốc đại diện nhóm biguanid .5 Hình 1.4: Một số thuốc đại diện nhóm thiazolidindion .6 Hình 1.5: Một số đại diện nhóm meglitinid [30, 31] Hình 1.6: Một số đại diện nhóm .7 Hình 2.7: Đặc điểm vị trí thành viên họ DPP-IV,với sDPP-IV dạng hòa tan DPP-IV [10] 10 Hình 2.8: Chuỗi theo hàng ngang acid amin DPP-IV POP .11 Hình 2.9: Toàn thể cấu trúc DPP-IV dạng homodimer 12 Hình 2.10: Cấu trúc monomer [51] 14 Hình 2.11: Cách công vào DPP-IV .15 Hình 2.12: Các vị trí hoạt động DPP-IV 17 Hình 2.13: Diprotin A (IIe-Pro-Ile) vị trí hoạt động DPP-IV 18 Hình 2.14: Đường vào vị trí hoạt động DPP-IV .19 Hình 2.15: Vị trí aa GLP-1 GIP [69] 20 Hình 2.16: Vị trí tác dụng DPP-IV 20 Hình 2.17: Cơ chế hoạt động GLP-1 việc điều tiết glucose .21 Hình 2.18: Hai cách để bảo vệ dạng hoạt động hormon incretin trước tác dụng enzym DPP-IV [65] 21 Hình 2.19: Giản đồ chất DPP-IV .23 Hình 2.20: Tính chọn lọc DPP-IV số chất ức chế 24 Hình 3.21: Các chất dẫn đường tổng hợp DPP-IV 26 Hình 3.22: Giản đồ chất DPP-IV .26 Hình 3.23: Các chất ức chế nhóm peptid khơng cộng hóa trị 27 Hình 3.24: Các chất ức chế cộng hóa trị 28 Hình 3.25: Các chất dẫn đường cyanopyrrolidin 29 Hình 3.26: nhóm α 36 Hình 3.27: nhóm α thuận nghịch không thuận nghịch 37 Hình 3.28: Sitagliptin 37 Hình 3.29: Một số đại diện nhóm khơng giả peptid .37 Hình 3.30: Cơ sở thiết kế cấu trúc C dựa vào Alogliptin (A) chất ức chế DPP-IV (B) 42 Hình 3.31: Những vị trí cơng C với DPP-IV 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đái tháo đường typ (T2DM) bệnh phổ biến toàn giới chiếm gần 6% tổng dân số Gần 200 triệu người bị bệnh tiểu đường có đến 90-95% số người bị T2DM Theo ước tính có khoảng 366 triệu người bị ảnh hưởng T2DM vòng 30 năm tới biện pháp phòng ngừa khơng cịn hiệu [97] Theo hãng thơng tin quảng cáo Med lão hóa béo phì dân số ngày tăng thúc đẩy thị trường thuốc T2DM lên tới khoảng 20.5 tỷ USD vào năm 2012 Các thuốc điều trị đường uống T2DM bao gồm metformin, sulfonylurea (SU), thiazolidinedion (TZD) chất ức chế glycosidase Chúng gây tác dụng phụ như: gây độc đường tiêu hóa, tăng cân, phù nề xuất nhu cầu phát triển thuốc chống đái tháo đường (ĐTĐ) Trong nhiều năm gần đây, liệu pháp điều trị làm tăng mức insulin chứng minh có lợi cho điều trị T2DM Các chất có trọng lượng phân tử thấp ức chế thuận nghịch dipeptidyl peptidase – (DPP-IV) nghiên cứu nhiều năm [142] cho thấy tác dụng hạ đường huyết tốt, tăng dung nạp glucose cải thiện đáp ứng insulin để chống lại bệnh nhân có T2DM [119] Vì DPP-IV xem tiềm cho mục tiêu điều trị T2DM Bằng chứng chứng minh hiệu chất ức chế DPP-IV chấp nhận thử nghiệm lâm sàng người cho thấy việc cải thiện tốt lượng glucose [92, 102] DPP-IV chất ức chế DPP-IV nhiều nhà khoa học giới quan tâm, nghiên cứu Tuy nhiên, Việt Nam, vấn đề cịn lạ Vì chúng tơi thực đề tài “HĨA HỌC CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ DPP-4 DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG” với mong muốn hệ thống hóa chất ức chế DPP-IV Mục tiêu đề tài là:  Trình bày đặc điểm dipeptidyl peptidase - ứng dụng nghiên cứu phát triển thuốc điều trị tiểu đường  Trình bày sở hóa học số chất ức chế peptidyl peptidase - hướng dùng làm thuốc điều trị tiểu đường nghiên cứu phát triển gần PHẦN : BỆNH TIỂU ĐƯỜNG VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ 1.1 Giới thiệu bệnh T2DM : 1.1.1 Định nghĩa : Theo tổ chức y tế giới (WHO), ĐTĐ “là hội chứng có đặc tính biểu tăng glucose huyết hậu việc thiếu/hoặc hồn tồn insulin có liên quan đến việc suy yếu hoạt động insulin” 1.1.2 Phân loại : Hiệp hội ĐTĐ Mỹ 2009, ĐTĐ chia làm loại ĐTĐ typ 1; ĐTĐ typ 2; ĐTĐ thai kỳ typ đặc biệt khác Trong chủ yếu nghiên cứu dạng typ1 typ  ĐTĐ typ ĐTĐ typ đặc trưng tình trạng thiếu insulin tuyệt đối, hậu phá hủy tế bào β nguyên nhân tự miễn, virus, hóa chất tự phát (vơ căn) ngun nhân thường gặp tự miễn Triệu chứng ĐTĐ type bao gồm : khát nhiều, ăn nhiều, đái nhiều giảm cân Tuổi khởi bệnh thường gặp 30, gặp lứa tuổi cao Bệnh thường có yếu tố di truyền liên quan đến số yếu tố môi trường (nhiễm virus thời kỳ có thai, độc tố ) mắc với số bệnh tự miễn khác : basedow, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Addision  ĐTĐ typ : ĐTĐ typ liên quan đến thiếu insulin tương đối tượng kháng insulin Nồng độ insulin máu bình thường cao trường hợp đề kháng insulin chiếm ưu Nồng độ insulin giảm trường hợp có khiếm khuyết chức tiết insulin Như vậy, tế bào β đảo tụy tiết insulin không đủ để vượt qua mức độ kháng insulin glucose huyết tăng  So sánh khác typ typ :  Typ : Hay gọi bệnh tự miễn, tuyến tụy bị công phá hủy tế bào tự miễn, làm bất hoạt khả tiết insulin Những người bị đái tháo đường typ phải tiêm insulin hàng ngày  Typ2 : Tuyến tụy sản xuất đủ insulin, tối thiểu bữa ăn hàng ngày người bị bệnh tiểu đường Nhưng vài nguyên nhân mà chưa xác định rõ, tế bào thể kháng lại vô tình kháng lại insulin Để bù đắp lại, bơm tuyến tụy tăng cường lượng insulin để đưa mức glucose bình thường Và theo thời gian, khoảng 10 năm, việc tăng insulin khơng trì, khả sản xuất insulin tuyến tụy bị suy giảm [14]  Hướng điều trị : Ngày nay, để điều trị đái tháo đường có hiệu cần có đóng góp nhiều chuyên ngành, nhiều chuyên khoa Điều trị đái tháo đường cần phải có [1, 2, 136] :  Chế độ dinh dưỡng hợp lý, tức phương pháp điều trị chế độ dinh dưỡng  Rèn luyện thể  Chương trình huấn luyện bệnh nhân  Thuốc làm giảm đường cần thiết  Các nhóm thuốc điều trị tiểu đường : Để điều trị tiểu đường có loại : insulin (hormon tuyến tụy) thuốc tổng hợp điều trị ĐTĐ 1.2.1 Insulin : Lần đầu tiên, insulin chiết tách thành cơng từ tuyến tụy chó vào năm 1922 Banting Best Năm 1951, Sanger cộng xác định cấu trúc hóa học insulin năm 1963, insulin tổng hợp toàn phần Năm 1972, cấu trúc không gian chiều insulin xác định Hodg-kin cộng phân tích tia X đơn tinh thể Insulin tổng hợp tế bào β tuyến tụy từ preproinsulin, polypeptid mạch đơn gồm 110 aa Sau đó, bị tách 24 aa cuối để tạo thành proinsulin Insulin điều chế cách phân lập từ tuyến tụy lợn, bò Muốn điều chế insulin người, bán tổng hợp từ insulin lợn công nghệ tái tổ hợp ADN  Các thuốc tổng hợp điều trị bệnh ĐTĐ Thuốc tổng hợp chống tăng đường huyết thuốc làm hạ đường huyết có tác dụng tốt điều trị bệnh đái tháo đường typ Theo chế tác dụng, chia thuốc thành nhóm sau :  Nhóm : sulfonylurea: Năm 1942 Janbon đồng nghiệp phát rằng, số sulfonylurea có tác dụng hạ đường huyết Khám phá dẫn đến việc đưa 1-butyl-3sulfonylurea (carbutamid) vào điều trị bệnh đái tháo đường Về sau, độc tính tủy xương nên hợp chất không dùng Năm 1950, chất sử dụng rộng rãi bệnh điều trị đái tháo đường tolbutamid, từ đó, 20 hợp chất thuộc nhóm đưa vào sử dụng điều trị [73] Tất hợp chất dẫn chất sulfonylurea, khác vị trí R1 R2 Do có tính acid yếu nên hợp chất nhóm liên kết mạnh với protein máu Vì vậy, dùng đồng thời với thuốc khác, chúng đẩy thuốc khỏi chỗ liên kết protein, có gây tác dụng khơng mong muốn Ví dụ, dùng tolbutamid đồng thời dicumarol, gây chảy máu Các sulfonylurea chia làm hệ, hệ tác dụng mạnh thường lâu hệ Sau công thức cấu tạo số hợp chất Thế hệ (Hình 1.1) : Hình 1.1: Các sulfonylurea hệ Thế hệ (Hình 1.2) : Hình 1.2: Các sulfonylurea hệ  Nhóm : biguanid dẫn chất Thời trung cổ, châu Âu, người ta dùng Galera officinalis để điều trị bệnh đái tháo đường Đầu kỷ 20, nhà khoa học xác định hoạt chất có tác dụng guanadin Tuy có tính chất làm hạ đường huyết, độc tính cao nên guanadin khơng dùng điều trị Một thời gian ngắn sau đưa sulfonylurea vào điều trị, biguanide phenformin dùng lâm sàng Phenformin gây nhiễm acid lactic nên ngày không tiếp tục sử dụng Metformin, biguanid khác có tác dụng tốt, tác dụng phụ sử dụng rộng rãi Một số thuốc đại diện (Hình 1.3) : Hình 1.3: Một số thuốc đại diện nhóm biguanid  Nhóm : nhóm thiazolidindion dẫn chất : Năm 1997, triglitazon, TZD sử dụng Mỹ [45] Đây nhóm thuốc có tác dụng chống tăng đường huyết Trong nhóm này, có chất dùng điều trị đái tháo đường typ pioglitazon rosiglitazon Hình 1.4: Một số thuốc đại diện nhóm thiazolidindion  Nhóm : chất tương tự meglitinid Các glinid xem đại diện nhóm điều trị T2DM, chúng có cấu trúc tương tự với meglitinid Các glinid kích thích tiết insulin, tác dụng nhanh thời gian bán thải ngắn Hoạt động cách khóa kênh KATP Hình 1.5: Một số đại diện nhóm meglitinid [30, 31]  Nhóm : chất ức chế α-glucosidase Trong nhóm có chất hay dùng điều trị bệnh đái tháo đường acarbose miglitol [45] Cơ chế tác dụng chung ức chế thuận nghịch enzym α-glucosidase ruột non nên làm giảm việc tạo thành glucose, giảm hấp thu glucose vào máu Các nhà nghiên cứu BI sau tìm việc sử dụng nhóm buty-2-nyl nhóm có hiệu lực lớn, gọi BI-1356 Năm 2008, BI-1356 (linagliptin) qua pha lâm sàng, cấp phép tháng năm 2011 với tên thương mại là: Tradjenta Trajenta Nghiên cứu cấu trúc tinh thể dựa vào tia X cho thấy liên kết nhóm xanthin với DPP-IV có điểm khác biệt so với chất ức chế khác [112] : Nhóm amino tương tác với Glu205, Glu206 Tyr662 Nhóm buty-2-nyl chiếm hốc S1 Nhóm uracil tạo liên kết π tương tác với Tyr547 Nhóm quinazolin tạo liên kết π tương tác với Trp629 3.4.4.2 Chu trình tổng hợp : Bắt đầu từ (7.2) tác dụng với (7.3) tạo thành hợp chất (7.4).Từ (7.4) loại bỏ nhóm bảo vệ tạo linagliptin (7.1) 3.4.5 Các thông tin liên quan tới dược động học, khả ức chế chọn lọc hiệu lực in vivo: Bảng 3.2 : So sánh dược động học thuốc [66] Tài liệu Cmax CLp t1/2(h) F(%) lồi trích (μM) (l/kg/h) dẫn Vildagliptin 0.29 1.5 1.5 >90 CM [141] * Sitagliptin 0.33 3.6 0.52 1.7 76.0 Chuột [77, * Sitagliptin 2.2 0.36 8.3 4.9 100.0 Chó 135] Sitagliptin 0.33* 1.68 1.0 3.7 68.0 CM @ ˄ ˄ Chuột Alogliptin 0.39 2.77 45.0 [52] @ Alogliptin 0.66 3.04 68.0 Chó 0.4672.0Alogliptin 5.46 CM 9.6@ 88.0 Saxagliptin 2.1˄ 75.0 Chuột [15] Ghi : CL: độ lọc huyết tương, F(%): sinh khả dụng đường uống, Cmax : nồng độ lớn huyết tương, CM: khỉ cynomolgus, ‘*’ = đường uống kiểm soát liều mg/kg, ‘#’ = đường uống kiểm soát liều mg/kg, ‘@’ = μg/ml, ‘-‘ = ko có giá trị, ‘^’ = đường uống kiểm soát liều 10 mg/kg Các chất ức chế DPP-IV AUC (μM.h/m g/kg) Bảng 3.3 : Hiệu lực chất ức chế DPP-IV với enzyme khác có liên quan [66] Độ Tài IC50 (nM) chọn lọc liệu Các chất DPPDPP DPP trích DPP8 DPP9 DPP-II FAP IV dẫn > > > > [ Sitagliptin 18 4800 2667 10000 100000 100000 5550 135] 3.5 > [ Vildagliptin Ki=810 Ki=95 NA 270 32 (Ki=3) 500000 140] > > > > 1428 1428 [ Alogliptin 7.0 100000 100000 100000 100000 5 52] [ Saxagliptin 3.37 244 104 >30000 NA 72 31 88] Ghi : NA : chưa có giá trị Bảng 3.4 : So sánh hiệu lực in vivo chất ức chế DPP-IV: [66] ED50(mg/kg) Thời điểm lấy mẫu Saxagliptin Alogliptin Vildagliptin Sitagliptin (sau liều) (h) 0.1 0.1 0.5 23 24 0.7 10 14 >30 Ghi : Giá trị ED50 cho ức chế hoạt động DPP-IV chuột cống Wistar thời điểm khác sau dùng Bảng 3.5 : Thông tin thuốc : Các thông tin dùng thuốc Tên biệt dược Chỉ định Chống định Đường dùng Liều dùng Các thuốc Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Linagliptin Janumet, Januvia (ở Kazano, Onglyza Tradjenta India) , Nesina , Oseni Januvia Tab Chống tăng đường huyết, dùng điều trị T2D Thận yếu, Ko dùng cho bệnh nhân typ 1, nhiễm acid, lượng keton máu cao mẫn cảm Mẫn cảm với thuốc Thuốc dạng viên nén, dùng đường uống Dùng hàng ngày Liều khởi phát dựa tình trạng bên nhân Liều lớn Liều khuyến cáo 2.5 mg 100 mg/lần mg/lần 25/2000 mg mg/lần Ngày uống lần sau ăn, liều 1.2.5/500 mg Thận trọng Tác dụng phụ Bệnh nhân sử dụng insulin Có tiền sử với dùng Suy yếu gan, bệnh thuốc khác viêm tụy, HIV/AIDS, kèm theo Tránh dùng bệnh thận, Lượng liều hemoglobin A1C mức thấp Khi dùng thuốc lượng đường huyết mức thấp Dị ứng với thuốc, người già, trẻ nhỏ người mang thai Triệu chứng chung: Nhiễm trùng diện rộng, bệnh tim Nổi mụn, tăng Đau đầu, tiêu mạch, sưng mức creatinin chảy, nôn mửa viêm, tiêu máu chảy, áp huyết cao, đau đầu Tránh người có nồng độ alcohol cao dùng thuốc Thận yếu, tiền sử với ĐTĐ Buồn nơn, nơn, đầy hơi, khó tiêu Bảo quản Triệu chứng khác : Đau đầu, triệu chứng viêm xoang, Đau cơ, khớp nhiễm trùng nước tiểu Nhiệt độ phịng 200C – 250C Kín gió, xa tầm tay trẻ em KẾT LUẬN Sau thời gian tra cứu, đọc, phân tích tổng hợp tài liệu tham khảo, thu kết sau:  Đã trình bày đặc điểm dipeptidyl peptidase - ứng dụng nghiên cứu phát triển thuốc điều trị tiểu đường DPP-IV dipeptidase gồm 766 acidamin, có tốc độ nhanh bên tế bào Cấu trúc tinh thể gồm vùng chính: vùng β-chân vịt vùng α/β hydrolase Dựa vào giúp ta tìm cách cơng vào DPP-IV Việc tìm vị trí đặc biệt : hốc sơ nước S1, hốc S2 hay gốc Ser630 xúc tác: Ser630, Asp708 His740 trung tâm hoạt động enzym giúp nhà khoa học tìm nhóm chức định hướng cơng sâu vào DPP-IV Trình bày sở hóa học số chất ức chế peptidyl peptidase - hướng dùng làm thuốc điều trị tiểu đường nghiên cứu phát triển gần Việc tìm ra, có cách phân loại quan trọng chất ức chế DPP-IV: giả peptid không giải peptid cộng hóa trị khơng cộng hóa trị Đồng thời dựa vào chất dẫn đường tự nhiên nhóm chất dẫn đường tổng hợp, đặc biệt nhóm cyanopyrrolidin đặt tảng cho sở thiết kế chất ứng chế DPP-IV từ mở hướng nghiên cứu giúp phát triển hàng loạt chất ức chế DPP-IV sau sitagliptin, alogliptin, saxagliptin hay linagliptin có hiệu lực cao điều trị lâm sàng Những kết chứng tỏ hướng nghiên cứu thuốc điều trị T2DM dựa chất ức chế DPP-IV nói riêng mục tiêu phân tử nói chung đắn đầy hứa hẹn tương lai TÀI LIỆU THAM KHẢO (1997), "Translation of the diabetes nutrition recommendations for health care institutions American Diabetes Association", Diabetes Care, 20(1), 106-8 (1997), "Translation of the diabetes nutrition recommendations for health care institutions: position statement American Diabetes Association", J Am Diet Assoc, 97(1), 10 11 12 13 14 15 52-3 (2007), Progress in medical chemistry 45 Abbott CA, McCaughan GW, Gorrell MD (1999), "Two highly conserved glutamic acid residues in the predicted β propeller domain of dipeptidyl peptidase IV are required for its enzyme activity", FEBS Letters, 458(3), 278-284 Aertgeerts K, Ye S, Shi L, Prasad SG, Witmer D, Chi E, Sang B-C, Wijnands RA, Webb DR, Swanson RV (2004), "N-linked glycosylation of dipeptidyl peptidase IV (CD26): Effects on enzyme activity, homodimer formation, and adenosine deaminase binding", Protein Science, 13(1), 145-154 Aertgeerts K, Ye S, Tennant M, Kraus M, Rogers J, Sang B, Skene R, Webb D, Prasad G (2004), "Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV in complex with a decapeptide reveals details on substrate specificity and tetrahedral intermediate formation", Protein Sci, 13(2), 412-421 Agrawal R, Jain P, Dikshit SN (2012), "Ligand-based pharmacophore detection, screening of potential gliptins and docking studies to get effective antidiabetic agents", Comb Chem High Throughput Screen, 15(10), 849-76 Ahn J, Shin M, Jun M, Jung S, Kang S, Kim K, Rhee S, Kang N, Kim S, Sohn S, Kim S, Jin M, Lee J, Cheon H, Kim S (2007), "Synthesis, biological evaluation and structural determination of beta-aminoacyl-containing cyclic hydrazine derivatives as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors", Bioorg Med Chem Lett, 17(9), 2622-2628 Ahrén B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M, Torgeirsson H, Jansson P-A, Sandqvist M, Båvenholm P, Efendic S, Eriksson JW, Dickinson S, Holmes D (2002), "Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV Improves Metabolic Control Over a 4-Week Study Period in Type Diabetes", Diabetes Care, 25(5), 869-875 Ajami K, Abbott C, McCaughan G, Gorrell M (2004), "Dipeptidyl peptidase has two forms, a broad tissue distribution, cytoplasmic localization and DPIV-like peptidase activity", Biochim Biophys Acta, 1679(1), 18-28 Ajami K, Abbott CA, Obradovic M, Gysbers V, Kahne T, McCaughan GW, Gorrell MD (2003), "Structural requirements for catalysis, expression, and dimerization in the CD26/DPIV gene family", Biochemistry, 42(3), 694-701 Akiyama T, Abe M, Harada S, Kojima F, Sawa R, Takahashi Y, Naganawa H, Homma Y, Hamada M, Yamaguchi A, Aoyagi T, Muraoka Y, Takeuchi T (2001), "Sulphostin, a potent inhibitor for dipeptidyl peptidase IV from Streptomyces sp MK251-43F3", J Antibiot (Tokyo), 54(9), 744-6 Ashworth DM, Atrash B, Baker GR, Baxter AJ, Jenkins PD, Jones DM, Szelke M (1996), "4-Cyanothiazolidides as very potent, stable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", Bioorg Med Chem Lett., 6(22), 2745-2748 Aspriello SD, Zizzi A, Tirabassi G, Buldreghini E, Biscotti T, Faloia E, Stramazzotti D, Boscaro M, Piemontese M (2011), "Diabetes mellitus-associated periodontitis: differences between type and type diabetes mellitus", Journal of Periodontal Research, 46(2), 164-169 Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR, Khanna A, Robertson JG, Wang A, Simpkins LM, Taunk P, Huang Q, Han S-P, Abboa-Offei B, Cap M, Xin L, Tao L, Tozzo E, Welzel GE, Egan DM, Marcinkeviciene J, Chang SY, Biller SA, Kirby MS, Parker RA, Hamann LG (2005), "Discovery and Preclinical Profile of Saxagliptin (BMS477118):  A Highly Potent, Long-Acting, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type Diabetes", Journal of Medicinal Chemistry, 48(15), 50255037 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Augstein P, Berg S, Heinke P, Altmann S, Salzsieder E, Demuth HU, Freyse EJ (2008), "Efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor isoleucine thiazolidide (P32/98) in fatty Zucker rats with incipient and manifest impaired glucose tolerance", Diabetes, Obesity and Metabolism, 10(10), 850-861 Augustyns KJL, Lambeir AM, Borloo M, De Meester I, Vedernikova I, Vanhoof G, Hendriks D, Scharpé S, Haemers A (1997), "Pyrrolidides: synthesis and structure-activity relationship as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", European Journal of Medicinal Chemistry, 32(4), 301-309 Bakker A, Jung S, Spencer R, Vinick F, Faraci W (1990), "Slow tight-binding inhibition of prolyl endopeptidase by benzyloxycarbonyl-prolyl-prolinal", Biochem J, 271(2), 559562 Balkan B, Kwasnik L, Miserendino R, Holst JJ, Li X (1999), "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV with NVP-DPP728 increases plasma GLP-1 (7–36 amide) concentrations and improves oral glucose tolerance in obese Zucker rats", Diabetologia, 42(11), 13241331 Barlocco D (2004), "LAF-237 (Novartis)", Curr Opin Investig Drugs, 5(10), 1094-1100 Bednarczyk J, Carroll SM, C., McIntyre B, "Triggering of the proteinase dipeptidyl peptidase IV (CD26) amplifies human T lymphocyte proliferation", J Cell Biochem, 46 (3), 206-218 Belyaev A, Zhang X, Augustyns K, Lambeir A-M, De Meester I, Vedernikova I, Scharpé S, Haemers A (1999), "Structure−Activity Relationship of Diaryl Phosphonate Esters as Potent Irreversible Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, 42(6), 1041-1052 Bennett W, Balfe L, Faysal J (2012), "AHRQ's comparative effectiveness research on oral medications for type diabetes: a summary of the key findings", J Manag Care Pharm, 18(1), 1-22 Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, Marinopoulos SS, Puhan MA, Ranasinghe P, Block L, Nicholson WK, Hutfless S, Bass EB, Bolen S (2011), "Comparative effectiveness and safety of medications for type diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations", Ann Intern Med, 154(9), 602-13 Bennett WL, Wilson LM, Bolen S, Maruthur N, Singh S, Chatterjee R, Marinopoulos SS, Puhan MA, Ranasinghe P, Nicholson WK, Block L, Odelola O, Dalal DS, Ogbeche GE, Chandrasekhar A, Hutfless S, Bass EB, Segal JB (2011) Berger A Schechter I (1970), "Mapping the active site of papain with the aid of peptide substrates and inhibitors", Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 257(813), 249-264 BG Szczepankiewicz RK (2007), "Aromatic heterocycle-based DPP-IV inhibitors: xanthines and related structural types.", Curr Top Med Chem, 7(6), 569-578 Biftu T, Scapin G, Singh S, Feng D, Becker JW, Eiermann G, He H, Lyons K, Patel S, Petrov A, Sinha-Roy R, Zhang B, Wu J, Zhang X, Doss GA, Thornberry NA, Weber AE (2007), "Rational design of a novel, potent, and orally bioavailable cyclohexylamine DPP-4 inhibitor by application of molecular modeling and X-ray crystallography of sitagliptin", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(12), 3384-3387 Bjelke JR, Christensen J, Branner S, Wagtmann N, Olsen C, Kanstrup AB, Rasmussen HB (2004), "Tyrosine 547 Constitutes an Essential Part of the Catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV", Journal of Biological Chemistry, 279(33), 34691-34697 Black C, Donnelly P, McIntyre L, Royle P, Shepherd J, Thomas S (2007), "Meglitinide analogues for type diabetes mellitus", Cochrane Database Syst Rev, 18(2) Blicklé J (2006), "Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 trials", Diabetes Metab, 32(2), 113-120 Boduszek B, Oleksyszyn J, Kam C-M, Selzler J, Smith RE, Powers JC (1994), "Dipeptide Phosphonates as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV", Journal of Medicinal Chemistry, 37(23), 3969-3976 Boduszek B, Oleksyszyn J, Kam C, Selzler J, Smith R, Powers J (1994 ), "Dipeptide phosphonates as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", J Med Chem, 37(23), 3969-3976 Borloo M De Meester I (1994), "Dipeptidyl peptidase IV: development, design, synthesis and biological evaluation of inhibitors", Verh K Acad Geneeskd Belg, 56(1), 57-88 Brockunier LL, He J, Colwell Jr LF, Habulihaz B, He H, Leiting B, Lyons KA, Marsilio F, Patel RA, Teffera Y, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE, Parmee ER (2004), "Substituted piperazines as novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(18), 4763-4766 Brockunier LL, He J, Colwell Jr LF, Habulihaz B, He H, Leiting B, Lyons KA, Marsilio F, Patel RA, Teffera Y, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE, Parmee ER (2004), "Substituted piperazines as novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(18), 4763-4766 Chen T, Ajami K, McCaughan GW, Gai W-P, Gorrell MD, Abbott CA (2006), "Molecular characterization of a novel dipeptidyl peptidase like 2-short form (DPL2-s) that is highly expressed in the brain and lacks dipeptidyl peptidase activity", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins & Proteomics, 1764(1), 33-43 Coutts SJ, Kelly TA, Snow RJ, Kennedy CA, Barton RW, Adams J, Krolikowski DA, Freeman DM, Campbell SJ, Ksiazek JF, Bachovchin WW (1996), "Structure−Activity Relationships of Boronic Acid Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV Variation of the P2 Position of Xaa-boroPro Dipeptides", Journal of Medicinal Chemistry, 39(10), 20872094 Creutzfeldt W (1979), "The incretin concept today", Diabetologia, 16(2), 75-85 De Meester I, Korom S, Van Damme J, Scharpe S (1999), "CD26, let it cut or cut it down", Immunol Today, 20(8), 367-75 De Meester I, Vanhoof G, Hendriks D, Demuth HU, Yaron A, Scharpe S (1992), "Characterization of dipeptidyl peptidase IV (CD26) from human lymphocytes", Clin Chim Acta, 210(1-2), 23-34 Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ (1998), "Dipeptidyl peptidase IV inhibition potentiates the insulinotropic effect of glucagon-like peptide in the anesthetized pig", Diabetes, 47 (5), 764-769 Demuth H, Neumann U, Barth A (1989), "Reactions between dipeptidyl peptidase IV and diacyl hydroxylamines: mechanistic investigations", J Enzyme Inhib, 2(4), 239-248 Demuth HU, Baumgrass R, Schaper C, Fischer G, Barth A (1988), "Dipeptidylpeptidase IV inactivation with N-peptidyl-O-aroyl hydroxylamines", J Enzyme Inhib, 2(2), 129-42 Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K (1987), "Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry Honolulu Heart Program", Diabetes, 36(6), 689-92 Drucker DJ (2003), " Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type diabetes", Expert Opin Investig Drugs, 12, 87-100 Durinx C, Lambeir A-M, Bosmans E, Falmagne J-B, Berghmans R, Haemers A, Scharpé S, De Meester I (2000), "Molecular characterization of dipeptidyl peptidase activity in serum", European Journal of Biochemistry, 267(17), 5608-5613 Edmondson SD, Mastracchio A, Beconi M, Colwell Jr LF, Habulihaz B, He H, Kumar S, Leiting B, Lyons KA, Mao A, Marsilio F, Patel RA, Wu JK, Zhu L, Thornberry NA, 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 Weber AE, Parmee ER (2004), "Potent and selective proline derived dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(20), 5151-5155 Edmondson SD, Mastracchio A, Duffy JL, Eiermann GJ, He H, Ita I, Leiting B, Leone JF, Lyons KA, Makarewicz AM, Patel RA, Petrov A, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE (2005), "Discovery of potent and selective orally bioavailable β-substituted phenylalanine derived dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(12), 3048-3052 Ekkehard S, Ilona B, Hans-Ulrich D, Jürgen F, Klaus N, Torsten S, Alfred B, Siegfried A, Dipeptidyl Peptidase IV in the Immune System Effects of Specific Enzyme Inhibitors on Activity of Dipeptidyl Peptidase IV and Proliferation of Human Lymphocytes, in Biological Chemistry Hoppe-Seyler 1991 p 305 Engel M, Hoffmann T, Wagner L, Wermann M, Heiser U, Kiefersauer R, Huber R, Bode W, Demuth H-U, Brandstetter H (2003), "The crystal structure of dipeptidyl peptidase IV (CD26) reveals its functional regulation and enzymatic mechanism", Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(9), 5063-5068 Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, Li Calzi S, Khoury N, Noushmehr H, Bertolotto C, Di Mario U, Harlan DM, Perfetti R (2003), "Glucagon-Like Peptide Inhibits Cell Apoptosis and Improves Glucose Responsiveness of Freshly Isolated Human Islets", Endocrinology, 144(12), 5149-5158 Feng J, Zhang Z, Wallace MB, Stafford JA, Kaldor SW, Kassel DB, Navre M, Shi L, Skene RJ, Asakawa T, Takeuchi K, Xu R, Webb DR, Gwaltney SL (2007), "Discovery of Alogliptin:  A Potent, Selective, Bioavailable, and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV†", Journal of Medicinal Chemistry, 50(10), 2297-2300 Fischer G, Demuth H, Barth A (1983), "N,O-diacylhydroxylamines as enzyme-activated inhibitors for serine proteases", Pharmazie, 38(4), 249-250 Fischer G, Demuth HU, Barth A (1983), "N,O-diacylhydroxylamines as enzymeactivated inhibitors for serine proteases", Pharmazie , 38(4), 249-250 Flatt P, Bailey C, Green B (2008), "Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) and related molecules in type diabetes", Front Biosci, 13, 3648-3660 Flentke GR, Munoz E, Huber BT, Plaut AG, Kettner CA, Bachovchin WW (1991), "Inhibition of dipeptidyl aminopeptidase IV (DP-IV) by Xaa-boroPro dipeptides and use of these inhibitors to examine the role of DP-IV in T-cell function", Proceedings of the National Academy of Sciences, 88(4), 1556-1559 Fonseca V, DeJager S, Albrecht D, Shirt L, Schweizer A (2006), "Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type diabetes (T2DM)", Diabetes, (1), 111 Fulop V Jones DT (1999), "Beta propellers: structural rigidity and functional diversity", Curr Opin Struct Biol, 9(6), 715-21 Funnell MM (2009), "The Therapeutic Role of Incretin Mimetics and DPP-4 Inhibitors", The Diabetes Educator, 35(Supplement 1), 12S-17S Gallwitz B (2008), "Saxagliptin, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type diabetes", IDrugs, 11(12), 906-917 Garber AJ, Schweizer A, Baron MA, Rochotte E, Dejager S (2007), "Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type diabetes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-controlled study*", Diabetes, Obesity and Metabolism, 9(2), 166-174 Gorrell M ( 2005 ), "Dipeptidyl peptidase IV and related enzymes in cell biology and liver disorders", Clin Sci (Lond), 108(4), 277-292 Gorrell MD, Gysbers V, McCaughan GW (2001), "CD26: a multifunctional integral 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 membrane and secreted protein of activated lymphocytes", Scand J Immunol, 54(3), 24964 Green BD, Flatt PR, Bailey CJ (2006), "Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of type diabetes", Diabetes and Vascular Disease Research, 3(3), 159-165 Gupta R, Walunj SS, Tokala RK, Parsa KV, Singh SK, Pal M (2009), "Emerging drug candidates of dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitor class for the treatment of Type Diabetes", Curr Drug Targets, 10(1), 71-87 Hegen M, Kameoka J, Dong R, Morimoto C, Schlossman S (1997), "Structure of CD26 (dipeptidyl peptidase IV) and function in human T cell activation", Adv Exp Med Biol, 421, 109-116 Heins J, Welker P, Schönlein C, Born I, Hartrodt B, Neubert K, Tsuru D, Barth A (1988), "Mechanism of proline-specific proteinases: (I) Substrate specificity of dipeptidyl peptidase IV from pig kidney and proline-specific endopeptidase from Flavobacterium meningosepticum.", Biochim Biophys Acta, 954(2), 161-169 Holz G Chepurny O (2003), "Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: new therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus", Curr Med Chem, 10(22), 2471-2483 Hopsuhav V Glenner G (1966), "A new dipeptide naphthylamidase hydrolysing glycylprolyl-β-naphthylamide", Histochemie, 7(3), 197-201 Hu Y, Ma L, Wu M, Wong MS, Li B, Corral S, Yu Z, Nomanbhoy T, Alemayehu S, Fuller SR, Rosenblum JS, Rozenkrants N, Minimo LC, Ripka WC, Szardenings AK, Kozarich JW, Shreder KR (2005), "Synthesis and structure–activity relationship of Nalkyl Gly-boro-Pro inhibitors of DPP4, FAP, and DPP7", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(19), 4239-4242 Hughes TE, Mone MD, Russell ME, Weldon SC, Villhauer EB (1999), "NVP-DPP728 (1-[[[2-[(5-Cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine), a Slow-Binding Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV", Biochemistry, 38(36), 11597-11603 Inzucchi SE (2002), "Oral antihyperglycemic therapy for type diabetes: Scientific review", JAMA: The Journal of the American Medical Association, 287(3), 360-372 Iwaki-Egawa S, Watanabe Y, Kikuya Y, Fujimoto Y (1998), "Dipeptidyl peptidase IV from human serum: purification, characterization, and N-terminal amino acid sequence", J Biochem, 124(2), 428-33 Kahne T, Lendeckel U, Wrenger S, Neubert K, Ansorge S, Reinhold D (1999), "Dipeptidyl peptidase IV: a cell surface peptidase involved in regulating T cell growth (review)", Int J Mol Med, 4(1), 3-15 Kelly TA, Adams J, Bachovchin WW, Barton RW, Campbell SJ, Coutts SJ, Kennedy CA, Snow RJ (1993), "Immunosuppresive boronic acid dipeptides: correlation between conformation and activity", Journal of the American Chemical Society, 115(26), 1263712638 Kim D, Wang L, Beconi M, Eiermann GJ, Fisher MH, He H, Hickey GJ, Kowalchick JE, Leiting B, Lyons K, Marsilio F, McCann ME, Patel RA, Petrov A, Scapin G, Patel SB, Roy RS, Wu JK, Wyvratt MJ, Zhang BB, Zhu L, Thornberry NA, Weber AE (2004), "(2R)-4-Oxo-4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8H)-yl]1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine:  A Potent, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type Diabetes", Journal of Medicinal Chemistry, 48(1), 141-151 Kodimuthali A, Prasunamba PL, Pal M (2010), "Synthesis of a novel analogue of DPP-4 inhibitor Alogliptin: Introduction of a spirocyclic moiety on the piperidine ring", Beilstein 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 Journal of Organic Chemistry, 6, 71 Kutoh E Ukai Y (2012), "Alogliptin as an initial therapy in patients with newly diagnosed, drug naïve type diabetes: a randomized, control trial", Endocrine, 41(3), 435-441 Lambeir A-M, Borloo M, De Meester I, Belyaev A, Augustyns K, Hendriks D, Scharpé S, Haemers A (1996), "Dipeptide-derived diphenyl phosphonate esters: mechanism-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1290(1), 76-82 Lambeir A-M, Durinx C, Scharpé S, De Meester I (2003), "Dipeptidyl-Peptidase IV from Bench to Bedside: An Update on Structural Properties, Functions, and Clinical Aspects of the Enzyme DPP IV", Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 40(3), 209-294 Lambeir AM, Borloo M, De Meester I, Belyaev A, Augustyns K, Hendriks D, Scharpe S, Haemers A (1996), "Dipeptide-derived diphenyl phosphonate esters: mechanism-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV", Biochim Biophys Acta, 1290(1), 76-82 Leiting B, Pryor K, Wu J, Marsilio F, Patel R, Craik C, Ellman J, Cummings R, Thornberry N (2003), "Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII", Biochem J, 371(2), 525-532 Leiting B, Pryor KD, Wu JK, Marsilio F, Patel RA, Craik CS, Ellman JA, Cummings RT, Thornberry NA (2003), "Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII", Biochem J, 371(2 ), 525-532 Leung D, Abbenante G, Fairlie DP (2000), "Protease inhibitors: current status and future prospects", J Med Chem, 43(3), 305-41 Li J, Wilk E, Wilk S (1995), "Aminoacylpyrrolidine-2-nitriles: Potent and Stable Inhibitors of Dipeptidyl-Peptidase IV (CD 26)", Archives of Biochemistry and Biophysics, 323(1), 148-154 Li J, Wilk E, Wilk S (1995), "Aminoacylpyrrolidine-2-nitriles: potent and stable inhibitors of dipeptidyl-peptidase IV (CD 26)", Arch Biochem Biophys, 323(1), 148-154 Lindsay JR, Duffy NA, McKillop AM, Ardill J, O'Harte FPM, Flatt PR, Bell PM (2005), "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in Type diabetes", Diabetic Medicine, 22(5), 654-657 Lowe G Yuthavong Y (1971), "pH-dependence and structure-activity relationships in the papain-catalysed hydrolysis of anilides", Biochem J 1971 Aug;124(1):117-22, 124(1), 117-122 Lu I, Tsai K, Chiang Y, Jiaang W, Wu S, Mahindroo N, Chien C, Lee S, Chen X, Chao Y, Wu S (2008), "A three-dimensional pharmacophore model for dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Eur J Med Chem, 43(8), 1603-1611 Magnin DR, Robl JA, Sulsky RB, Augeri DJ, Huang Y, Simpkins LM, Taunk PC, Betebenner DA, Robertson JG, Abboa-Offei BE, Wang A, Cap M, Xin L, Tao L, Sitkoff DF, Malley MF, Gougoutas JZ, Khanna A, Huang Q, Han S-P, Parker RA, Hamann LG (2004), "Synthesis of Novel Potent Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors with Enhanced Chemical Stability:  Interplay between the N-Terminal Amino Acid Alkyl Side Chain and the Cyclopropyl Group of α-Aminoacyl-l-cis-4,5-methanoprolinenitrile-Based Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, 47(10), 2587-2598 Marguet D, Baggio L, Kobayashi T, Bernard A-M, Pierres M, Nielsen PF, Ribel U, Watanabe T, Drucker DJ, Wagtmann N (2000), "Enhanced insulin secretion and improved glucose tolerance in mice lacking CD26", Proceedings of the National Academy of Sciences, 97(12), 6874-6879 McIntosh B, Cameron C, Singh SR, Yu C, Ahuja T, Welton NJ, Dahl M (2011), 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 "Second-line therapy in patients with type diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic review and mixed-treatment comparison metaanalysis", Open Med, 5(1), e35-48 McIntosh C, Demuth H, Pospisilik J, Pederson RA (2005), "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: how they work as new antidiabetic agents?", Regul Pept, 128(2), 159-165 McIntyre J, A Castaner J (2004), "Vildagliptin: Agent for type diabetes, dipeptidylpeptidase IV inhibitor", Drugs Fut, 29(9), 887-891 Medeiros MD Turner AJ (1994), "Processing and metabolism of peptide-YY: pivotal roles of dipeptidylpeptidase-IV, aminopeptidase-P, and endopeptidase-24.11", Endocrinology, 134(5), 2088-2094 Meetoo D, McGovern P, Safadi R (Br J 2007), "An epidemiological overview of diabetes across the world", Br J Nurs, 16(16), 1002-1007 Mest HJ (2006), "Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors can restore glucose homeostasis in type diabetics via incretin enhancement", Curr Opin Investig Drugs, 7(4), 338-343 Metzler WJ, Yanchunas J, Weigelt C, Kish K, Klei HE, Xie D, Zhang Y, Corbett M, Tamura JK, He B, Hamann LG, Kirby MS, Marcinkeviciene J (2008), "Involvement of DPP-IV catalytic residues in enzyme-saxagliptin complex formation", Protein Sci, 17(2), 240-50 Metzler WJ, Yanchunas J, Weigelt C, Kish K, Klei HE, Xie D, Zhang Y, Corbett M, Tamura JK, He B, Hamann LG, Kirby MS, Marcinkeviciene J (2008), "Involvement of DPP-IV catalytic residues in enzyme–saxagliptin complex formation", Protein Science, 17(2), 240-250 Mimori N, Terao S, Holmes D (2006 ), " Vildagliptin improves glucose control as evidenced by HbA1c after 12 weeks therapy in Japanese patients with type diabetes", Diabetes, 55(1), 527 Mitani H, Takimoto M, Hughes TE, Kimura M (2002), "Dipeptidyl Peptidase IV Inhibition Improves Impaired Glucose Tolerance in High-Fat Diet-Fed Rats: Study Using a Fischer 344 Rat Substrain Deficient in Its Enzyme Activity", The Japanese Journal of Pharmacology, 88(4), 442-450 Nagakura T, Yasuda N, Yamazaki K, Ikuta H, Yoshikawa S, Asano O, Tanaka I (2001), "Improved Glucose Tolerance via Enhanced Glucose-Dependent Insulin Secretion in Dipeptidyl Peptidase IV-Deficient Fischer Rats", Biochemical and Biophysical Research Communications, 284(2), 501-506 Nardini M Dijkstra BW (1999), "Alpha/beta hydrolase fold enzymes: the family keeps growing", Curr Opin Struct Biol, 9(6), 732-737 Nathwani A (2006), "The use of vildagliptin for treatment of patients with type diabetes mellitus", Diabetes, 55(1), 474 Neer EJ Smith TF (1996), "G protein heterodimers: new structures propel new questions", Cell, 84(2), 175-8 Oefner C, D'Arcy A, Mac Sweeney A, Pierau S, Gardiner R, Dale GE (2003), "Highresolution structure of human apo dipeptidyl peptidase IV/CD26 and its complex with 1[({2-[(5-iodopyridin-2-yl)amino]-ethyl}amino)-acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine", Acta Crystallographica Section D, 59(7), 1206-1212 Ogata S, Misumi Y, Tsuji E, Takami N, Oda K, Ikehara Y (1992), "Identification of the active site residues in dipeptidyl peptidase IV by affinity labeling and site-directed mutagenesis", Biochemistry, 31(9), 2582-2587 Ollis DL, Cheah E, Cygler M, Dijkstra B, Frolow F, Franken SM, Harel M, Remington SJ, Silman I, Schrag J, Sussman JL, Verschueren KHG, Goldman A (1992), "The α/β hydrolase fold", Protein Engineering, 5(3), 197-211 110 Parmee ER, He J, Mastracchio A, Edmondson SD, Colwell L, Eiermann G, Feeney WP, Habulihaz B, He H, Kilburn R, Leiting B, Lyons K, Marsilio F, Patel RA, Petrov A, Di Salvo J, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE (2004), "4-Amino cyclohexylglycine analogues as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(1), 43-46 111 Pauly R, Demuth H, Rosche F, Schmidt J, White H, Lynn F, McIntosh C, Pederson R (1999), "Improved glucose tolerance in rats treated with the dipeptidyl peptidase IV (CD26) inhibitor Ile-thiazolidide", Metabolism, 48(3), 385-389 112 Pei Z (2008), "From the bench to the bedside: dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents", Curr Opin Drug Discov Devel, 11(4), 512-532 113 Peters J-U, Hunziker D, Fischer H, Kansy M, Weber S, Kritter S, Müller A, Wallier A, Ricklin F, Boehringer M, Poli SM, Csato M, Loeffler B-M (2004), "An aminomethylpyrimidine DPP-IV inhibitor with improved properties", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(13), 3575-3578 114 Peters J-U, Weber S, Kritter S, Weiss P, Wallier A, Boehringer M, Hennig M, Kuhn B, Loeffler B-M (2004), "Aminomethylpyrimidines as novel DPP-IV inhibitors: A 105-fold activity increase by optimization of aromatic substituents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(6), 1491-1493 115 Peters J (2007), "11 Years of cyanopyrrolidines as DPP-IV inhibitors.", Curr Top Med Chem., 7(6), 579-595 116 Plamboeck A, Holst JJ, Carr RD, Deacon CF, Neutral Endopeptidase 24.11 and Dipeptidyl Peptidase IV are Both Involved in Regulating the Metabolic Stability of Glucagon-like Peptide-1 <i>in vivo</i> Dipeptidyl Aminopeptidases in Health and Disease, N Back, I.R Cohen, D Kritchevsky, A Lajtha, and R Paoletti, Editors 2004, Springer US p 303-312 117 Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U, Brownsey R, Parkhouse W, Finegood DT, McIntosh CHS, Pederson RA (2002), "Long-Term Treatment With the Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor P32/98 Causes Sustained Improvements in Glucose Tolerance, Insulin Sensitivity, Hyperinsulinemia, and β-Cell Glucose Responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker Rats", Diabetes, 51(4), 943-950 118 Pratley RE, Jauffret-Kamel S, Galbreath E, Holmes D (2006), "Twelve-week Monotherapy with the DPP-4 Inhibitor Vildagliptin Improves Glycemic Control in Subjects with Type Diabetes", Horm Metab Res, 38(06), 423-428 119 Pratley RE Salsali A (2007), "Inhibition of DPP-4: a new therapeutic approach for the treatment of type diabetes", Current Medical Research and Opinion, 23(4), 919-931 120 Rahfeld J, Schierhorn M, Hartrodt B, Neubert K, Heins J (1991), "Are diprotin A (IlePro-Ile) and diprotin B (Val-Pro-Leu) inhibitors or substrates of dipeptidyl peptidase IV?", Biochim Biophys Acta, 1076(2), 314-6 121 Rahfeld J, Schutkowski M, Faust J, Neubert K, Barth A, Heins J (1991), "Extended investigation of the substrate specificity of dipeptidyl peptidase IV from pig kidney", Biol Chem Hoppe Seyler, 372(5), 313-8 122 Rasmussen HB, Branner S, Wiberg FC, Wagtmann N (2003), "Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analog", Nat Struct Mol Biol, 10(1), 19-25 123 Ristic S, Byiers S, Foley J, Holmes D (2005), "Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response", Diabetes, Obesity and Metabolism, 7(6), 692-698 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 Rosenstock J, Kim SW, Baron MA, Camisasca RP, Cressier F, Couturier A, Dejager S (2007), "Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type diabetes", Diabetes, Obesity and Metabolism, 9(2), 175-185 Savage SA, Jones GS, Kolotuchin S, Ramrattan SA, Vu T, Waltermire RE (2009), "Preparation of Saxagliptin, a Novel DPP-IV Inhibitor", Organic Process Research & Development, 13(6), 1169-1176 Schön E, Born I, Demuth H, Faust J, Neubert K, Steinmetzer T, Barth A, Ansorge S, "Dipeptidyl peptidase IV in the immune system Effects of specific enzyme inhibitors on activity of dipeptidyl peptidase IV and proliferation of human lymphocytes", Biol Chem Hoppe Seyler, 372(5), 305-311 Sebokova E, Christ A, Boehringer M, Mizrahi J (2007), "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: the next generation of new promising therapies for the management of type diabetes", Curr Top Med Chem, 7(6), 547-555 Senten K, Daniëls L, Van der Veken P, De Meester I, Lambeir A-M, Scharpé S, Haemers A, Augustyns K (2003), "Rapid Parallel Synthesis of Dipeptide Diphenyl Phosphonate Esters as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidases", Journal of Combinatorial Chemistry, 5(3), 336-344 Shreder KR, Wong MS, Corral S, Yu Z, Winn DT, Wu M, Hu Y, Nomanbhoy T, Alemayehu S, Fuller SR, Rosenblum JS, Kozarich JW (2005), "Boro-norleucine as a P1 residue for the design of selective and potent DPP7 inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(19), 4256-4260 Sorbera LA, Revel L, Castaner J (2001), "P32/98: Antidiabetic dipeptidyl-peptidase IV inhibitor", Drugs Fut, 26(9), 859-864 Stöckel-Maschek A, Mrestani-Klaus C, Stiebitz B, Demuth H-U, Neubert K (2000), "Thioxo amino acid pyrrolidides and thiazolidides: new inhibitors of proline specific peptidases", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology, 1479(1–2), 15-31 Szczepankiewicz B Kurukulasuriya R (2007), "Aromatic heterocycle-based DPP-IV inhibitors: xanthines and related structural types", Curr Top Med Chem, 7(6), 569-578 Thoma R, Löffler B, Stihle M, Huber W, Ruf A, Hennig M (2003), "Structural Basis of Proline-Specific Exopeptidase Activity as Observed in Human Dipeptidyl Peptidase-IV", Structure (London, England : 1993), 11(8), 947-959 Thompson S, Andrews P, Hanzlik R (1986), "Carboxyl-modified amino acids and peptides as protease inhibitors", J Med Chem, 29(1), 104-111 Thornberry NA Weber AE (2007), "Discovery of JANUVIA (Sitagliptin), a selective dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type diabetes", Curr Top Med Chem, 7(6), 557-68 Tinker LF, Heins JM, Holler HJ (1994), "Commentary and translation: 1994 nutrition recommendations for diabetes Diabetes Care and Education, a Practice Group of the American Dietetic Association", J Am Diet Assoc, 94(5), 507-11 Toft-Nielsen M-B, Madsbad S, Holst JJ (2001), "Determinants of the Effectiveness of Glucagon-Like Peptide-1 in Type Diabetes", Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(8), 3853-3860 Tsuru D, Yoshimoto T, Koriyama N, Furukawa S (1988), "Thiazolidine Derivatives as Potent Inhibitors Specific for Prolyl Endopeptidase", The Journal of Biochemistry, 104 (4), 580-586 Umezawa H, Aoyagi T, Ogawa K, Naganawa H, Hamada M, Takeuchi T (1984), 140 141 142 143 144 145 146 147 148 "Diprotins A and B, inhibitors of dipeptidyl aminopeptidase IV, produced by bacteria", J Antibiot (Tokyo) , 37(4), 422-425 Villhauer EB, Brinkman JA, Naderi GB, Burkey BF, Dunning BE, Prasad K, Mangold BL, Russell ME, Hughes TE (2003), "1-[[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2cyano-(S)-pyrrolidine:  A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor with Antihyperglycemic Properties", Journal of Medicinal Chemistry, 46 (13), 2774-2789 Villhauer EB, Brinkman JA, Naderi GB, Dunning BE, Mangold BL, Mone MD, Russell ME, Weldon SC, Hughes TE (2002), "1-[2-[(5-Cyanopyridin-2-yl)amino]ethylamino] acetyl-2-(S)-pyrrolidinecarbonitrile:  A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor with Antihyperglycemic Properties", Journal of Medicinal Chemistry, 45(12), 2362-2365 Weber AE (2004), "Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors for the Treatment of Diabetes", Journal of Medicinal Chemistry, 47(17), 4135-4141 Westerik JOC Wolfenden R (1974), "Aspartic-β-Semialdehyde: A Potent Inhibitor of Escherichia coli l-Asparaginase", Journal of Biological Chemistry, 249(19), 6351-6353 Xu J, Ok HO, Gonzalez EJ, Colwell Jr LF, Habulihaz B, He H, Leiting B, Lyons KA, Marsilio F, Patel RA, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE, Parmee ER (2004), "Discovery of potent and selective β-homophenylalanine based dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(18), 4759-4762 Xu J, Wei L, Mathvink R, Edmondson SD, Mastracchio A, Eiermann GJ, He H, Leone JF, Leiting B, Lyons KA, Marsilio F, Patel RA, Petrov A, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE (2006), "Discovery of potent, selective, and orally bioavailable pyridonebased dipeptidyl peptidase-4 inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1346-1349 Xu J, Wei L, Mathvink R, He J, Park Y-J, He H, Leiting B, Lyons KA, Marsilio F, Patel RA, Wu JK, Thornberry NA, Weber AE (2005), "Discovery of potent and selective phenylalanine based dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(10), 2533-2536 Yamada M, Okagaki C, Higashijima T, Tanaka S, Ohnuki T, Sugita T (1998), "A potent dipeptide inhibitor of dipeptidyl peptidase IV", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8(12), 1537-1540 Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ (2002), "Effect of 6-week course of glucagon-like peptide on glycaemic control, insulin sensitivity, and ?-cell function in type diabetes: a parallel-group study", The Lancet, 359(9309), 824-830 ... (3.9) chất ức chế yếu, ức chế không thuận nghịch dễ bị thủy phân [44 ] Các phosphonat dipaptid chất ức chế khơng thuận nghịch Hình 3. 24: Các chất ức chế cộng hóa trị Cyanopyrrolidin : Trong chất. .. thuốc điều trị tiểu đường  Trình bày sở hóa học số chất ức chế peptidyl peptidase - hướng dùng làm thuốc điều trị tiểu đường nghiên cứu phát triển gần PHẦN : BỆNH TIỂU ĐƯỜNG VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ... thực đề tài “HĨA HỌC CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ DPP -4 DÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG” với mong muốn hệ thống hóa chất ức chế DPP-IV Mục tiêu đề tài là:  Trình bày đặc điểm dipeptidyl peptidase - ứng