Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm U CEA và sự bộc lộ P53, HER-2_NEU của ung thư trực tràng điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện K

Đặt vấn đề Ung thư đại trực tràng (trong đó trên 50% là ung thư trực tràng) là bệnh phổ biến, trên thế giới hàng năm có khoảng 572.000 ca mới mắc và gần một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này [40]. Tại Mỹ năm 2005 có 106.000 ca mới mắc ung thư đại trực tràng trong đó ung thư trực tràng là 41.000 ca, tử vong do ung thư đại trực tràng khoảng 57.000 ca mỗi năm, chiếm gần 11% tổng số ca tử vong do ung thư [35]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba trong các ung thư tiêu hoá sau ung thư gan và ung thư dạ dày, tỷ lệ mắc đang tăng lên . Theo ghi nhận ung thư Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư đại trực tràng giai đoạn 2001 – 2004 ở Hà Nội 7,5/100000 dân, TPHCM 9,0/100.000 [1]. Có nhiều yếu tố nguy cơ gây ưng thư trực tràng như thói quen ăn uống, các tổn thương tiền ung thư, polyp, viêm loét trực tràng mạn tính, polypose và các thay đổi di truyền như đột biến gen p53 là nguyên nhân của gần 50% các loại ung thư, trong đó có ung thư đại trực tràng [41]. Để điều trị ung thư trực tràng có hiệu quả, người ta phải dựa vào các yếu tố tiên lượng, bên cạnh các yếu tố kinh điển như kích thước u, giai đoạn bệnh, loại mô học, ngày nay các nhà khoa học còn nghiên cứu ở mức độ bệnh học phân tử và gen để tìm ra những mối liên quan của những biến đổi này với kết quả lâm sàng [16]. Chất chỉ điểm u CEA là một kháng nguyên bào thai được xem là có giá trị đánh giá đáp ứng điều trị, tiên lượng cũng như theo dõi tái phát và di căn của ung thư trực tràng [6]. Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hóa mô miễn dịch người ta đy phát hiện được các sản phẩm đột biến của gen p53 và bộc lộ quá mức yếu tố phát triển biêu mô Her-2/neu của nhiều loại ung thư trong đó có ung thư trực tràng. Những bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư trực tràng nói riêng nếu có p53 và Her-2/neu dương tính thường liên quan với kết quả điều trị và tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân âm tính với yếu tố này [41]. Tại Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu về ung thư trực tràng nhưng chủ yếu tập trung vào các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị. Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch tìm sự bộc lộ p53, Her-2/neu và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng còn rất ít. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư trực tràng được điều trị phẫu thuật tại bệnh viện K từ 6/2004 đến 6/2007. 2. Tìm mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết tương, sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch p53, Her-2/neu với một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự tái phát, di căn sau điều trị ung thư trực tràng.

bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

trường đại học y hà nội

nguyễn công Hoàng

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm u cea và sự bộc lộ P53, her-2/neu của ung thư trực tràng ĐIều

trị phẫu thuật tại bệnh viện k

Luận văn thạc sỹ y học

Hà nội 2008

Danh môc c¸c ch÷ viÕt t¾t

ABC : Avidin-Biotin Complex

ADN : Acid desoxyribonucleic

UTĐTT : Ung th− đại trực tràng UTBM : Ung th− biểu mô

UTTT : Ung th− trực tràng WHO : World Health Organization WTp53 : Wild type p53

1.3.1 C¸c c¸ch x©m lÊn cña ung th− trùc trµng 12 1.3.2 Di c¨n h¹ch cña ung th− trùc trµng 12

1.5.2 §iÒu trÞ tia x¹ 19

1.6.1 C¸c yÕu tè l©m sµng vµ m« bÖnh häc 20

4.2.1 ChÊt chØ ®iÓm u CEA vµ liªn quan 62

4.2.3 Béc lé Her-2/neu vµ liªn quan 68

Phô lôc

Bảng 3.22 Sự bộc lộ Her-2/neu theo vị trí và tổn thương đại thể 52 Bảng 3.23 Sự tương quan giữa bộc lộ Her-2/neu và CEA trước mổ 53 Bảng 3.24 Sự tương quan giữa bộc lộ Her-2/neu và tái phát bệnh 53 Bảng 4.25 Tỷ lệ giai đoạn Dukes theo các nghiên cứu 61 Bảng 4.26 Tỷ lệ p53 dương tính trong ung thư trực tràng của các tác giả 65 Bảng 4.27 Tỷ lệ Her-2/neu dương tính của các tác giả 68

Danh mục biểu đồ

Đặt vấn đề

Ung thư đại trực tràng (trong đó trên 50% là ung thư trực tràng) là bệnh phổ biến, trên thế giới hàng năm có khoảng 572.000 ca mới mắc

và gần một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này [40] Tại Mỹ năm

2005 có 106.000 ca mới mắc ung thư đại trực tràng trong đó ung thư trực tràng là 41.000 ca, tử vong do ung thư đại trực tràng khoảng 57.000 ca mỗi năm, chiếm gần 11% tổng số ca tử vong do ung thư [35]

Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba trong các ung thư tiêu hoá sau ung thư gan và ung thư dạ dày, tỷ lệ mắc đang tăng lên Theo ghi nhận ung thư Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ung thư

đại trực tràng giai đoạn 2001 – 2004 ở Hà Nội 7,5/100000 dân, TPHCM 9,0/100.000 [1]

Có nhiều yếu tố nguy cơ gây ưng thư trực tràng như thói quen ăn uống, các tổn thương tiền ung thư, polyp, viêm loét trực tràng mạn tính, polypose và các thay đổi di truyền như đột biến gen p53 là nguyên nhân của gần 50% các loại ung thư, trong đó có ung thư đại trực tràng [41]

Để điều trị ung thư trực tràng có hiệu quả, người ta phải dựa vào các yếu tố tiên lượng, bên cạnh các yếu tố kinh điển như kích thước u, giai đoạn bệnh, loại mô học, ngày nay các nhà khoa học còn nghiên cứu ở mức độ bệnh học phân tử và gen để tìm ra những mối liên quan

của những biến đổi này với kết quả lâm sàng [16] Chất chỉ điểm u CEA là một kháng nguyên bào thai được xem là có giá trị đánh giá đáp ứng điều trị, tiên lượng cũng như theo dõi tái phát và di căn của ung thư trực tràng [6]

Nhờ tiến bộ về kỹ thuật hóa mô miễn dịch người ta đy phát hiện

được các sản phẩm đột biến của gen p53 và bộc lộ quá mức yếu tố phát triển biêu mô Her-2/neu của nhiều loại ung thư trong đó có ung thư trực tràng Những bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư trực tràng nói riêng nếu có p53 và Her-2/neu dương tính thường liên quan với kết quả điều trị và tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân âm tính với yếu tố này [41]

Tại Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu về ung thư trực tràng nhưng chủ yếu tập trung vào các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch tìm sự bộc lộ p53, Her-2/neu và mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng còn rất ít Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư trực tràng được điều trị phẫu thuật tại bệnh viện K từ 6/2004 đến 6/2007

2 Tìm mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết tương, sự bộc

lộ dấu ấn miễn dịch p53, Her-2/neu với một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự tái phát, di căn sau điều trị ung thư trực tràng

Chương 1

Tổng quan tài liệu

1.1 Phôi thai học, mô học, giải phẫu và chức năng sinh lý của

trực tràng, hậu môn

1.1.1 Phôi thai học

Trực tràng có nguồn gốc từ đoạn ruột của nội bì phôi thai Ruột sau có phần phình ra gọi là ổ nhớp, cựa niệu nang phát triển ổ nhớp ra làm 2 phòng:

- Phòng sau phát triển thành trực tràng

- Phòng trước xoang niệu sau này phát triển thành bàng quang

Nội bì ruột sau biệt hoá thành biểu mô đại tràng sigma và trực tràng [4]

1.1.2 Mô học

Thành của trực tràng bao gồm:

1.1.2.1 Lớp thanh mạc: Trực tràng chỉ được thanh mạc che phủ ở phía trên (mặt trước và 2 bên) Phần tầng sinh môn của trực tràng không có thanh mạc mà là lớp mỡ quanh trực tràng dính với lớp cơ

1.1.2.2 Lớp cơ:

Lớp cơ thành ruột được sắp thành 2 lớp: cơ vòng ở trong, cơ dọc ở ngoài

Sợi dọc: các sợi này từ đại tràng toả thành các dải nhỏ xuống trực tràng và phân chia đều đặn trên bề mặt của nó

Sợi vòng: gồm các sợi bao quanh như ở đại tràng nhưng ở trực tràng các thớ cơ này dày lên và tới phần ống hậu môn tạo thành cơ thắt trơn nằm ở phía trong của cơ thắt vân[27]

1.1.2.3 Lớp dưới niêm mạc: bao gồm mô liên kết lỏng lẻo, chứa nhiều mạch máu và thần kinh Các nang lympho đơn độc từ dải cơ trơn trải ra

lớp dưới niêm mạc

1.1.2.4 Lớp niêm mạc: mặt trong trực tràng mịn, không có nếp gấp, các tuyến Liberkuhn thẳng và trải dài, biểu mô bao gồm các tế bào hấp thụ hình trụ ở bề mặt Giữa các tuyến là các dải đệm, chúng mỏng manh vì có ống tuyến ken chặt, cơ niêm bao gồm lớp vòng bên trong, lớp dọc bên ngoài như là chỗ dựa cho các tuyến Liberkuhn, đi theo cơ niêm có các mạch bạch huyết [4]

- Trên thiết đồ đứng dọc thấy trực tràng cong lượn 2 phần: phần trên lõm ra trước, dựa vào đường cong của xương cùng cụt, phần dưới lõm

ra sau, điểm bẻ gập gặp ngang chỗ bám cơ nâng hậu môn [4]

1.1.3.2 Hình thể trong

- ống hậu môn: cao 2-3 cm, nhẵn, màu đỏ tím vì có nhiều tĩnh mạch,

nếu phồng giyn gây lên bệnh trĩ, ống không có lông và tuyến

- Bóng trực tràng: cột morgagni là lớp niêm mạc lồi lên cao, van morgani là lớp niêm mạc nối chân cột với nhau, tạo thành túi giống van tổ chim

- Niêm mạc trực tràng: nhẵn, hồng, có 3 van: cụt, cùng dưới và cùng trên, tương đương với các điểm cách hậu môn 7-11-15 cm [4,12]

Vị trí giải phẫu của trực tràng

(Trích theo Cohen A.M., Minsky B.D và Schilsky R.L) [42]

1.1.3.3 Liên quan định khu: Gồm hai phần:

* Trực tràng tiểu khung nằm trong lớp bao xơ thanh mạc, gồm 2

tầng:

- Tầng trên: mặt sau trực tràng được phúc mạc bao phủ tự do, ở phía trước xuống thấp hơn cho tới 2/3 trước trực tràng thì lẫn vào tổ chức của niệu đạo sinh dục ở nam, túi cùng sâu 7,5 - 8 cm, sát với đáy tuyến tiền liệt ở nữ, túi cùng sâu 5,5 cm, sát với cùng đồ âm đạo, được gọi là túi cùng Douglas, ung thư hay xâm lấn ra ngoài thanh mạc và làm thâm nhiễm túi cùng này [4]

- Tầng dưới: là tổ chức xơ, 2 bên là những dải cùng-trực tràng-sinh dục mu, phát triển từ bao hạ vị, treo trực tràng vào thành bên tiểu khung Trong những dải này chứa đám rối thần kinh hạ vị gồm dây thần kinh tạng vùng cùng chậu ở phía trước, cấu tạo của nam và nữ có

sự khác nhau: ở nam, cân trực tràng-tiền liệt là những dải cân Còn ở nữ, cân trực tràng âm đạo cấu tạo là thanh mạc

* Trực tràng tầng sinh môn nằm trong bao cơ gồm có cơ thắt vân

nằm bên ngoài và cơ tròn trơn nằm trong thành ống hậu môn

1.1.3.4 Mạch máu

* Động mạch: gồm

- đMTT trên: cấp máu cho phần trên của bóng trực tràng, chia 2

nhánh: bên phải mạch chạy sau trực tràng, bên trái mạch chạy trước trực tràng

- ĐMTTgiữa: xuất phát từ động mạch chậu trong, phân nhánh vào phần giữa và dưới của bóng trực tràng

- ĐMTT dưới: cấp máu cho ống hậu môn và da vùng quanh hậu môn

* Tĩnh mạch:

Nằm trong lớp dưới niêm mạc là một đám rối tĩnh mạch rất phong phú rồi tập hợp đổ về 3 tĩnh mạch cùng tên với động mạch, bao gồm:

* Cơ thắt trong: tương ứng với chiều dày và dài của lớp cơ vòng trực

tràng, được tạo nên từ các sợi cơ trơn, có hình trụ bao quanh ống hậu môn, cao 2 - 3 cm, dày 2 - 7 mm Cơ thắt trong được nhận biết bởi có màu trắng

* Cơ thắt ngoài: được nhận biết bởi các sợi cơ vân, có thể coi nó như

là sự phát triển của hệ thống cơ nâng hậu môn trong tiểu khung, gồm hai bó:

- Bó dưới da: bọc xung quanh lỗ hậu môn, tương ứng với lớp cơ dưới

da

- Bó sâu: gồm những sợi cơ chắc, khoẻ, cao 20 - 30 mm, các sợi cơ toả

ra, đi đến hoà vào nút thớ trung tâm của đáy chậu và hoà lẫn vào đường

đan hậu môn-cụt rồi đi lên cao cùng với cơ nâng hậu môn của bó mu trực tràng [4]

1.1.4 Chi phối thần kinh trực tràng

1.1.4.1 Thần kinh vận động

- Vận động cơ thắt ngoài và cơ nâng hậu môn là dây thần kinh hậu môn, thần kinh cơ tròn trước và cơ tròn sau là những nhánh của đám rối thẹn

- Chi phối thần kinh cơ thắt trong bởi các nhánh giao cảm và phó giao cảm đi từ đám rối hạ vị [4,9]

1.1.4.2 Thần kinh cảm giác: cảm nhận sự chứa đầy của bóng trực tràng gồm phân đặc, nước và hơi Đường đi cảm giác tự chủ chạy dọc theo các dây thần kinh hậu môn, thần kinh cơ tròn trước và thần kinh cơ tròn sau, dẫn truyền tự động theo về đám rối hạ vị, các thụ thể gây nên cảm giác mót rặn [9]

* Cơ chế tự chủ

Được điều khiển bởi thần kinh cùng 2 - 3 - 4 và các trung khu thần kinh trung ương khác Nếu chấn thương thần kinh sọ nyo, thần kinh cột sống chi phối hoạt động vùng này, gây rối loạn cơ tròn, đái ỉa không tự chủ

1.1.5 Bạch huyết: bạch huyết của trực tràng chủ yếu đi theo 3 đường:

- Cuống trên đổ vào nhóm hạch ở cạnh động mạch trực tràng trên và các nhóm hạch động mạch sigma rồi tới hạch động mạch đại tràng trái

- Cuống giữa đổ vào nhóm hạch nằm ở chạc động mạch trực tràng giữa và động mạch chậu [9]

- Cuống dưới có 2 vùng, vùng chậu hông ở dưới bóng trực tràng đổ

vào các hạch dọc theo động mạch cùng và ụ nhô, vùng đáy chậu đổ vào hạch bẹn nông

- U thể dưới niêm: U đội niêm mạc phồng lên, niêm mạc phía trên

bình thường và thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [28,59]

1.1.6.2 Vi thể: Hầu hết các ung thư ở đại trực tràng là ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ 90% – 95% [27] Ngoài ra còn một số loại mô học khác

+ Phân loại mô học ung thư đại trực tràng của Tổ chức y tế thế giới (WHO)

- Các khối u biểu mô: [27,28,30,32]

Ung thư biểu mô tuyến

Ung thư biểu mô tuyến nhầy

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

Ung thư tế bào vẩy

Ung thư biểu mô tuyến - vẩy

Ung thư biểu mô không biệt hoá

Ung thư biểu mô không xếp loại

+ Độ mô học của ung thư biểu mô

Độ I: có tỷ lệ biệt hoá tế bào từ 75% trở lên

Độ II: có tỷ lệ biệt hoá tế bào 75% - 50%

Độ III: có tỷ lệ biệt hoá tế bào 50% – 25%

Độ IV: có tỷ lệ biệt hoá tế bào 25% - 0%

Ung thư nhầy xếp vào độ IV [29]

1.2 dịch tễ học, Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của ung thư trực tràng

1.2.1 Dịch tễ học

uTTT là bệnh hay gặp ở các nước phát triển, là ung thư gây tử vong hàng thứ 2 sau ung thư phổi Tần số cao ở Bắc Mỹ, Tây Âu, thấp ở châu Phi, châu á và một số nước Nam Mỹ, tuy nhiên bệnh đang có có

có một nửa là UTTT [40]

12,5 8,5

14,1 6,2

7,4 3,7 2,5 1,0

18,0 18,0 10,2

9,9 3,4

3,2 1,5

Senegan (Dakar)

Ân độ (Bombay) Colombia (cali) Nhật (Myagi)

Ba lan (Cracovie)

Mỹ (Connecticut) Pháp (Bas-Rhin) Australia (Victoria)

Nam Nữ

Tỷ lệ mắc ung thư trực tràng ở một số nước trên thế giới

(Tỷ lệ trên 100 000 dân) [39]

Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 106.000 ca mới mắc và có khoảng 57.000 ca UTĐTT tử vong mỗi năm [2,6,39] ở Pháp, con số này thấp hơn, hàng năm trung bình có khoảng 25.000 người ung thư đại trực tràng mới được chẩn đoán và có 15.000 ca tử vong do ung thư đại trực tràng [39]

ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam giới

và đứng hàng thứ 3 ở nữ với tỷ lệ nam/nữ là 1,4/1 Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi là 13,9/100.000 dân, đứng hàng thứ 3 trong ung thư

đường tiêu hoá: sau dạ dày, gan và đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư: sau dạ dày, phổi, vú nữ và vòm[1,2,3,7]

1.2.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

1.2.2.1 Ung thư đại trực tràng di truyền

Bệnh đa polyp tuyến gia đình: năm 1951 Gardner đề cập đến tính

di truyền của tình trạng dày đặc polyp trong lòng ĐTT thuật ngữ

bệnh đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polyposis -

FAP) nếu không được điều trị bằng cắt toàn bộ đại trực tràng thì các polyp sẽ tiến triển thành ung thư trước 40 tuổi Các biến thể của

FAP gồm: hội chứng Peutz - Jegher, Turcot, Gardner [3,48]

Ung thư đại trực tràng di truyền không đa polyp: Năm 1978 tác giả Lynch mô tả UTĐTT di truyền không đa polyp có hai hội

chứng: Lynch I và Lynch II [3,33,24]

1.2.2.2 Gen sinh ung thư

Gen ung thư là những gen có nhiệm vụ điều khiển sự phát triển bình thường của tế bào, khi các gen này đột biến sẽ dẫn đến tăng sinh

tế bào ruột một cách bất thường, gây ung thư Đến nay, người ta đy tìm

ra trên 70 gen ung thư (oncogen) được xác định, ung thư đại trực tràng liên quan đến một số gen:

Gen K ras: nằm trên nhiễm sắc thể 12p

Gen C myc: nằm trên nhiễm sắc thể 8q24

Gen kháng u là các gen kháng u được biết đến với các chức năng kiểm soát phân bào, ức chế tăng sinh tế bào Tham gia sửa chữa ADN bằng cách ngừng chu kỳ tế bào ở G1/S và G2/M, làm cho tế bào không đi vào pha S và M, đủ thời gian sửa chữa các ADN tổn thương, giúp tế bào sống sót và không tiến triển thành ung thư Nếu tế bào có quá nhiều ADN bị tổn thương, gen này sẽ cảm ứng cho tế bào chết theo chương trình Khi các gen kháng u bị tổn thương, chu kỳ tế bào bị rối loạn, các ADN bị tổn thương không được sửa chữa không kiểm soát

được làm cho tế bào tăng sinh , gây ung thư [10]

1.2.2.3 Các thương tổn tiền ung thư

Các u tuyến lành tính (polyp): hầu hết ung thư đại trực tràng là ung thư biểu mô tuyến Các polyp có đường kính trên 2cm có nguy cơ chuyển dạng ác tính cao [35]

Các bệnh lý khác: tất cả các loại viêm đặc hiệu hay không đặc hiệu đều có nguy cơ trở thành ung thư Đặc biệt là viêm đại trực tràng chảy máu, mạn tính Paraet và CS quan sát 150 người mắc bệnh Crohn thấy 3,7% mắc ung thư đại trực tràng [17]

1.2.2.4 Một số yếu tố khác

- Các vitamin A, C và tiền vitamin A làm giảm nguy cơ ung thư

- Dùng kháng sinh đường ruột không đúng chỉ định làm loạn vi

khuẩn chí trong lòng ruột cũng là một tác nhân làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng

- Khẩu phần bữa ăn nhiều đạm, mỡ, thịt hun khói, ít rau xanh và ít

chất xơ, các thức ăn theo kiểu lên men có nhiều chất Nitrosamin và Aflatoxin làm tăng tỷ lệ ung thư [15]

1.3 Tiến triển tự nhiên của ung thư trực tràng 1.3.1 Các cách xâm lấn của ung thư trực tràng

- Xâm lấn trong thành trực tràng: Xâm lấn theo chiều dầy trực tràng,

UT vượt qua cơ niêm, xâm lấn vào lớp cơ ruột theo đám rối bạch mạch

- Xâm lấn tiếp cận: Tổ chức mỡ quanh trực tràng hay bị xâm lấn nhất sau đó là các cơ quan lân cận như âm đạo, tuyến tiền liệt, phúc mạc, bàng quang, tử cung Mặt sau xâm lấn xương thường chậm vì xương

cùng được bảo vệ bởi dải cân trước xương cùng khá bền vững [12,13]

1.3.2 Di căn hạch của ung thư trực tràng

Di căn hạch là hiện tượng có mặt tế bào ung thư trong xoang của các hạch bạch huyết Trong ung thư biểu mô tuyến trực tràng thì xâm lấn theo bạch mạch là quan trọng nhất Theo Gilchrist (1940), tế bào ung thư xâm lấn lớp bạch mạch dưới niêm, rồi đến lớp cơ, hạch bạch huyết cạnh trực tràng, đến hạch trung gian, sau đó đến các hạch dọc thân mạch

Các tác giả còn nhận thấy rằng nguy cơ di căn hạch còn liên quan tới nhiều yếu tố khác như: kích thước khối u, hình dạng u, thể GPBL [23,25]

Theo Bacon, kích thước khối u có liên quan đến xâm lấn hạch: 28,5% xâm lấn hạch khi u chưa quá 1/4 chu vi trong khi 64% xâm lấn hạch khi u đy chiếm toàn bộ chu vi [19] Theo Coller, ung thư thể sùi thì 57,8% có di căn hạch trong đó ung thư thể thâm nhiễm 83,3% có di căn hạch [23]

Thể giải phẫu bệnh lý cũng liên quan tới xâm lấn hạch: ung thư không biệt hoá hay di căn hạch hơn thể biệt hoá [26]

1.4 phát hiện sớm và Chẩn đoán ung thư trực tràng

1.4.1 Phát hiện sớm

Phát hiện bệnh ở những người có nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng cao như bệnh polyp gia đình hay UTTT gia đình không có polyp, những người đy mắc UT, u tuyến trên 1cm, tiền sử viêm ruột trên 10 năm [21]

Từ 1979 các nước phát triển đy nghiên cứu các test sàng lọc ung thư đại trực tràng, test Hemocult tìm máu tiềm ẩn trong phân là một xét nghiệm có giá trị, phương pháp này phải được thực hiện hàng năm [20,21]

1.4.2 Chẩn đoán ung thư trực tràng

1.4.2.1 Triệu chứng lâm sàng

* Triệu chứng cơ năng

- Chảy máu trực tràng: máu lẫn phân hoặc máu lẫn nhày đỏ tươi hoặc

lờ lờ máu cá, dấu hiệu này có thể bị nhầm sang bệnh lỵ hoặc viêm ĐT [12,26]

- Rối loạn lưu thông ruột: phân táo, ỉa lỏng hoặc sen kẽ cả táo và lỏng [18]

- Thay đổi khuôn phân: phân có thể rẹt, vẹt góc hoặc có rynh do khối u trực tràng tạo ra

- Đau hạ vị, đau tầng sinh môn, buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết phân

* Triệu chứng thực thể

- Toàn thân:

+ Thiếu máu: do chảy máu trực tràng kéo dài, biểu hiện các dấu hiệu như: da xanh, niêm mạc nhợt

+ Gầy sút: có thể gầy sút 5 - 10 kg trong vòng 2 - 4 tháng

[12,10,24]

+ Suy kiệt

- Tại chỗ:

+ Thăm trực tràng: là phương pháp kinh điển, quan trọng không thể

thiếu khi khám, không những giúp chẩn đoán bệnh mà còn để sàng lọc

UTTT trong cộng đồng Thăm trực tràng cho phép xác định hình dạng

u, kích thước khối u so với chu vi trực tràng, vị trí u cách rìa hậu môn

và mức xâm lấn ung thư [10]

+ Đánh giá mức xâm lấn ung thư qua thăm trực tràng,

Mason phân chia làm 4 giai đoạn:

- Giai đoạn I: u di động so với thành trực tràng

- Giai đoạn II: u di động so với tổ chức xung quanh

- Giai đoạn III: u di động hạn chế

- Giai đoạn IV: u cố định

Nicholls và CS chỉ phân chia 2 giai đoạn:

- Giai đoạn I: u còn khu trú ở trực tràng (gồm giai đoạn I và

giai đoạn II của Y Mason)

- Giai đoạn II: u xâm lấn qua thành trực tràng (gồm giai

đoạn III và giai đoạn IV của Mason)

1.4.2.2 Cận lâm sàng

Chụp khung đại tràng có Baryt: có hai kỹ thuật chụp cản quang đại tràng là chụp khung đại tràng với Baryt kinh điển và chụp

khung đại tràng đối quang kép [12]

Soi trực tràng kết hợp với sinh thiết: Hiện nay nội soi ống cứng và ống mềm kết hợp sinh thiết qua nội soi, trong đó ống mềm có

ưu điểm vượt trội hơn ống cứng, ống mềm ít gây khó chịu cho bệnh nhân và khả năng quan sát rộng hơn, phát hiện các tổn thương nhỏ hơn

2 – 3 lần so với ống cứng [24] Theo Phạm Đức Huấn, soi đại tràng ống mềm là phương pháp thăm dò duy nhất để khẳng định hoặc loại

trừ UTĐTT một cách chắc chắn nhất

Siêu âm ổ bụng: Siêu âm ổ bụng có vai trò quan trọng trong

việc phát hiện các ổ di căn ở gan, buồng trứng, tụy [10]

Siêu âm nội soi trực tràng: Là phương pháp có giá trị trong việc

đánh giá mức xâm lấn và lan tràn của ung thư trực tràng một cách đầy

đủ hơn

Chụp X- quang lồng ngực: Nhằm phát hiện các di căn

Chụp cắt lớp vi tính: Dùng để đánh giá mức xâm lấn của u vào

tổ chức xung quanh và hạch, tình trạng các tạng trong tiểu khung, phát hiện các tổn thương di căn ≥ 1cm [10]

Chụp cộng hưởng từ: Phương pháp này hiện đại cho kết quả tốt hơn chụp cắt lớp vi tính nhưng giá thành cao

Chụp nhấp nháy miễn dịch phóng xạ với kháng thể đơn dòng

đặc hiệu: Dùng để chẩn đoán di căn và tái phát [14]

Chẩn đoán bằng kháng thể đơn dòng: Chẩn đoán bằng kháng thể đơn dòng đang đ−ợc nghiên cứu, nó có thể cho phép phát hiện

UTTT rất sớm và những ổ di căn xa [14]

1.4.3 Phân chia giai đoạn

1.4.3.1 Phân chia giai đoạn theo Dukes (1932), cải tiến bởi Dukes

Dukes C: u đy di căn hạch, ch−a di căn các tạng

Dukes D: u đy di căn vào các phủ tạng

1.4.3.2 Phân chia giai đoạn theo Asler và Coller (1954) [12,22]: Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc

Giai đoạn B1: u xâm lấn đến lớp cơ, ch−a qua lớp cơ, ch−a di căn hạch

Giai đoạn B2: u xâm lấn qua lớp cơ, ch−a di căn hạch

Giai đoạn C1: u ch−a xâm lấn hết thành ruột, có di căn hạch Giai đoạn D : u di căn xa

1.4.3.3 Phân loại TNM của AJCC (2004) [12,14]:

T: u nguyên phát

- Tx: không thể đánh giá đ−ợc u nguyên phát

- T0: không có biểu hiện của u nguyên phát

- Tis: UT biểu mô tại chỗ

- T1: UT xâm lấn lớp dưới niêm mạc

- T2: UT xâm lấn lớp cơ, chưa xâm lấn thanh mạc

- T3: UT xâm lấn thanh mạc đến tổ chức mỡ quanh đại trực tràng

- T4: Ut đy lan qua thanh mạc xâm lấn vào cơ quan, tổ chức lân cận

Bảng phân giai đoạn bệnh UTĐTT theo AJCC 2002 [40]

IIIC T bất kỳ N2 M0 C C1/ C2/ C3

1.5 Điều trị ung thư trực tràng

1.5.1 Điều trị phẫu thuật

1.5.1.1 Phẫu thuật triệt căn

♦ Phẫu thuật triệt căn không bảo tồn cơ thắt

 Phẫu thuật cắt trực tràng đường bụng tầng sinh môn

Mục đích của phẫu thuật là lấy toàn bộ trực tràng và tổ chức quanh trực tràng thành khối, bao gồm: mạc treo, hạch, mỡ quanh trực tràng, cơ thắt hậu môn và cơ nâng hậu môn Đây là phương pháp phẫu thuật có tính triệt căn cao nhưng người bệnh phải mang hậu môn nhân tạo suốt đời

Phẫu thuật này bao gồm việc cắt đoạn đại trực tràng có u, đưa

đầu trên ra ngoài làm hậu môn nhân tạo, đầu dưới đóng lại làm thành mỏm trực tràng tận

Phẫu thuật Hartmann có thể dùng để cắt trực tràng triệt để trong khi cấp cứu hoặc trên bệnh nhân cao tuổi Đôi khi dùng như là phẫu thuật tạm thời để chống đau, chống chèn ép nhằm tránh mổ tầng sinh môn [9,22]

♦ Phẫu thuật triệt căn có bảo tồn cơ thắt

 Cắt đoạn trực tràng đường bụng

Thường được chỉ định cho những UTTT cao và trung bình Gần

đây, Bệnh viện K đy áp dụng cả đối với UTTT thấp, kích thước u nhỏ,

di động, u còn khu trú Đây vẫn là phẫu thuật cơ bản nhất của bảo tồn cơ tròn [22]

 Cắt trực tràng đường bụng hậu môn

 Phẫu thuật Babcock-Bacon: Trực tràng được phẫu tích đến cơ nâng hậu môn, nong hậu môn, cắt vòng niêm mạc từ các dải lược, phẫu tích lên trên một đoạn qua cơ tròn (đây là điểm cải tiến của Bacon) rồi cắt ruột Kéo đại tràng lồng vào ống hậu môn một đoạn dài tối thiểu 3 cm, đính vài mũi chỉ, cắt đại tràng sát với hậu môn sau 15 ngày

 Phẫu thuật Park: Phẫu thuật này có hai thì: thì bụng và thì hậu môn

+ Thì bụng: trực tràng được phẫu tích rộng qua đường bụng đến tận cơ nâng hậu môn và cắt bỏ, diện cắt phía dưới cách lề u ít nhất 2 cm

+ Thì hậu môn: một banh tự động đặt ở ống hậu môn để trình diện đường cắt Đưa đại tràng được đưa xuống hậu môn để nối với niêm mạc ống hậu môn ngay tại chỗ cơ thắt ngoài

Các phẫu thuật triệt căn phải đảm bảo nguyên tắc:

- Lấy toàn bộ khối ung thư đến tổ chức lành

- Lấy bỏ toàn bộ hệ hạch bạch huyết cùng khối u

- Làm giảm thiểu những bất thường về lưu thông ruột cũng như tâm lý của bệnh nhân mà không ảnh hưởng tới 2 nguyên tắc trên

1.5.1.2 Phẫu thuật không triệt căn: mục đích làm lưu thông đường tiêu hóa

1.5.2 Điều trị tia xạ

Từ năm 1890, sau khi Marie - Curie phát hiện ra chất phóng xạ thì người ta đy biết ứng dụng vào điều trị ung thư, đặc biệt trong UTTT

Năm 1965, thử nghiệm lâm sàng về xạ trị trước mổ cho thấy kết quả khác nhau có ý nghĩa ở nhóm ung thư trực tràng thấp, nhưng không khác nhau ở nhóm ung thư trực tràng cao

Năm 1974, Hoskins tại Boston Mỹ, đy tia xạ trải liều sau mổ cho

447 bệnh nhân, làm giảm được tái phát tại chỗ sau 5 năm từ 50% xuống còn 12%

Năm 1986, Balslev nghiên cứu bắt thăm tia xạ sau mổ cho 494 bệnh nhân Dukes B và C, thấy cải thiện được tỷ lệ sống 2 năm không tái phát ở nhóm Dukes C [19,39]

- Giảm kích thước khối u và di căn hạch vùng trước khi cắt bỏ, làm tăng khả năng bảo tồn cơ tròn cho ung thư trực tràng ở vị trí trung bình, u cách rìa hậu môn 4-5cm [6]

1.5.2.3 Xạ trị sau mổ: Nhằm diệt nốt những phần u, hạch còn sót hoặc

không lấy được hết trong phẫu thuật

1.5.2.4 Xạ trị cả trước và sau mổ

ở Thuỵ Sĩ, một thử nghiệm lâm sàng so sánh tia trước mổ 25,5

Gy 5 buổi trong 1 tuần với tia sau mổ 60 Gy 30 buổi trong 8 tuần cho thấy: ở nhóm tia trước mổ tỷ lệ tái phát thấp hơn 14% so với 27% ở nhóm tia sau mổ (P=0,02) Tia trước mổ, bệnh nhân chịu đựng tốt hơn tia sau mổ [6]

1.5.3 Điều trị hoá chất

 Điều trị bổ trợ: áp dụng cho giai đoạn Dukes B2 và Dukes C, sau

khi đy được phẫu thuật triệt căn Phác đồ hay được phối hợp có hiệu quả là: 5FU + Leuvamisol hoặc 5FU + Calcium folinate [8]

 Điều trị triệu chứng: áp dụng cho những bệnh nhân không còn khả năng phẫu thuật triệt căn, nhằm mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chảy máu, chống chèn ép [18]

 Điều trị tại chỗ: truyền hoá chất tĩnh mạch cửa trong những trường hợp gan bị di căn mà không phẫu thuật được [8]

1.6 Một số yếu tố tiên lượng ung thư trực tràng

1.6.1 Các yếu tố lâm sàng và mô bệnh học

Năm 1992 Ponz de Leon (ý) dùng chỉ số tiên lượng dựa vào T,

N, M Jass (Anh) năm 1987, lại dựa vào tính chất mô học của khối u

Đoàn Hữu Nghị đánh giá tiên lượng theo 3 nhóm chỉ số, dựa vào: vị trí, kích thước, tính chất của u và mức độ lan rộng theo Dukes [22]

- Vị trí u: Tính khoảng cách từ bờ dưới u so với rìa hậu môn theo các

- Mức độ xâm lấn của u trên vi thể: u còn khu trú ở niêm mạc, xâm lấn lớp cơ, xâm lấn thanh mạc, xâm lấn mô mỡ, mạch máu và di căn

hạch

- Độ biệt hoá tế bào: độ biệt hoá cao, trung bình và kém biệt hoá

- Tuổi: nhiều tác giả cho rằng ung thư trực tràng thường gặp trên 45

tuổi, sau 10 năm tỷ lệ lại tăng lên gấp đôi

- Cách thức điều trị: tính chất triệt căn của phẫu thuật, vai trò quan trọng của phẫu thuật được rất nhiều tác giả chứng minh [11,13,22]

1.6.2 CEA

Kháng nguyên ung thư bào thai CEA (Carcino-Embryonic Antigen) là một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư

trực tràng Năm 1965, Gold - Freedman đy phát hiện CEA từ một khối

u của đại tràng Đây là glycoprotein, trọng lượng phân tử 180.000 daltons do các tế bào ung thư tiết ra Các tác giả đy thấy rằng CEA có mặt trong mô của nhiều loại ung thư nguyên phát cũng như thứ phát khác nhau thuộc đường tiêu hóa như dạ dày, thực quản, đại trực tràng, tụy, phổi, vú, ung thư sinh dục và ngay cả một số tổn thương lành tính [5] Trong cơ thể, người ta đy phát hiện thấy CEA có trong huyết tương, trong tổ chức mô ung thư và cả ở nước tiểu, tuy nhiên việc xác

định CEA trong huyết tương thường được sử dụng hơn cả bởi có độ nhạy cao hơn, phương pháp đơn giản dễ thực hiện hơn và rất thuận tiện trong việc lấy mẫu đặc biệt trong trường hợp để theo dõi sự tái phát sau khi khối u đy được phẫu thuật lấy đi Xác định nồng độ CEA huyết tương ngày nay sử dụng phương pháp miễn dịch enzym EIA (Enzym Immuno - Assay) [56]

Những nghiên cứu về CEA trong huyết tương cho thấy nồng độ CEA ở người bình thường là dưới 5mg/mL Xét nghiệm xác định CEA

đy mang lại lợi ích trong chẩn đoán và điều trị UTTT, trong chẩn đoán thấy có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh [30] Trong

điều trị, CEA có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị, CEA huyết tương sẽ trở lại bình thường sau sáu tuần lễ [10] ứng dụng lớn nhất của CEA là

đánh giá hiệu quả điều trị, tiên lượng bệnh và theo dõi tình trạng tái phát bệnh và di căn [10,40]

1.6.3 Gen p53

1.6.3.1 Cấu trúc p53

ở người gen p53 nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 17 Gen p53 có chiều dài 20kb bao gồm 11 exon giống nhau, đánh số từ E1 đến E11 Khi bị đột biến, gen p53 có thể mất toàn bộ 2 alen hoặc chỉ 1 alen của p53 bị mất đi do bị phá huỷ (mất tính dị hợp tử - LOH) trong khi alen kia bị đột biến ở một vài vị trí, trường hợp này hay gặp hơn cả Các đột biến có thể ở các exon đầu (2 – 4), đoạn my hoá vùng C tận, hoặc ở các exon cuối (9 – 11), đoạn my hoá vùng N tận, nhưng đa số là

ở các exon giữa (5 – 8), đoạn my hoá vùng gắn kết DNA (96%) [41,47]

Các nghiên cứu cho thấy WTp53 được xếp vào nhóm gen ức chế ung thư, trong khi MTp53 không chỉ mất khả năng ức chế phát triển u

mà trong một vài thời điểm nó lại có chức năng khởi đầu cho sự tăng sinh tế bào

• Protein p53

WTp53 và MTp53: Đột biến gen p53 có thể gặp ở các dạng: thêm nucleotit, mất một nucleotit hay thay đổi nucleotit, dạng thường gặp nhất là đột biến thay đổi nucleotit dẫn đến sự tạo ra các protein p53

đột biến, mutantp53 (MTp53) Các vị trí axit amin bị thay đổi hay gặp nhất là Arg175, Gly245, Arg248, Arg249, Arg273 và Arg282 [50,41]

Trong đó:

- TAS (Transcription activation site): Vị trí hoạt hoá dịch my có chứa TBP (TATA - binding protein), có tác dụng giúp protein p53 gắn với các DNA của các gen khác và hoạt hoá các gen này

- Vùng gắn đặc hiệu các DNA (từ axit amin 100 -293), cho phép

protein p53 gắn với DNA và cũng là vùng hay có điểm đột biến

- SV40, E1B, E6: Vị trí gắn với protein của các loại virut nh− Tag

(SV40), E1b (Adenovirut 2, 5), E6HPV 16, 18, EBV A5 (Epstein Bar virut), IE84 (Human Cytomegalovirut), Xprotein (Hepatitis

virut) Khi bị gắn bởi các protein này p53 sẽ mất hoạt tính

- Cdc2 kinase (axit amin 312), CKII- Casein kinase (axit amin 389): Các vị trí phosphoryl hoá của p53

- NLS (Nuclear localization signal): Chuỗi các axit amin giúp p53

gắn vào nhân tế bào

- Vùng C tận: 26 axit amin của vùng này điều hoà khả năng của protein p53 gắn với DNA tại các vùng gắn đặc hiệu với DNA [41,47]

1.6.3.2 Chức năng của protein p53

Khi DNA của tế bào bị tổn thương sẽ kích hoạt protein p53 Protein p53 có tác dụng làm ngừng chu trình phân bào cho đến khi DNA được sửa chữa hoặc gây hiện tượng chết tế bào theo chương trình nếu DNA tổn thương không thể sửa chữa được Vì vậy protein p53

được coi như trạm gác của bộ gen tế bào (guardian genome) Ngoài ra protein p53 còn có khả năng kích hoạt hay ức chế một số gen khác [45]

* Các chức năng của WTp53

- Kiểm soát chu trình tế bào:

Chức năng của p53 khá khác biệt với các gen sinh u và gen ức chế u khác Thay vào việc điều hoà chu kỳ tế bào, gen này hình như kiểm tra và bảo toàn tính toàn vẹn của bộ gen Các tế bào thiếu p53 có

sự không ổn định bộ gen và nhanh chóng mất khả năng duy trì số lượng chính xác của các nhiễm sắc thể Gen p53 đáp ứng với hư hại di truyền bằng cách cản trở tế bào trong các pha G1, S hoặc G2 của chu

kỳ tế bào, ngăn cản nhân chia trước khi việc sửa chữa các ADN bị hư hại có thể được thực hiện Đồng thời sau khi dò tìm tổn thương, p53 có thể làm cho các tế bào chết theo chương trình [45,46]

P53 làm ngừng chu trình tế bào ở giai đoạn G1/S và G2/S (đặc biệt khi có tổn thương DNA) Protein p53 thực hiện được chức năng này do có khả năng tác động đến các gen kiểm soát một hay nhiều

điểm của chu trình phân chia tế bào [29] Khi DNA của tế bào bị tổn thương, WTp53 kích hoạt sao chép p21/CIP1 làm ngừng chu kỳ phân chia tế bào tại điểm G2/M P21 có 2 vùng gắn với p53 (WAF1 – wild type of p53 activate fragment 1/ CIP1 – cyclin dependent kinase interacting protein 1) Protein p21 – WAF1 làm bất hoạt phức hợp Cyclin D1 – CDK4, protein p21 – CIP1 làm bất hoạt CyclinE – CDK2 Các phức hợp CDK bị bất hoạt không có khả năng phosphoryl hoá pRB (retinoblastoma protein), pRB ở tình trạng không phosphoryl hoá là dạng kích hoạt, nó gắn vào E2F PRB là một phosphoprotein có trọng lượng phân tử 101 kDA có tác dụng ngăn trực tiếp chu trình phân chia

tế bào từ pha G1 chuyển vào pha S thông qua phức hợp pRB – E2F E2F (trancription factor induces cyclin E gen) có tác dụng kích hoạt một loạt các gen như myc, mybB tham gia vào sự nhân lên của DNA trong pha S Như vậy E2F không được giải phóng ra và kết quả là chu trình phân bào bị ngừng lại trước khi bước vào pha S cho đến khi DNA

bị tổn thương được sửa chữa [41,47]

P53 cũng làm kích hoạt GADD 45, protein này cũng thông qua

sự phosphorryl hoá pRB làm ngừng chu kỳ tế bào trước khi bước vào pha S và GADD 45 tác dụng trực tiếp lên sự nhân đôi của DNA (pha S) bằng cách gắn kết PCNA và chiếm chỗ của DNA polymerase Kết quả