B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI Lấ TH HUYN SM ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB IV BằNG PHáC Đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN TạI HảI PHòNG LUN VN THC S Y HC H NI - 2012 1 B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI Lấ TH HUYN SM ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB IV BằNG PHáC Đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN TạI HảI PHòNG Chuyờn ngnh : Ung th Mó s : 60.72.23 LUN VN THC S Y HC Ngi hng dn khoa hc: 1.TS.BSCKII. Nguyn Lam Hũa 2. PGS.TS. Nguyn Vn Hiu H NI - 2012 2 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian học tập và thực hiện luân văn này, trước hết tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu và Phòng đòa tạo sau đại học Trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS Nguyễn Văn Hiếu, TS. Nguyễn Lam Hòa những người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luân văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét xác đáng, những góp ý xây dựng quý báu của PGS. TS. Đoàn Hữu Nghị, Chủ tịch hội đồng và các thầy trong hội đồng để tôi hoàn thành luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã đem hết sức mình để truyền đạt cho chúng tôi nhũng kiến thức chuyên môn và những bài học kinh nghệm vô cùng quý báu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Việt Tiệp và Phòng kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn. Xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới các bác sĩ, y tá và nhân viên trong các khoa phòng Bệnh viện K đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm việc tại đây. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn ung bướu – Trường Đại học Y Hải Phòng và Trung tâm ung bướu Hải Phòng đã tạo điều kiện, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình và những người thân yêu nhất đã dành cho tôi, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc nhất để tôi có được thành công ngày hôm nay. Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè và đồng nghiệp đã luôn dành cho tôi nhũng tình cảm tốt nhất, những lời động viên và sự giúp đỡ chân thành. Học viên Lê Thị Hồng Sâm 3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi. Những số liệu trong nghiên cứu là có thật, kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa từng được đang tải trên bất kỳ một tạp chí hay công trình khoa học nào. Các bài báo trích dẫn đều là những tài liệu đã được công nhận. Hà nội, ngày 12 tháng 11 năm 2012 Học viên Lê Thị Hồng Sâm 4 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASCO :American society of clinical oncology (Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ) ASR :Age Standardized Rate per 100.000 (Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi) BN : Bệnh nhân CEA : Carcino Embryonic Antigen. (Kháng nguyên biểu mô phôi) AJCC : American Joint Commitee on Cancer. (Hiệp hội Ung thư Mỹ) CK : Chu kỳ CS : Cộng sự ĐƯ : Đáp ứng GĐ : Giai đoạn ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Liên hiệp hội ung thư học phía đông ) IARC : International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế) KPS : Karnofski Performance Status (Chỉ số toàn trạng Karnofski) MBH : Mô bệnh học OS : Overall Survival (Sống thêm toàn bộ) PFS : Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển) UICC : Union International Contre la Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKPTBN : Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới) SWOG : Southwest Oncology Group (Hội ung thư học Tây nam) 5 6 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất ở nhiều nước trên thế giới với số ca mới mắc mỗi năm tăng trung bình 0,5% [15]. Măc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ tử vong do căn bệnh này còn khá cao. Hàng năm số người tử vong luôn gần bằng với số người mắc bệnh [56]. Tại Mỹ, ước tính trong năm 2010 có khoảng 222.520 ca mới mắc và 157.300 người chết vì UTP [50]. Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn 2010 tại Hải Phòng UTP gặp hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 52,0/100.000 dân và đứng thứ 2 trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ 16,1/100.000 dân [8]. Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKPTBN chiếm 80 - 85% [3], [14], [15], [20], [50]. Do ở giai đoạn sớm triệu chứng bệnh thường nghèo nàn và không đặc hiệu, nên có khoảng 2/3 số bệnh nhân UTPKPTBN đến khám khi bệnh ở giai đoạn muộn [12], [15], [16]. Các phương pháp chính để điều trị UTPKPTBN bao gồm phẫu thuật, hóa chất và xạ trị. Trong đó, phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất đối với giai đoạn bệnh còn khu trú ở lồng ngực (I, II, IIIa), hóa chất và xạ trị được áp dụng để điều trị khi bệnh tiến triển tại vùng hay đã lan tràn không còn khả năng phẫu thuật nhằm làm giảm giai đoạn, xoa dịu triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm. Trước đây, việc điều trị hoá chất cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn muộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ. Từ năm 1990, hầu hết các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy các phác đồ phối hợp nhóm platin với các thuốc mới như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine , không những làm tăng 7 tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống và kiểm soát được các triệu chứng của bệnh [16], [25], [37], [50]. Paclitaxel là một Taxane có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với Cisplatin trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, do các độc tính trên thính giác, thận và thần kinh của Cisplatin nên gần đây người ta có xu hướng thay thế thuốc này bằng Carboplatin - thế hệ 2 của hợp chất platin có tác dụng tương đương nhưng an toàn hơn [16], [19], [37], [55]. Do những hiệu quả và tính an toàn đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Paclitaxel - Carboplatin đã trở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới, đặc biệt ở Mỹ [10], [50]. Cho đến nay, ở nước ta và trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm kéo dài và ít tác dụng phụ. Tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng phác đồ Paclitaxel - Carboplatin đã được sử dụng trong điều trị UTPKPTBN từ năm 2006 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh gía kết quả điều trị của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm hai mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin trên bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng từ năm 2007 - 2011. 2. Nhận xét một số tác dụng phụ của phác đồ trên. 8 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố liên quan 1. Dịch tễ học ung thư phổi UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia trên thế giới. Những năm gần đây tỷ lệ mắc UTP tăng nhanh với số ca mới mắc trung bình mỗi năm tăng khoảng 0,5%. Trong năm 2002, trên thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc ung thư (UT), nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam là 30,9/100.000 dân và ở nữ ASR là 12,6/100.000 dân. Đến năm 2008 số người mới mắc ung thư phổi lên đến 1.608.800 người, trong đó có 1.378.400 người chết do bệnh này. Tỉ lệ mắc UTP rất khác biệt giữa các nước và tùy thuộc theo giới, nam giới có tỉ lệ mắc UTP cao nhất ở vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ lệ mắc cao nhất ở vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như: Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh và thấp nhất ở các nước Nam Á (Ấn Độ, Pakistan). Tại Singapore, tỉ lệ mắc UTP của nam năm 2002 ASR là 55,8/100.000 dân và của nữ là 18,3/100.000 dân.Tại Hàn Quốc UTP ở nam đứng thứ ba với tỷ lệ 51,3/100.000 dân và ở nữ đứng thứ năm với tỷ lệ 12,4/100.000 dân. Ở Mỹ, ước tính năm 2010 có khoảng 222.500 ca mới mắc(116.750 ở nam và 105.770 ở nữ) và 157.300 người chết vì căn bệnh này [3], [16], [34], [39]. Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên là 29,5/100.000 dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân (1996 - 1999) lên 39,5/100.000 dân (2001 - 2004) ở nam và 9 8,6 (1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 - 2004) ở nữ. Theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2010 tại Hải Phòng UTP gặp hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 52,0/100.000 dân và đứng thứ 2 trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ 16,1/100.000 dân [2], [4], [5], [8], [15]. 1.1.2. Các yếu tố liên quan - Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân chính gây UTP. 90% trong số 660.000 ca được chẩn đoán UTP hàng năm trên thế giới là người hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 10 - 20 lần. Mức độ tăng nguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào UT, nguy cơ bị UT biểu mô tế bào vảy và UT biểu mô tế bào nhỏ ở những người hút thuốc tăng 5 đến 20 lần trong khi nguy cơ bị UT biểu mô tuyến và UT biểu mô tế bào lớn tăng 2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc. Trong khói thuốc lá dòng chính không lọc được xác định là có khoảng trên 4700 chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác nhau. Những chất gây UT chính là: NNN (N - Nitrosonornicotine), 4 - (N - methyl - N - nitrosamin) - 1 - (3 - pyridiyl - butanone) (NNK) và các polycylic aromatic hydrocacbon như BP(Benzopyrene). Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu khi hút. Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2 - 3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau đó. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc UTP với chỉ số nguy cơ tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [16], [56]. Khi đồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì nguy cơ UTP tăng lên gấp nhiều lần. - Tuổi: Ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40. Phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 - 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65. Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [16], [56]. 10 [...]... Hạch vùng cơ thang IIIa IIIa IIIb IIIb IIIa T4 (xâm lấn) IIIa IIIb IIIb IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV Hoặc khối u có xâm lấn một trong các thành phần sau: TK quặt ngược Khí quản Thực quản Hạch trung thất cùng bên Thành ngực Tim Thùy khác Cơ hoành Mạch máu Thân đốt sống Hình 1.1 UTP giai đoạn IIIb M phổi đối bên Hoặc Hoặc M gan, xương, não… Hình 1.2 UTP giai đoạn IV 1.5 Phân loại mô bệnh học TDMP... Với những BN giai đoạn IIIb không còn chỉ định phẫu thuật, người ta có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung − Điều trị hoá xạ trị đồng thời đã được nghiên cứu rộng rãi cho UTPKTBN tiến triển tại vùng và trở thành điều trị tiêu chuẩn tốt hơn xạ trị hoặc hoá chất đơn thuần, nó còn được chứng minh là phác đồ ưu việt hơn là hoá xạ tuần tự Một nghiên cứu pha III tại Nhật Bản... hiệu của di căn xa có thể điều trị bằng cắt bỏ u tái phát - Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không tốt, hoá trị hoặc xạ trị có vai trò làm giảm nhẹ triệu chứng - Khi thất bại với bằng điều trị phác đồ paclitaxel - carboplatin chúng ta có thể chuyển điều tri bằng các phác đồ khác hoặc điều trị theo từng cá thể khác nhau - Trong thư ng hợp bệnh chưa lan tràn rộng hoá trị liệu có thể kéo dài... trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được [1], [3], [15], [16], [50], [56] 1.6.1 Điều trị theo giai đoạn *Giai đoạn I - Điều trị phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất ở giai đoạn này, và có thể cứu chữa được 60 - 80% số bệnh nhân Nếu diện cắt sau phẫu thuật an toàn, ta chỉ theo dõi không cần điều trị gì thêm Nếu diện cắt phẫu thuật không chắc... 1135 Gemcitabine/ Carboplatin [60] 32 Tại Việt Nam, năm 2000, Đặng Thanh Hồng, Vũ Văn Vũ và cộng sự đã tổng kết 46 trường hợp UTPKPTBN giai đoạn tiến triển được điều trị hóa chất phác đồ Gemzar - Carboplatin tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 0%, đáp ứng một phần là 32,3%, bệnh ổn định 16,1% [10] Phác đồ Taxol - Carboplatin đã được đưa vào điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển tại Trung tâm ung 34 bướu Thành... chung của phác đồ là 41,5%, trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt 1,5% và đáp ứng một phần là 40%, đáp ứng cơ năng đạt 69,2% [14] Tại bệnh viện U Bướu Hà Nội, phác đồ Paclitaxel/ Carboplatin đã được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm 2005 với đáp ứng cơ năng 77,7% và đáp ứng thực thể: không có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng bán phần là 31,1 % [13] Tại Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng, ... Phòng, phác đồ Paclitaxel/ Carboplatin đã được áp dụng để điều trị cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV từ năm 2006 nhưng hiện vẫn chưa có tác giả nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này 1.7 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu: 1.7.1 Paclitaxel [3], [9], [19]: Là thuốc chống ung thư mới thuộc nhóm taxane Công thức hóa học của Paclitaxel * Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản,... bằng hoá xạ trị đồng thời sau đó hoá trị 24 - Có thể xạ trị đơn thuần liều cao sử dụng cho những bệnh nhân giai đoạn I không có khả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi ≥ 75 làm cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân [1], [3], [14], [15], [16], [42], [50], [56] *Giai đoạn II - Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật - Giai đoạn IIa (T2bN0): điều trị tương tự như giai đoạn Ib - Giai. .. tuyến: 32% - UTBM tế bào lớn: 9% - UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết: 2% - UTBM tuyến tiểu phế quản phế nang: 3% - Các loại khác: 12% 1.6 Các phương pháp điều trị Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất Tuy... phẫu thuật sau đó hoá chất hoặc không, có thể xạ trị nếu trước đó chưa điều trị Nếu bệnh chỉ khu trú lại thì xạ trị nếu trước đó chưa điều trị có /không kết hợp hoá trị − Nếu giai đoạn IIIa (T1,2N2) được phát hiện trong khi phẫu thuật: Nếu diện cắt (-) thì hoá trị sau đó xạ trị Nếu diiện cắt (+) thì hoá xạ đồng thời sau đó hoá trị bổ trợ − Khi xuất hiện di căn phổi thì thư ng hay có những di căn toàn . HC Y H NI Lấ TH HUYN SM ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB IV BằNG PHáC Đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN TạI HảI PHòNG Chuyờn ngnh : Ung th Mó s : 60.72.23 LUN. Y T TRNG I HC Y H NI Lấ TH HUYN SM ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB IV BằNG PHáC Đồ PACLITAXEL CARBOPLATIN TạI HảI PHòNG LUN VN THC S Y HC H NI - 2012 1 B. Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKPTBN : Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO : World