1 Đặt vấn đề Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương trước tháng 3/2004 nằm trong bệnh viện Bạch Mai, là mét bệnh viện đa khoa tiÕp nhận và điÒu trị tất cả các bệnh nhân của nhiÒu chuyên khoa khác nhau. Đèi tượng bệnh nhân rất đa dạng nhưng là mô hình bệnh của viện đa khoa, việc chẩn đoán và điÒu trị bệnh lý huyết học chưa được tập trung, chưa có đầu tư chuyên sâu và số lượng bệnh nhân của chuyên khoa huyết học cũng chưa nhiÒu. Sau khi Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương tách ra khái bệnh viện Bạch Mai, số lượng bệnh nhân điÒu trị bệnh máu tại các tuyến được tập trung gửi về Viện để chẩn đoán và điÒu trị tăng lên nhiÒu. Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương thực sự trở thành Viện đầu ngành Huyết học – Truyền máu. Số lượng bệnh nhân được khám và điÒu trị tăng cao, các loại bệnh lý huyết học được chẩn đoán, điều trị tại Viện ngày càng tăng, Viện đã chẩn đoán được nhiều bệnh lý huyết học khó và hiếm mà trước đây Ýt gặp như lơxêmi kinh dòng lympho, các bệnh lý rối loạn các yếu tố đông - cầm máu, bệnh lý chức năng tiểu cầu, bệnh Wandenstrom, bệnh Von-Willebrand. Hiện nay các phương tiện kỹ thuật được trang bị đầy đủ hơn, hiện đại hơn nên việc chẩn đoán bệnh chính xác hơn. Mô hình bệnh tật tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ngày càng đa dạng, các bệnh lý gặp tại Viện có thể phân loại như: nhóm bệnh lý giảm sinh tuỷ (suy tuỷ, giảm sinh tuỷ), nhóm rối loạn sinh tuỷ (theo FAB 1982 có 5 thể, theo WHO 2001 có 8 thể), nhóm tăng sinh tuỷ ác tính (có 5 thể), nhóm tăng sinh lympho ác tính, nhóm lơxêmi cấp, nhóm u hạch ác tính, nhóm thiếu máu, nhóm hemophilia, nhóm bệnh lý tiểu cầu, nhóm rối loạn các yếu tố đông máu ngoài hemophilia, và các bệnh lý khác. Các loại rèi loạn đông cầm máu được thể hiện bởi các triệu chứng sau: - Lâm sàng: xuất huyết, tắc mạch. 2 - Xét nghiệm: số lượng tiểu cầu giảm, PT , APTT, TT kéo dài, thiếu hoặc giảm các yếu tố đông máu II, V, VII, VIII, IX, X, XI, Von - Willebrand Các triệu chứng này có thể gặp ở rất nhiều bệnh, với nhiều chuyên khoa khác nhau như nội, ngoại, sản, nhi, răng hàm mặt và nhất là trong các bệnh lý huyết học, đây là vấn đề rất đáng quan tâm, nghiên cứu. Đặc điểm chung của các nhóm bệnh lý huyết học là sự thay đổi các thành phần của máu như: tăng sinh, giảm sinh tế bào máu, thiếu hụt hoặc mất các thành phần của máu (như huyết tương, các yếu tố đông cầm máu…) kết hợp với việc các bệnh máu ác tính thường phải điều trị hoá chất, thuốc ức chế sinh tuỷ, dẫn đến tình trạng xảy ra rất nhiều các rối loạn đông cầm máu và tỷ lệ gặp các loại bệnh lý rối loạn đông cầm máu cũng cao hơn so với các chuyên khoa khác. Mét trong các bệnh lý rối loạn đông cầm máu nguy hiểm là đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) ngày càng gặp nhiều hơn, việc có được phác đồ chẩn đoán thích hợp, chính xác các bệnh lý rối loạn đông cầm máu như DIC là rất quan trọng và cần phải nghiên cứu. Trên thế giới cũng như khu vực Châu á có rất Ýt bệnh viện nào tập trung số lượng Bệnh nhân mắc các bệnh lý Huyết học nhiều như tại Viện Huyết học – Truyền máu trung ương. Các bệnh lý cũng rất đa dạng, gần như đầy đủ các nhóm bệnh lý về Huyết học. Từ khi tách thành Viện đầu ngành đến nay, chưa có nghiên cứu tổng thể nào về rối loạn đông cầm máu trong các bệnh lý huyết học tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: Đánh giá đặc điểm rối loạn đông cầm máu về lâm sàng và xét nghiệm ở các bệnh nhân điều trị tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2008 3 4 Chương 1 Tổng quan 1.1. Sinh lý đông - cầm máu Đông - cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiÕp nèi của hàng loạt các phản ứng sinh vật, sinh hóa và vật lý. Cầm máu và đông máu liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay hai hiện tượng này cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu [5], [29]. Từ thế kỷ XVII đã có nhiÒu công trình nghiên cứu về quá trình đông -cầm máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster (1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) đề xuất học thuyết enzym về quá trình đông máu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng, tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch và yếu tố nội mạch [5], [7]. - Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thương làm hoạt hóa các quá trình diÔn ra trong mạch. - Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dính TC và tiÕt các chất từ TC (quá trình cầm máu ban đầu). - Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có liên quan víi quá trình đông máu. Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đã phát triÓn và đưa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn (giai đoạn tạo prothrombinase, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin). 5 Theo quan niệm hiện nay đông - cầm máu là quá trình hết sức phức tạp được tham gia bởi rất nhiÒu yếu tố: thành mạch, TC và các yếu tố đông máu. Về cơ bản quá trình đông - cầm máu được chia làm 3 giai đoạn: cầm máu ban đầu, đông máu huyết tương và tiêu fibrin [5], [7]. Giai đoạn cầm máu ban đầu Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp (sơ đồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau: - YÕu tè co mạch: + Co mạch do cơ chế thần kinh. + Co mạch theo cơ chế thể dịch. - YÕu tố thành mạch: + Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyx, mà trong đó có chứa Heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là một chất ức chế rất mạnh các enzyme đông máu. + Dưới líp glucocalyx còn có một màng lipid kép chứa ADPase- đây là một enzyme thúc đẩy cho sự thoái giáng ADP (chống được dính và ngưng tập TC). + Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất hoạt các peptid hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điÒu hòa vận mạch. + Tế bào nội mạc còn chứa enzym prostacyclin synthetase, chuyển acid arachidonic thành prostacyclin (PGI 2 )- có tác dụng ức chế ngưng tập TC rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzym adenylate- cyclase để tạo ra một lượng lớn AMP vòng [7], [12], [43], [29]. + Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố von- Willebrand, cần thiÕt cho quá trình dính của TC víi collagen ở lớp dưới néi mạc. - YÕu tè TC: màng TC có nhiÒu nếp lõm sâu làm tăng diện tiÕp xúc. Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố V, VIII, 6 XIII. Trong bào tương chứa nhiÒu sợi actomyosin, ATP, ADP, thromboxan A 2 và các phospholipit đặc biệt tham gia vào cơ chế đông máu. Hiện nay, người ta đã biÕt một số yếu tố TC sau [5], [23]. + Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC- globulin để hoạt hóa prothrombin thành thrombin. + Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác dụng của thrombin. + Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi TC. Yếu tố này rất cần thiÕt để hình thành thromboplastin néi sinh bằng cách tương tác víi các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. + Yếu tè 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của antiheparin. + Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng tương tự fibrinogen. + Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết. + Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin tổ chức, ion calci hay yếu tố 5. + Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của TC, trong đó có hoạt tính chống đông có liên quan víi phosphatidincerin. + Yếu tố 9: là yếu tố co rót giống thrombosthenin, tạo điÒu kiện cho co cục máu được tốt hơn. + Yếu tố 10: là serotonin không phải do TC tạo ra mà do TC hấp thu được từ đường tiêu hóa. + Yếu tố 11: là thromboplastin của TC. + Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương- yếu tố ổn định sợi huyết, do chính TC hấp thụ lên bề mặt của nó. + Yếu tố 13: là ADP. TiÓu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu. 7 1.1.1.1. Các giai đoạn của cầm máu ban đầu Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện tượng sau [7], [23]. - Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu: + Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những kích thích đau từ nơi tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế bào nội mạc giải phóng ra chất angiotensin II, TC được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin, thromboxan A 2 … là những chất gây co mạch [7], [23]. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu được giảm xuống, giảm bớt lượng máu chảy ra khái lòng mạch. Đồng thời tạo điÒu kiện để hình thành nút tiÓu cầu và cục máu đông [23]. + TiÓu cầu dính vào các thành phần dưới néi mạc: khi thành mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi sợi, chất chun…. là điÒu kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tập xảy ra, trong đó tiÓu cầu có điện tích âm dính vào collagen có điện tích dương là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [23]: + Do lực hút tĩnh điện: tiÓu cầu có điện tích âm vì có nhiÒu acid Sialic ở màng đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương. + Do yếu tố Von-Willbrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiÓu cầu với collagen qua các vị trí dính. Khi líp tiÓu cầu đầu tiên dính vào collagen, tiÓu cầu được hoạt hóa, chóng giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiÓu cầu đó là những chất có tác dụng gây ngưng tập tiÓu cầu, các tiÓu cầu kết tụ tại nơi tổn thương thành mạch. 1.1.1.2. Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu Nút cầm máu đã được tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do hiện tượng ngưng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có hiện tượng co cục máu nên nút TC míi trở nên chắc và ổn định hơn. Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là TC và huyết tương (cung cấp nhiÒu thành phần tham gia vào sự co cục máu). 8 Kt qu ca nhng quỏ trỡnh trờn l to ra nút TC hay nỳt trng. i với vt thng nh, nh nỳt TC mỏu cú th ngng chy. i với cỏc vt thng ln hn, nỳt TC tm thi bt kớn ch tn thng, s cm mỏu c thc hin nh quỏ trỡnh tiếp theo - quỏ trỡnh ụng mỏu [7], [23], [29]. Tổn thơng thành mạch Bộc lộ các thành phần dới nội mạc (collagen, WWF) Giải phóng Thromboplastin tổ chức Phản xạ Thần kinh Dính, ngng tập TC (khởi đầu) Hoạt hóa XII Tế bào nội mạc Phóng thích các yếu tố tiểu cầu Angiotensin II Serotonin Yếu tố 3 TC Thromboxan A2, ADP Co mạch đông máu Dính, ngng tập Tiểu cầu (mở rộng) Thrombin Lu lợng dòng máu bị giảm Đinh cầm máu ban đầu Fibrinogen Đinh cầm máu (to và ổn định) Fibrin; XIIIa 9 Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu [25] 1.1.2. Đông máu huyết tương 1.1.2.1. Các yếu tố đông máu Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein trong huyết tương tham gia vào quá trình đông máu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng các chữ số La mã. Nhưng về sau đã có sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi (như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với mét protein riêng biệt nào, nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein, HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đông máu với các đặc điÓm của chúng (bảng 1.2)[39]. Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu và một số tính chất của chúng. Yếu tè Nồng độ ở huyết tương (mg/dl) Điện di Chức năng Thời gian bán huỷ Nơi sản xuất Phụ thuộc VTM K Yếu tè I (fibrinogen) 150- 400 β globulin Cơ chất đông máu 90 giê Gan Không Yếu tè II (prothrombin) 10 - 15 α, β globulin zymogen 60 giê Gan Có Yếu tè V Proaccelerin 0,5- 1,0 β globulin Đồng yếu tố 12-36 giê Gan Không Yếu tè VII (proconvertin) 1,0 α globulin zymogen 4- 6 giê Gan Có Yếu tè VIII (Antihemophilic A factor) <0,01 β globulin Đồng yếu tố 12 giê Gan Không Yếu tè IX (Antihemophilic B factor) 0,01 α1 globulin zymogen 24 giê Gan Có Yếu tè X (Stuart factor) 0,75 albumin zymogen 24 giê Gan Có Yếu tè XI (PTA*) 1,2 β, γ globulin zymogen 40 giê Gan Có Yếu tè XII (Hageman factor) 0,4 β globulin zymogen 48- 52 giê Gan Có 10 Yếu tè XIII (fibrin stabiliring factor) 2,5 α2globulin Chuyển amydase 3-5 ngày Gan Không Prekallikrein (fletcher factor) 0,3 fast α globulin zymogen 48- 52 giê Gan Có Kininogen trọng lượng phân tử cao (HMWK**) 2,5 α globulin Đồng yếu tố 6,5 ngày Gan Có *: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiÒn chất thromboplastin huyết tương. **: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao. 1.1.2.2. Những giai đoạn qua các con đường đông máu - Con đường đông máu nội sinh: + Giai đoạn tiÕp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội sinh. Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt tích điện âm. Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiÕp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vai trò trung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiÒu hơn [23] (sơ đồ 1.2). Đồng thêi XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được chuyển thành IXa. Yếu tố IXa lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci và phospholipid (yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Đến giai đoạn này, còn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa. + Giai đoạn hoạt hóa prothrombin: Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion calci và phospholipids). Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diÔn tiÕn mở rộng của quá trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va. [...]... phm D Hệ thống các chất ức Hệ thống các chất hoạt hóa plasminogen v Echế sự tiêu fibrin [17], [35] PAI - 1 t - PA PAI - 2 plasminogen Urokinase Kháng streptokinase Transamin - + Streptokinase Các chất hoạt hóa trong huyết tương (Yếu tố XIIa, Kallikrein) EACA Kháng plasmin - Kháng plasmin sinh lý fibrin plasmin Mảnh X - Kháng plasmin không sinh lý Chú thích: Mảnh Y+D Kích thích, hoạt hóa - ức chế Mảnh... Gim protein S di truyn - Thiếu yu t heparin II 25 - Rối lon phõn t fibrinogen - Bnh phi hp thiếu ht nhiều yu t - Rối lon h thng tiờu si huyt: thiếu plasminogen, gim yu t XII, tng PAI-1, gim t-PA, phối hp tng PAI-1 v gim t-PA - Gim plasminogen - Thiếu yu t XII - Tng lipoprotein (A) thng kt hp vi huyt khi, do cnh tranh với v iểm plasminogen trờn t bo - Thay i glycoprotein giu histidin: l mt glycoprotein... ú - Khỏng th trong bnh lupus kt hp vi tiờu th yu t II - Thiếu riờng l yu t X - Thiếu AT III trong iều tr bng oestrogen (ung th tuyn tiền lit, ung thuc nga thai), trong hội chng thn h (do yu t thoỏt ra khỏi cu thn) 1.3.5 Rối lon ụng mỏu do truyn mỏu t 1.3.6 Tng ụng v huyt khi * Tng ụng di truyn: - Thiếu AT III di truyn - Thiếu protein C di truyn - Gim protein S di truyn - Thiếu yu t heparin II 25 -. .. xut huyt cỏc c quan khỏc - Xut huyt khp - Tc mch: tc mch chi, tc mch nóo 2.3.3 Cỏc xét nghim thm dũ 2.3.3.1 Cỏc xột nghim vũng u [43] m s lng tiu cu: S lng tiu cu c m bng mỏy m t bo XT 2000 (Sysmex- Nht Bn) ỏnh giỏ kt qu: [23], [39] 30 - S lng tiu cu tng: > 400 G/l - S lng tiu cu bỡnh thng: 15 0- 400 G/l - S lng tiu cu gim: < 150 G/l Thi gian prothrombin (prothrombin time: PT): - Nguyờn lý: PT l thi... fibrinogen: gim + Nng D- dimer: tng cú tớnh ng hc + Trờn tiờu bn mỏu ngoi vi: cú mnh hng cu v + Nghim phỏp ru: dng tớnh 35 * Chn oỏn tỡnh trng tiờu si huyt tiờn phỏt: da vo cỏc tiờu chun [36] - S lng tiểu cu: bỡnh thng - Thời gian tiờu euglobulin (nghim phỏp Von- Kaulla): rỳt ngn - Nng fibrinogen: gim - Nng D-dimer tng cao - Nng plasminogen: gim 2.3.4 Phng tin v vt liu nghiờn cu * Mu nghim: - Ly 5 ml mỏu... + Tiờu fibrin ti cp: va ụng xong l tan ngay nh lng D- Dimer trong huyt tng: - Nguyờn lý: D- Dimer l mt loi sn phm trung gian c to ra do s phõn hy fibrin polymer bi plasmim - ỏnh giỏ kt qu: + Bỡnh thng: nng D- Dimer trong huyt tng l < 250 ng/ml (trn my ACL 7000) + D- Dimer tng trong cỏc trng hp ng mu ri rỏc trong lũng mch, tiờu si huyt, huyt khi D- Dimer cng tng sau m, , chn thng nh lng cỏc yu t ụng... angioscaner, MRI - S lng tiu cu: gim tiu cu khi s lng tiu cu di 150 G/l - Thi gian Prothrombin kộo di hn so vi chng 2 giõy hoc cú t l prothrombin 1,25 - T l TT bnh/chng >1,2 - Fibrinogen: gim khi . loạn đông cầm máu về lâm sàng và xét nghiệm ở các bệnh nhân điều trị tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 8/2007 đến tháng 7/2008 3 4 Chương 1 Tổng quan 1.1. Sinh lý đông - cầm máu Đông. nào về rối loạn đông cầm máu trong các bệnh lý huyết học tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: Đánh giá đặc điểm rối loạn. khoa huyết học cũng chưa nhiÒu. Sau khi Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương tách ra khái bệnh viện Bạch Mai, số lượng bệnh nhân điÒu trị bệnh máu tại các tuyến được tập trung gửi về Viện