ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, ung thư vú đã trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu, ước tính có khoảng 1,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán là ung thư vú và hơn 465.000 trường hợp tử vong vào năm 2007.[32a ] Tại Mỹ, ung thư vú hay gặp nhất và là nguyên nhân chính gây tử vong ở phụ nữ Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mới mắc và 40.840 phụ nữ chết vì căn bệnh này.[ 33a] Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu trong các ung thu ở nữ Theo ghi nhận của Ung thư Hà Nội giai đoạn 2001 - 2010, tỷ lệ mắc ung thư vú chuẩn theo tuổi 29,7/100.000 dân; tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là19,4/100.000 dân Tỷ lệ mắc ung thư vú có xu hướng ngày càng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh đang giảm dần nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện sớm và điều trị Điều trị ung thư vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗ bằng phẫu thuật, tại vùng bằng tia xạ và toàn thân bằng hoá chất, nội tiết, sinh học Tuy nhiên, đối với ung thư vú di căn thì điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, đặc biệt là điều trị bằng hoá chất Cho đến nay, Antracyclin vẫn là một trong những thuốc có hiệu quả cao trong điều trị ung thư vú Các phác đồ đơn chất hoặc có phối hợp Antracyclin vẫn được ưu tiên lựa chọn hàng đầu trong bổ trợ điều trị ung thư vú cũng như trong điều trị ung thư vú tái phát, di căn Tuy nhiên, nguy cơ gây độc tính trên tim mạch của Antracyclin là cao (với tổng liều ≤ 300mg/m2 thì tần suất tai biến tim mạch là ≤5%), ngoài ra còn phối hợp với một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn, rụng tóc do đó làm hạn chế hiệu quả điều trị của thuốc Trong khi đó hầu hết các bệnh nhân ung thư vú tái phát, di căn đã từng dùng Antracyclin Do vậy vấn đề mà các thầy thuốc lo ngại khi tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân này là tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là nguy cơ tai biến tim mạch Năm 2002, các nhà khoa học trên thế giới đã nghiên cứu thành công một loại thuốc có tên là Pegylaled Liposomal Doxorubicin (PLD) trong điều trị ung thư vú tái phát di căn PLG là chế phẩm Doxorubicin có dẫn chất thuốc Liposome gắn với phân tử Polyetylen Glycon, do cấu trúc đặc biệt này nó giúp thuốc lưu lại trong máu lâu hơn, tăng nồng độ thuốc tập trung ung thư và giảm tại mô lành Do đó, làm tăng hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của Doxorubicin, nhất là độc tính tim mạch (với tổng liều tích luỹ cao nhất là 2360mg/m2) Hiện nay, trên thế giới PLD được sử dụng điều trị Fist-line trong ung thư vú di căn và người ta đã chứng minh được hiệu quả điều trị tương đương Doxorubicin về thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ trong khi các tác dụng phụ nhất là độc tính trên tim mạch giảm đáng kể và có ý nghĩa thống kê Từ năm 2008, tại Bệnh viện K đã áp dụng phác đồ PLD (biệt dược là Lipodox) đơn thuần điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ này.Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu: 1 Đánh giá tỉ lệ đáp ứng hóa chất và thời gian sống thêm của phác đồ Lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn 2 Đánh giá một số độc tính chủ yếu của phác đồ Lipodox đơn thuần CHƯƠNG 1 tổng quan tài liệu 1.1 Đặc điểm mô vú bình thường 1.1.1 Giải phẫu tuyến vú 1.1.1.1 Vị trí, cấu trúc mô học - Vị trí: Vú nằm ở trước thành ngực, trải dài từ xương sườn thứ 2 đến xương sườn thứ 6, hai bên được giới hạn bởi bờ ngoài xương ức và đường nách trước Mô vú nằm trực tiếp ngay trên cơ ngực lớn, ngăn cách với cân cơ bởi một lớp mô mỡ - Cấu trúc mô học (hình 1.1): Tuyến vú là tuyến chế tiết đơn bào, gồm 15 đến 20 tiểu thuỳ, không thông nhau, không đều nhau và độc lập với nhau Mỗi tiểu thuỳ đổ vào đầu núm vú qua một ống sữa tạo nên một phần mô tuyến vú có phần khối tháp Các ống dẫn lớn được lót bởi tế bào biểu mô lát tầng, lớp tế bào này nối tiếp với các tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn Phần ngoại biên của các ống dẫn được lót bởi các tế bào hình trụ thấp thường được sắp xếp thành hai líp xen lẫn với các tế bào hình lập phương của tiểu thuỳ Ngay trong màng đáy của các tế bào ống dẫn có các tế bào sợi nhỏ chuyển dạng từ tế bào cơ biểu mô Mô đệm nâng đỡ các tiểu thuỳ có cấu trúc giống như mô liên kết trong tiểu thuỳ và nối liền với mô xung quanh các ống dẫn Chúng được xem như một hỗn hợp mô xơ và mô mỡ có dạng lưới thưa hoặc dạng nhày, phân cách rõ với mô tuyến dày đặc giữa hai tiểu thuỳ và chúng biến đổi tuỳ thuộc vào từng thời kỳ hoạt động của tuyến vú Trong thời kỳ không mang thai và không cho con bú, số lượng mô đệm nâng đỡ các tiểu thuỳ quyết định kích thước và độ chắc của vú Hình 1.1 Cấu trúc tuyến vú A: èng tuyến sữa E: Mô mỡ B: Tiểu thuỳ tuyến vú F: Cơ ngực lớn C: èng tuyến giãn ra để chứa sữa G: Thành ngực và khoang liên sườn D: Đầu vú 1.1.1.2 Hệ thống mạch máu và thần kinh tuyến vú * Động mạch nuôi dưỡng: Từ động mạch vú ngoài (tách ra từ động mạch nách) nuôi dưỡng các phần ngoài của vú, các động mạch liên sườn nuôi dưỡng phần sau của vú Động mạch vú trong tách ra từ động mạch dưới đòn nuôi dưỡng phần còn lại của vú * Tĩnh mạch: Kèm theo động mạch đổ vào tĩnh mạch vú trong và tĩnh mạch dưới đòn * Thần kinh: Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay chi phối phần nửa ngoài Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6 chi phối phần nửa trong của vú * Hạch vùng và các đường bạch huyết (hình 1.2) Mạng lưới bạch huyết tuyến vú bắt nguồn từ các khoảng gian thuỳ và từ thành của các ống dẫn sữa, được phân chia thành 2 líp: - Đám rối bạch huyết nông (đám rối bạch huyết dưới quầng vú), nhận bạch huyết từ phần trung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài trước khi đổ vào hạch nách trung tâm, sau đó đổ vào các hạch dưới đòn - Đám rối bạch huyết sàn: là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chia làm hai phần: một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter, từ đó đổ vào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong qua chuỗi hạch vú trong đến các hạch trung thất Berg 1955 chia hệ hạch nách làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực nhỏ: - Tầng I: gọi là tầng nách thấp: gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên của cơ ngực bé - Tầng II: gọi là tầng nách giữa: gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter) - Tầng III: la tầng đỉnh nách: gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách Hình 1.2 Hệ thống hạch vùng của vú A: Cơ ngực lớn D:Hạch nách, tầng III B: Hạch nách, Tầng I E: Hạch thượng đòn C: Hạch nách, tầng II F: Hạch vú trong 1.1.2.Đặc điểm sinh lý của tuyến vú bình thường Vú là một cơ quan thụ cảm của các Steroid buồng trứng trong máu, cũng như niêm mạc tử cung, vú phát triển tốt là kết quả của sự cân đối giữa Estrogen và Progesteron Estrogen: Làm tăng sinh ống tuyến sữa, làm các tế bào tuyến sữa phát triển và tăng cường sự phân bào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở mô liên kết Progesteron: Có tác dụng kháng Estrogen, chỉ có tác dụng trên tuyến sữa khi trước đó tổ chức này đã được kích thích đủ bởi Estrogen Androgen có tác dụng giống với Estrogen Prolactin có tác dụng chính trong sự tiết sữa Ngoài ra vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác: Glucocorticoid, hormon tăng trưởng, hormon tuyến giáp ảnh hưởng đến sự phát triển tuyến sữa, nội tiết tố hướng sinh dục, tuyến yên kiểm tra sự chuyển hoá các Steroid Vì phụ thuộc vào nội tiết nên mọi rối loạn cơ chế phóng noãn gây mất cân bằng Estrogen và Progesteron đều có tác động lên tình trạng của vú Vú khác nhau về hình dáng, mật độ, thể tích ở mỗi người, sự sắp xếp các thuỳ, các túi bình thường cũng thay đổi tuỳ người, tuỳ tuổi Vú thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt và thay đổi suốt từ khi còn bào thai, khi mới sinh, đến tuổi dậy thì, thời kỳ thai nghén, khi sinh đẻ cho đến lúc mãn kinh Bệnh lý của vú nói chung và ung thư vú nói riêng thường xuất hiện từ thời kỳ sinh đẻ đến sau khi mãn kinh 1.2 Dịch tễ học ung thư vú Ung thư vú là loại bệnh UT phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ,chiếm 25% tỷ lệ chết do UT ở các nước phát triển[1],[2].Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Âu tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nước châu Phi và châu A Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước, đặc biệt ở các nước đang phát triển có lối sống Tây hóa nh Nhật Bản, Singapore[6] Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn địnhdo những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị, nhất là điều trị toàn thân.[6] Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ Tại Hà Nội theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006 UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này theo ghi nhận năm 2003 là 19,4/100.000 dân Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam [6] [2] 1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển UTV Trên thực tế có khoảng 70 -75 % bệnh nhân được chẩn đoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [2], [37] 1.3.1 Tiền sử gia đình Nguy cơ bị UTV tăng từ 1,5 - 3 lần nếu người phụ nữ có mẹ hoặc chị em gái mắc bệnh này Đặc biệt khi mẹ và/ hoặc chị em gái bị UTV cả hai bên ở tuổi tiền mãn kinh thì nguy cơ mắc UTV ở ngay thế hệ sau lên tới đỉnh điểm 1.3.2 Tiền sử sinh sản Tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai là những yếu tố liên quan chặt chẽ với UTV Phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao gấp 1,4 lần so với 4-5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 20[16] Dùng thuốc tránh thai và điều trị các hormon thay thế: Có mối liên quan giữa dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV Nếu dùng thuốc tránh thai 40 tuổi nên được khám lâm sàng Ýt nhất mỗi năm một lần, khám tốt nhất vào ngày thứ 7-10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời gian vú mềm nhất dễ cho phát hiện các khối u [13], [21] - Chụp vú: Phụ nữ từ trên 35 tuổi nên được chụp X-quang tuyến vú hàng năm, việc tiến hành sàng lọc UTV bằng mamography giảm được hơn 50% tỷ lệ chết do bệnh này Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện các hạt canxi nhỏ trên phim [38] 1.6.2 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định [5] Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp Một số phương pháp đóng vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xét nghiệm chất chỉ điểm u CA15- 3 1.6.3 Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC (Uỷ ban liên kết chống ung thư Mỹ) năm 2002 T: U nguyên phát Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không T0: Không có u nguyên phát Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú không có u T1 : U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm T1a : U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và ≤ 0,5cm T1b : U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và ≤ 1cm T1c: U có đường kính lớn nhất > 1cm và ≤ 2cm T2: U có đường kính lớn nhất > 2cm và ≤ 5cm T3: U có đường kính lớn nhất > 5cm T4: U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thước (thành ngực gồm xương sườn, cơ gian sườn, cơ răng cưa trước, không tính cơ ngực) T4a: U xâm lấn thành ngực T4b:Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt (nodule) trên da vú cùng bên T4c: Biểu hiện cả T4a và T4b T4d: UTBM thể viêm N : Hạch vùng Nx: Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó) N0: Không di căn hạch vùng N1: Di căn hạch nách cùng bên di động N2: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách Kết quả của những nghiên cứu này cũng tương đồng với kết quả nghiên cứu của chúng tôi 4.1.4 Mô bệnh học Thể mô bệnh học gặp nhiều nhất trong nghiên cứu là thể ung thư biểu mô thể ống xâm nhập( 80,4%), tiếp đó là ung thư biểu mô thể tiểu thựy xõm nhập(9,6%) Trong số những bệnh nhân UTBM thể ống xâm nhập có 74,5% trường hợp có độ mô học là độ 2 Nghiên cứu của Tô Anh Dũng(1996), trên 615 BN UTV được điều trị tại bệnh viện K từ 1987 đến 1990 cho kết quả: UTBM thể ống xâm lấn chiếm 72,5% trong số các thể UTBM tuyến vú[21a] Tiếp theo là nghiên cứu của Trần Văn Công(1999), tiến hành trên 259 BN UTV từ năm 1989 đến năm 1992, cho thấy UTBM thể ống xâm lấn chiếm đa số, 63%[ 22a] Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ(2004), trên 2.207 trường hợp UTV điều trị tại bệnh viện K đưa ra kết quả: mô học độ 2 chiếm 71,4%, độ 3 chiếm tỷ lệ là 16,4% và độ 1 chỉ chiếm tỷ lệ 12,2%[23ê] Các tác giả nước ngoài tổng kết cũng thấy tỷ lệ UTBM thể ống xâm lấn chiếm 75%, UTBM thể tiểu thùy xâm lấn chiếm 5-10%[ 39a] Như vậy, kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đương với các kết quả trong và ngoài nước 4.1.5.Thụ thể nội tiết Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ ER dương tính là 49%, PR dương tính là 4`1,2% Theo Lờ Đỡnh Doanh(2000), ER và PR dương tính là 60,7 và 61,7%[ lờ đỡnh roanh,2000] Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ(2004), số bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính chiếm tỷ lệ là 59,1%(ER), 51,4%(PR)[ 23a] Nghiên cứu của Âu Nguyệt Diệu và cs(2003), trên 350 BN UTV cho thấy tỷ lệ thụ thể ER,PR dương tính nói chung là 60% Tác giả Love RR(2001), nghiên cứu thấy rằng, tỷ lệ ER, PR dương tính là 62%.[ 34a] Thụ thể nội tiết là một yếu tố quan trọng liên quan đến việc điều hòa tăng sinh và biệt hóa của mụ vỳ bình thường Đây là cơ sở quan trọng cho việc chỉ định nội tiết và tiien lượng bệnh Trên 60% những BN có ER (+) đáp ứng với điều trị nội tiết, trong khi đó chỉ có khoảng 8% đáp ứng với điều trị nội tiết ở nhũng BN có ER(-) Sự có mặt của PR (+) làm tăng tỷ lệ đáp ứng với điều trị nội tiết lên 80% Những u biệt hoá cao thì tỷ lệ ER,PR dương tính càng cao Thụ thể nội tiết dương tính có tiên lượng tốt hơn âm tính[28ê] [23ê] Tỷ lệ ER,PR(+) trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Tạ Văn Tờ, Âu Nguyệt Diệu, có lẽ đối tượng trong nghiên cứu là UTV tái phát di căn nên có thể giải thích đây là một yếu tố tiên lượng không tốt 4.1.6 Yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu Tỷ lệ Her-2/neu dướng tính trong nghiên cứu là 45,1% Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ(2004), cho kết quả 35,1% Her-2/neu dướng tính [Ta văn to,2004 ] Lê Quốc Sử và cs(2005), nghiên cứu trên 300 BN UTV cho kết quả: có 30 % trường hợp carcinom tuyến vú xâm lấn [ 24a] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang(2008) trên 45 bệnh nhân UTV di căn cho thấy có 40% Her-2/neu dướng tính [ 18a] Nghiên cứu của Slamon nghiên cứu trên 234 BN thấy rằng tỷ lệ Her-2/neu dương tính là 30%[ ] Her-2/neu là một gen nằm trên nhiễm sắc thể 17, là một trong 4 thành viên của các yếu tố phát triển biểu mô Những BN có Her-2/neu thường cho tiên lượng bệnh xấu hơn Điều này liên quan chủ yếu tới việc kháng lại một số hóa chất điều trị ung thư[41a],[42a] Một số nghiên cứu gần đây khẳng định bệnh nhân UTV có Her-2/neu.(+++) đáp ứng tốt với điều trị bằng kháng thể đơn dòng[43ê] [44ê] Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ Her-2/neu (+) cao hơn các nghiên cứu của Tạ Văn Tờ và Lê Quốc Sử nhưng tương đương với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang, có lẽ bởi đối tượng trong nghiên cứu của chúng tôi và Nguyễn Thị Sang đều là UTV di căn nên có thể giải thích đây là một yếu tố tiên lượng không thuận lợi 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 4.2.1 Đáp ứng với điều trị phác đồ Lipo-Dox đơn thuần BN trong nghiên cứu được đánh giá đáp ứng tại 2 thời điểm, sau 3 đợt và sau 6 đợt điều trị Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ sau 3 đợt là 23,6%, tỷ lệ này tăng lên sau 6 đợt điều trị là 35,5% Trong đó có 5 BN đáp ứng hoàn toàn, chiếm tỷ lệ 9,8% Tỷ lệ bệnh giữ nguyên sau 6 đợt điều trị giảm từ 52,9% xuống còn 23,5% là do có một số BN bắt đầu có đáp ứng ở 3 đợt điều trị sau Như vậy, để đánh giá đáp ứng với điều trị chính xác nhất cần phải đánh giá sau 6 đợt vỡ cú trường hợp có đáp ứng muộn Do đó, sau 3 đợt , nếu bệnh chưa có dấu hiệu thoái lui thể trạng cho phép, thỡ nên tiếp tục đến 6 đợt Nghiên cứu của O' Brien,M.E và cộng sự(2004), Đánh giá hiệu quả của Pelgylate liposomal Doxorubicin(PLG) so với Doxorubicin trên 509 BN UTV di căn cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của PLG là 33% và của Doxorubicin là 38%.[ 45a] Nghiên cứu của Seidman AD và cộng sự(2008),đỏnh giá hiệu quả của Paclitaxel 175mg/m² da, chu kỳ 3 tuần và Paclitaxel 80mg/m²da/tuần trên 735 BN UTV di căn cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tương ứng là 42% và 29% với p = 0,0004.[ 46a] Nghiên cứu của Paradiens R và cs(2000), so sánh hiệu quả điều trị đơn hóa chất bước 1 Paclitaxel 200mg/m²da với Doxorubicin 75mg/m²da, chu kỳ 3 tuần trên BN UTV di căn cho tỷ lệ đáp ứng là 41% và 25% với p = 0,003[ 47a] Nghiên cứu của Chan S và cs(1999), so sánh hiệu quả điều trị của Doxorubicin 75mg/m²da với Docetaxel 100mg/m²da trên BN UTV di căn cho tỷ lệ đáp ứng là 33,3% và 47,8%[ 48a] Như vậy, điều trị đơn hóa chất BN UTV di căn cho tỷ lệ đáp ứng khoảng từ 25% đến 50%, nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự 4.2.2 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng * Tổn thương tái phát di căn Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm BN chỉ có tổn thương tái phát tại chỗ tại vùng có tỷ lệ đáp ứng cao nhất( 81,8%), tiếp theo là nhóm chỉ có di căn xa, tỷ lệ đáp ứng là 22,6% và nhóm vừa tái phát vừa di căn là 22,2% với p = 0,007 Tổn thương tái phát có tiên lượng tốt hơn tổn thương di căn Tái phát tại chỗ sau phẫu thuật bảo tồn được chỉ định điều trị cắt bỏ hoặc điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính, điều trị hóa chất khi không có chỉ định phẫu thuật hoặc thất bại với điều trị nội tiết * Vị trí tổn thương và số vị trí tổn thương Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng nhóm tổn thương tại hạch cao hơn hẳn nhóm còn lại ( 83,3%) với p = 0.0001 Nhúm cú 1 vị trí tổn thương có tỷ lệ đáp ứng cao hơn (48%) so với nhóm tổn thương nhiều vị trí( 23,1%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Trong số 6 BN đáp ứng ở nhóm tổn thương nhiều vị trí có 4 BN chỉ có tái phát tại chỗ tại vùng Điều đó cho thấy, nếu BN có nhiều vị trí tổn thương mà chỉ là tổn thương tái phát thì có thể vẫn đáp ứng tốt với điều trị Nghiên cứu của Nguyễn Tiến Quang (2005), trên 109 bệnh nhân ung thư vú di căn cho thấy nhóm di căn hạch thượng đòn cho tỷ lệ đáp ứng là 82,8% với p = 0.0024[[27ê ] , kết quả này cũng tương tự với nghiên cứu của chúng tôi Nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang (2008), trên 45 BN UTV di căn cho thấy số vị trí di căn càng nhiều thì tỷ lệ đáp ứng càng kém( p = 0,0001).[ 18ê] Theo tác giả Hagop M(2006), điều trị UTV di căn bằng phác đồ TAC cho đáp ứng 1 vị trí di căn là 87%, 2 vị trí là 30%, 3 vị trí là 16%[ 49ê ] Nghiên cứu này cho kết quả không giống như nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang và Hagop M, có lẽ vì có sự khác nhau về đối tượng nghiên cứu, trong nghiên cứu của chúng tôi có 21,6% BN chỉ có tái phát 4.2.3 Thời gian sống thêm * Thời gian sống thêm toàn bộ Nghiên cứu cho kết quả thời gian sống thêm trung bình là 15,5 tháng, ở thời điểm 4 tháng sau khi bắt đầu ĐT đó cú một số bệnh nhân tử vong do bệnh tiến triển, sau đó cứ khoảng vài tháng lại có BN tử vong và đến thời điểm 18 thỏng cũn khoảng 38,9% BN còn sống Nghiên cứu của Seidman AD và cộng sự(2008),đỏnh giỏ hiệu quả của Paclitaxel 175mg/m² da, chu kỳ 3 tuần và Paclitaxel 80mg/m²da/tuần trên 735 BN UTV di căn cho kết quả thời gian sống thêm là 12 tháng và 24 tháng, p = 0,0092 [ 46a] Nghiên cứu của Paradiens R và cs(2000), so sánh hiệu quả điều trị đơn hóa chất bước 1 Paclitaxel 200mg/m²da với Doxorubicin 75mg/m²da, chu kỳ 3 tuần trên BN UTV di căn cho kết quả thời gian sống thêm trung bình là 18,3 và 15,6 tháng, p > 0.05 [ 47a] Nghiên cứu của O' Brien,M.E và cộng sự(2004), Đánh giá hiệu quả của Pelgylate liposomal Doxorubicin(PLG) so với Doxorubicin trên 509 BN UTV di căn cho kết quả thời gian sống thêm 21 và 22 tháng [ 45a] Nghiên cứu của Bontebal M và cs (2005), so sánh hiệu quả 2 phác đồ điều trị đa hóa chất TA và FAC trên BN UTV di căn cho tỷ lệ đáp ứng là 58 % và 37%; thời gian sống thêm 22,6 và 16,6 tháng, p = 0,019 [51ê] Mục đích điều trị UTV giai đoạn tái phát di căn là kéo dài thời gian sống, nâng cao hoặc duy trì chất lượng cuộc sống (QQL) và làm chậm lại sự tiến triển của bệnh[ 50ê ] Phỏc đồ điều trị đa hóa chất cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn đơn hóa chất, tuy nhiên thời gian sống thêm là tuơng đương nhau,trong khi đó độc tính điều trị đa hóa chất cao hơn Vì vậy, đối với những BN tái phát di căn, đặc biệt BN cú ớt tổn thương thì ĐT phác đồ đơn hóa chất được xem là hợp lý 4.3 MỘT SỐ ĐỘC TÍNH CHỦ YẾU CỦA PHÁC ĐỒ * Độc tính trên tim mạch 51 BN trong nghiờn cứu được khám tim mạch, làm điện tâm đồ siêu âm tim, đo chỉ số tống máu thất trái( LVEF) trước điều trị , sau 3 đợt và 6 đợt ĐT Kết quả cho thấy không có trường hợp nào có biểu hiện độc tính trên tim mạch Nghiên cứu của O' Brien,M.E và cộng sự(2004), Đánh giá hiệu quả của Pelgylate liposomal Doxorubicin(PLG) so với Doxorubicin trên 509 BN UTV di căn cho kết quả nguy cơ độc tính trên tim của nhóm ĐT Doxorubicin cao hơn nhóm PLG với HR = 3,16; 95% CI 1,58- 6,31; P< 0.001 * Độc tớnh trên hệ tạo huyết Tỷ lệ hạ bạch cầu là 35,5% , xuất hiện ở tất cả các đợt điều trị Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 49%, chủ yếu là độ 1,2 Độ 3 chiếm tỷ lệ 11,1%, nhưng không có BN có biểu hiện nhiễm trùng, BC hồi phục nhanh sau 3-5 ngày điều trị Hạ tiểu cầu hiếm gặp, chỉ là độ 1, chiếm tỷ lệ 5,8% Giảm huyết sắc tố gặp nhiều nhất, tỷ lệ giảm chung là 66,7%, chủ yếu là độ 1( 58,8%), không có độ 3,4 Theo Võ Đức Hiếu (2002), khi nghiên cứu về một số độc tính của hóa chất trongđiều trị UTV di căn cho thấy tỷ lệ giảm bạch cầu hạt chung là 75 %, , trong đó mức độ 3,4 là 25 %, khả năng giảm BC trên mỗi đợt là 27,7%, cỏc phỏc đồ được dùng trong nghiên cứu là FAC, FEC, CMF và EP [7ê ] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang(2008), điều trị phác đồ TAC cho BN UTV di căn cho thấy tỷ lệ hạ BC chung là 66,7%, hạ độ 3,4 chiếm tỷ lệ là 11,1% Tỷ lệ hạ tiểu cầu là 48,9%, độ 1,2 là 42,2% * Độc tớnh trên gan, thận Tất cả các thuốc đều chủ yếu chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận, do đó đánh giá chức năng gan thận sau mỗi đợt ĐT là rất quan trọng Trong nghiên cứu của chúng tôi, khống có BN có biểu hiện suy thận Tỷ lệ tăng men gan 21,6%, chủ yếu ở mức độ nhẹ, không có suy gan độ 3,4 *Độc tính ngoài hệ tạo huyết Đối với đa số các loại hóa chất, độc tính thường gặp là mệt mỏi, nôn, buồn nôn Nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ BN mệt mỏi là 27,4%, nôn là 17,6%, buồnn nôn là 25,5% Để hạn chế những độc tính này hầu hết các BN đều được bổ sung thêm dịch, đạm, thuốc chống nôn nâng cao thể trạng cho người bệnh Viêm miệng chiếm tỷ lệ > 10%, ngoài nguyên do thuốc còn do BN ít uống nước trong thời gian nghỉ thuốc, vì vậy cần hướng dẫn BN uống nhiều nước và vệ sinh răng miệng sạch sẽ Độc tính trên da thường có biểu hiện khô da và sạm da, hay gặp ở lòng bàn tay, nách, bẹn, độc tính này gây khó chịu cho người bệnh, tuy nhiên không nguy hiểm KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 51 bệnh nhân ung thư vú di căn được điều trị tại bệnh viện K bằng phác đồ Lipo- Dox đơn thuần từ tháng 1/2008 đến tháng 3/2010, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1 Hiệu quả của phác đồ điều trị Đáp ứng toàn bộ là 35,3%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 9,8%, đáp ứng một phần là 25,5% Đáp ứng của nhóm tái phát là 81,8%, của nhóm di căn là 22,6% và của nhóm tái phát + di căn là 22,6%, của nhóm vừa tái phát vừa di căn là 22,2%.( p= 0,007) Đáp ứng của nhóm chỉ có tổn thương hạch là 83,3%, của nhóm còn lại là 15,4% Thời gian sống thêm toàn bộ ngắn nhất là 12 tháng, dài nhất là 22 tháng Thời gian sống trung binh là 15,5 tháng Theo dõi 18 thỏng, cú khoảng 38,9% bệnh nhân ổn định bệnh Thời gian sống tiến triển ngắn nhất là 4 tháng, dài nhất là 17 tháng Theo dõi 12 thỏng, cú khoảng 44,8% bệnh nhân có bệnh ổn định 2 Độc tính của phác đồ Tỷ lệ hạ bạch cầu chung là 35,5%; độ 1 là 23,5%; độ 2 là 11,8% Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 49%; độ ẵ là 47%; độ 3 là 2% Tỷ lệ hạ huyết sắc tố là 66,7%; độ 1 là 58,8%; độ 2 là 7,9% Tỷ lệ hạ tiểu cầu là 5,8%(độ 1) Tỷ lệ tăng men gan là 21,6%; độ 1 là 15,7%; độ 2 là 5,9% Không có truường hợp nào có biểu hiện độc tính trên tim và tăng Creatinine máu Như vậy, phác đồ Lipo- Dox đơn thuần điều trị bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn cho tỷ lệ đáp ứng chấp nhận được, kéo dài thời gian sống không tiến triển và sống thêm cho người bệnh Độc tính ít gặp và đều ở mức độ nhẹ KIẾN NGHỊ Nên tiếp tục điều trị phác đồ Lipo- Dox cho các bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn, có thể ưu tiên lựa chọn những bệnh nhân có tổn thương tại hạch, có tiền sử dùng Arthacycline hoặc có bệnh lý tim mạch kốm theo( như, tăng huyết áp, ngoai tâm thu ) để điều trị đạt được hiệu quả và an toàn Tài liệu tham khảo Tiếng việt: 1 Phạm Hoàng Anh (2001), Dịch tễ học bệnh ung thư, nguyên nhân và dự phòng, tài liệu lớp tập huấn ghi nhận ung thư, Bệnh viện K, tr 19-25 2 Nguyễn Bấ Đức, Nguyễn Chấn Hùng và cs(2004),” Kết quả bước đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả một số bệnh ung thư ở 6 vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001-2003”, Tạp chí Y học thực hành(489), tr.1-7 3 Bệnh viện K (1999), Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội 4 Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Văn Định (1999), "Nghiên cứu tác dụng phụ trên bệnh nhân ung thư vú tiền mạn kinh ở giai đoạn mổ được điều trị bổ trợ bằng cắt buồng trứng và Tamoxifen”, Tạp chí thông tin Y dược số đặc biệt chuyên đề ung thư, tr 147-151 5 Nguyễn Bá Đức, Phạm Hoàng Anh và cs (2000), “Tình hình bệnh ung thư ở Việt Nam năm 2000”, Tạp chí thông tin Y dược, Viện thông tin thư viện Y học Trung ương, (2), tr 19-26 6 Nguyễn Bá Đức (2004), Bệnh ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, tr 46-69 7 Võ Đức Hiếu (2002), “Một số độc tính hóa trị ung thu vó di căn”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, 6(4), tr 283-292 8 Võ Hồng Minh Phước, Trần Văn Thiệp, Phạm Thị Bích Vân và cs (2002), “Khảo sát giá trị CA 15-3 trong theo dõi sau điều trị ung th vú”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, 6(4), tr 293-299 9 Lê Đình Roanh (2001), Bệnh học các khối u, Nhà xuất bản Y học Hà Nội 10 Vũ Hồng Thăng (1999), So sánh đặc điểm lâm sàng với tổn thương giải phẫu bệnh mức độ di căn hạch nách của ung thư vú giai đoạn I-II-III, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện, Trường đại học Y Hà Nội 11 Trần Văn Thuấn (2001), Đánh giá kết quả của phương pháp điều trị hóa chất sau mổ CMF, CAF cho ung thư vú giai đoạn II - III tại bệnh viện K từ 1994 1998, Luận văn thạc sỹ y học, trường Đại học Y Hà Nội 12 Trần Văn Thuấn (2007), “Dịch tễ học ung thư vú”, Ung thư vú, tr 89-95 13 Trần Văn Thuấn (2007), Sàng lọc ung thư vú, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, tr 30-45 14 Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanh, Đặng thế Căn, Hoàng Xuân Kháng (2000), “Phân loại mô học và độ mô học ung thư biểu mô tuyến vú thể nội ống”, Tạp chí thông tin Y dược chuyên đề ung thư, tr 178-81 15 Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanh, Đặng Thế Căn, Nguyễn Phi Hùng (2001), “Nghiên cứu thụ thể Estrogen và Progesteron trong ung thư biểu mô tuyến vú bằng nhuộm hoá mô miễn dịch”, Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học nghiên cứu sinh, Trường Đại học Y Hà nội 16 Nguyễn Bá Đức(2003), Bệnh học ung thư vú, nhà xuất bản Y học, tr.46-68 17 Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Văn Định, Trần Văn Thuấn(2000),” Đánh giá hiệu quả phẫu thuật cắt buồng trứng kết hợp với Tamoxifen trong điều trị bổ trợ ung thư vú giai đoạn II,III”, tạp chí thông tin Y dược, chuyên đề ung thư, tr.181-188 18 Nguyễn Thị Sang(2008),” Đánh giá kết quả phác đồ TAC kết hợp Anastrozole trong điều trị ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính”, Luận văn thạc sỹ y học, trường Đại học Y Hà Nội 19 Lê Thanh Đức(2005), “ Nghiên cứu điều trị hóa chất tân bổ trợ trong ung thư vú giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ CAF và AC”, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học y Hà Nội 20 Nguyễn Văn Định, Nguyễn Bá Đức, Trần Tứ Quý(2003), “ Tuổi trẻ là một yếu tố không thuận lợi đối với ung thư còn mổ được ở phụ nữ còn kinh nguyệt”, Y học thành phố HCM, tr.327-333 21 Tô Anh Dòng( 1996), “ Đặc điểm lâm sàng ung thư biểu mô tuyến vú và đánh giá một số yếu tố tiên lượng”, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ khoa học y dược, tr 160 22 Trần Văn Công, Nguyễn Bá Đức(1999), “ Nhận xét tái phát, di căn sau điều trị phẫu thuật tia xạ ung thư biểu mô tuyến vú giai đoạn II,IIIA tại bệnh viện K(1989-1992)”, Viện thông tin y học trung ương, tr 151-153 23 Tạ Văn Tờ( 2004), “ Nghiên cứu hình thái học, hóa mô miễn dịch và giá trị tiên lượng của chúng trong ung thư vú”, Luận án tiến sỹ y học 24 Lê Quốc Sử( 2005), “Nghiên cứu sự biểu hiện của thụ thể Her-2/neu trong ung thư biểu mô ông tuyễn vú xâm lấn bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch”, Y học thành phố HCM chuyên đè ung bướu học, tập 9,số 4, tr.17-27 25 Đặng Huy Quốc Thịnh và cs(2003), “ Ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng”, Y học thành phố HCM chuyên đè ung bướu học, tập 7,số 4, tr.290-303 26 Nguyễn Chấn Hùng, Trần Văn Thiệp(2000), “ Chẩn đoán và điều trị ung thư vú tại trung tâm ung bướu thành phố HCM”, Y học thành phố HCM chuyên đè ung bướu học, tập4,số 1, tr.66-75 27 Nguyễn Tiến Quang(2004), “ Đánh giá kết quả hóa trị liệu cho ung thư di căn bằng phác đồ TA và CAF tại Bệnh viện K”, Luận văn bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội 28 Âu Nguyệt Diệu và cs (2003), “ Khảo sát húa mụ miễn dịch các thụ thể estrogen và progesterol 350 trường hợp ung thư vỳ’ Y học thành phố HCM chuyên đè ung bướu học, tập 7,số 4, tr.278-289 Tiếng Anh 29 Barbara K.Rimer, Joellen Schildkraut (1997), “Cancer screening cancer”, Principles &Practice of Oncology, 5th edition, pp 584-589 30 Biganzoli L, Cufer, T et al (2002), “Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and Endoxan as first – line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter phase III Trail”, J Clin Oncol, Vol 20., pp 3114 - 3121 31 Garcia M, Jemal A, Ward EM(2007), Global cancer facts and figures 2007 Alanta: American Cancer Society 32 American Cancer Society(2008), Cancer facts and figures 2008 Alanta: American Cancer Society,2008 33 Love RR, Duc NB, Allred DC et al(2002), ” Ocphorectom and Tamoxifen adjuvant therapy in premenopausal Vietnamese and Chinese women with operable breast canser" J clinoncol,20,pp.59-66 34 Haskell C, Casciato D.A(2000), “ breast cancer In: , Casciato D.A, Lowitz B Manual of clinical oncology, 4 st edition, pp.218-237 35 Clark.G.M(2000): Pronostic and predictive factors In: Harris.J.R: Disease of th breast, 2nd edition,pp 489-588 36 Recht A(2000), Local- regional recurrence after mastectomy or breast conversing thrapy In: Disease of th breast, 2nd edition,pp 731-748 37 Favret AM, Carlson RW, Goffinet DR et al(2001),” Locally advanced breast cancer Is surgery necessary ? “, The Breast Journal(7), pp.131-137 38 Harris JS, Lippman ME, Veronesi, Willet W(1992), “Beast cancer”, New Engl J Med 327(6), pp 390-393 39 Charles M.Hakell (1995), “Systemic treatment for metastatic breast cancer”, Cancer treatment, 4th edition, pp 368-375 40 Ellis GK, Livingston RB, Gralow JR, Green SJ, Thompson T (2002), "Dosev Dense Anthracycline-Based Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer, Journal of Clinical Oncology, Vol 20, pp 3637-3643 41 Falkdon G, Tormey DC, Carey P, et al (1991), “Long term survival of patients treated with chemotherapy for metastatic breast cancer”, Eur J Cancer, 27, pp 973- 977 42 Hoff ER, Tubbs RR, Myles JL, Procop GW(2002), “ Her-2/neu amplication in breast cancer: stratification by tumor type and grade”, Am J Clin Pathol, 117(6), pp 916-921 43 Jones B, Shak S, et al(2001), “ Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against Her-2/neu 94(85) Slamon D, Leyland for metastic breast cancer that overexpresses Her-2/neu”, N Engl J Med, 344,pp.783-792 44 Rosss JS, Fletcher JA, Linette GP, et al (2003), ” The Her-2/neu and protein in breast cancer 2003: biomarker and target of therapy”, Oncology, 8(4),pp.307325 45 O' Brien,M.E et al (2004), “ Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of Pelgylate liposomal Doxorubicin HCL ( CEALYX/ Doxil) versus conventional Doxorubicin for first- line of metastatic breast cancer Annals of Oncology 15: 440-449 46 Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al (2008) Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, J Clin Oncol 2008, 26, pp 1642-1649 47 Paradiens R, et al, Paclitaxel versus doxorubicine as first line single- agent chemotherapy for metastatic breast canc,J Clin Oncol 2000,18,pp.724-733 48 Chan s et al (1999), Prospective randomized trial of Docetaxel versus doxorubicine in patient for metastatic breast cancer J Clin Oncol 1999, 18, pp 2341-2354 49 Hagop M, Kantarjian (2006), Manual of Medical Oncology, pp.1200-1220 50 Smith I (2006) Goal of treatment for patients with metastatic breast cancer Semin Oncol 2006; 33: S2- S5 51 Bontebal M et al (2005), Phase II to III study comparing doxorubicine and docetaxel with fluoruracil, doxorubicine, cyclophosphamid as first- line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer J Clin Oncol 2005:23: 7081-7088 52 Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al (1996), “Long term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer”, J Clin Oncol, 14, pp 2179-2205 53 Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T (2001), “Cancer Statistics”, CA Cancer J Clin, 51, pp 15-36 54 Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T (2002), “Cancer Statistics”, Cancer J Clin, 51, pp 15-36 55 Hagop M, Kantarjian (2006), Manual of Medical Oncology, pp 1200-1220 56 Jassem J, Pienowski T, Plzanka A, et al (2001), “Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracin, and Endoxan as first line therapy for women with metastatic breast cancer: Final results of a randomized phase III multicenter trail”, J Clin Oncol, 9, pp 1707-1715 ... đề tài với mục tiêu: Đánh giá tỉ lệ đáp ứng hóa chất thời gian sống thêm phác đồ Lipodox đơn bệnh nhân ung thư vú tái phát di Đánh giá số độc tính chủ yếu phác đồ Lipodox đơn CHƯƠNG tổng quan... để đánh giá đáp ứng, tổn thư? ?ng tia xạ trước khơng xem tổn thư? ?ng đích * Đánh giá thời gian sống thêm: - Chỉ số đánh giá: sống thêm không tiến triển sống thêm toàn - Phương pháp đánh giá sống thêm: ... Bảng 3.5 Đánh giá liên quan đáp ứng với tái phát di Đáp ứng Đáp ứng TPDC Tái phát Không đáp ứng Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ % 81.8% 18.2% Tổng 11(100%) p Di 22.6% 24 77.4% 31(100%) Tái phát di 22.2%