Bộ khoa học và công nghệ ĐạI học quốc gia hà nội Trờng đại học Khoa học tự nhiên Đề tài độc lập cấp nhà nớc báo cáo tổng hợp kết quả khoa học công nghệ đề tài nghiên cứu quy trình chiết tách ent-kauran Ditecpenoit có tác dụng chống ung th Và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ (croton tonkinensis gagnep., euphorbiaceae) - Giai đoạn 2 Mã số: ĐTĐL.2009G/03 Cơ quan chủ trì: Trờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Chủ nhiệm : GS TSKH Phan Tống Sơn 9072 Hà Nội 6/2011 Bộ khoa học và công nghệ ĐạI học quốc gia hà nội Trờng đại học Khoa học tự nhiên Đề tài độc lập cấp nhà nớc báo cáo tổng hợp kết quả khoa học công nghệ đề tài nghiên cứu quy trình chiết tách ent-kauran Ditecpenoit có tác dụng chống ung th Và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ (croton tonkinensis gagnep., euphorbiaceae) - Giai đoạn 2 Mã số: ĐTĐL.2009G/03 chủ nhiệm đề tài GS TSKH Phan Tống Sơn cơ quan chủ trì đề tài Bộ khoa học và công nghệ Hà Nội - 6/2011 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2011 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐỘC LẬP CẤP NHÀ NƯỚC ĐTĐL.2009G/03 I. THÔNG TIN CHUNG 1. Tên đề tài: Nghiên cứu quy trình chiết tách ent-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) - Giai đoạn 2. Mã số đề tài: ĐTĐL.2009G/03 Thuộc: - Đề tài Độc lập 2. Chủ nhiệm đề tài: Họ và tên: Phan Tống Sơn Ngày, tháng, năm sinh: 29/7/1936 Nam/ Nữ: nam Học hàm, học vị: Giáo sư, Tiến sĩ khoa học Chức danh khoa học: Chức vụ Điện thoại: Tổ chức: 04 3 8261853 Nhà riêng: 04 3 8351439 Mobile: Fax: E-mail: phantongson@yahoo.com Tên tổ chức đang công tác: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Địa chỉ tổ chức: 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà Nội Địa chỉ nhà riêng: P. 108, Nhà D 4, Giả ng Võ, Ba Đình, Hà Nội 3. Tổ chức chủ trì đề tài: Tên tổ chức chủ trì đề tài: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Điện thoại: 04 3 8584287 Fax: 04 3 8583061 E-mail: dhkhtnhn@hus.vnu.vn Website: Địa chỉ: 334 Nguyễn Trãi, Thanh Xuân, Hà Nội Họ và tên thủ trưởng tổ chức: PGS TS Bùi Duy Cam Số tài khoản: 301.01 036.1 Ngân hàng: Kho bạc Nhà nước Đống Đa, Thành phố Hà Nội Tên cơ quan chủ quản đề tài: Đại học Quốc gia Hà Nội II. TÌNH HÌNH THỰC HIỆN 1. Thời gian thực hiện đề tài: - Theo Hợp đồng đã ký kết: từ tháng 1/2009 đến hết tháng 12/2010 - Thực tế thực hiện: từ tháng 4/2009 đến hết tháng 6/2011 - Được gia hạn: đến hết tháng 6/2011 2. Kinh phí và sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 1.950 tr.đ, trong đó: + Kính phí hỗ trợ từ SNKH: 1.950 tr.đ. + Kinh phí từ các nguồn khác: ……………….tr.đ. b) Tình hình cấp và sử dụng kinh phí từ nguồn SNKH: Theo kế hoạch Thực tế đạt được Số TT Thời gian (Tháng, năm) Kinh phí (Tr.đ) Thời gian (Tháng, năm) Kinh phí (Tr.đ) Ghi chú (Số đề nghị quyết toán) 1 Năm 2009 1.000 triệu đồng Năm 2009 1.000 triệu đồng 2 Năm 2010 950 triệu đồng Năm 2010 950 triệu đồng c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Theo kế hoạch Thực tế đạt được Số TT Nội dung các khoản chi Tổng SNKH Nguồn khác Tổng SNKH Nguồn khác 1 Trả công lao động (khoa học, phổ thông) 699 699 690 690 2 Nguyên, vật liệu, năng lượng 1.101 1.101 1.115 1.115 3 Thiết bị, máy móc 4 Xây dựng, sửa chữa nhỏ 5 Chi khác 150 150 145 145 Tổng cộng 1.950 1.950 1.950 1.950 - Lý do thay đổi (nếu có): 3. Các văn bản hành chính trong quá trình thực hiện đề tài/dự án: Số TT Số, thời gian ban hành văn bản Tên văn bản 1 Quyết định Số 1472/QĐ- BKHCN ngày 16/7/2008 Quyết định của Bộ trưởng Bộ Khoa học và Công nghệ về việc phê duyệt các tổ chức và cá nhân chủ trì đề tài, dự án sản xuất thử nghiệm độc lập cấp Nhà nước thực hiện trong kế hoạch năm 2009 2 Quyết định Số 1991/QĐ- BKHCN ngày 12/9/2008 Quyết định của Bộ trưởng Bộ Khoa học và Công nghệ về việc phê duyệt kinh phí đề tài độc lập cấp Nhà nước thực hiện trong kế hoạch năm 2009 3 Hợp đồng nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ Số 01/1991/HĐ-ĐTĐL ngày 31/12/2008 Hợp đồng nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ thực hiện Đề tài độc lập cấp Nhà nước “Nghiên cứu quy trình chiết tách ent-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) - Giai đoạn 2” 4. Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài, dự án: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Tên tổ chức đã tham gia thực hiện Nội dung tham gia chủ yếu Sản phẩm chủ yếu đạt được Ghi chú* 1 Trường Đại học Y Hà Nội Trường Đại học Y Hà Nội Nghiên cứu độc tính của viên nang được bào chế từ hoạt chất ent- kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) Báo cáo kết quả nghiên cứu độc tính của viên nang được bào chế từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) trên động vật thực nghiệm. 2 Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và độ ổn định của hoạt chất và viên nang chứa hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ 1. Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả nghiên cứu độ ổn định của hoạt chất và viên nang chứa hoạ t chất ent-kauran ditecpenoit từ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) 2. Chất chuẩn đóng gói đơn liều: 20 lọ (mỗi lọ chứa 50 mg hoạt chất ent- 7β-hydroxy-15- oxokaur-16-en- 18-yl axetat (1), có chứng chỉ của Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương kèm theo). 3 Công ty Cổ phần Dược Trung ương MEDIPLANTEX Công ty Cổ phần Dược Trung ương MEDIPLANTEX Nghiên cứu quy trình bào chế viên nang từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) 1. Quy trình bào chế viên nang từ hoạt chất ent- kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) 2. 5.000 viên nang (chứa 25 mg hoạt chất ent-7β-hydroxy- 15-oxokaur-16- en-18-yl axetat (1)/viên nang), gọi tên viên nang thuốc này là viên nang Crotokinan 5. Cá nhân tham gia thực hiện đề tài: (Người tham gia thực hiện đề tài thuộc tổ chức chủ trì và cơ quan phối hợp, không quá 10 người kể cá chủ nhiệm) STT Họ và tên, học hàm học vị Tổ chức công tác Nội dung công việc tham gia 1 GS TSKH Phan Tống Sơn Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Chủ nhiệm Đề tài 2 PGS TS Phan Minh Giang Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thư ký đề tài Chủ nhiệm Đề tài nhánh Nghiên cứu động thái tích lũy của hoạt chất ent-kauran ditecpenoit trong cây khổ sâm Bắc Bộ theo thời gian ở một số vùng nguyên liệu 3 DSCK II Trần Bình Duyên Công ty CP Dược TƯ MEDIPLANTEX Chủ nhiệm Đề tài nhánh Nghiên cứu quy trình bào chế viên nang từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm BắcBộ 4 PGS TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương Trường Đại học Y Hà Nội Chủ nhiệm Đề tài nhánh Nghiên cứu độc tính của viên nang được bào chế từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ 5 ThS Nguyễn Đăng Lâm Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Chủ nhiệm Đề tài nhánh Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và độ ổn định của hoạt chất và viên nang chứa hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ 6. Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt được (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) 7. Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) Thực tế đạt được (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) 8. Tóm tắt các nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu tại mục 15 của thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát trong nước và nước ngoài) Thời gian (Bắt đầu, kết thúc -tháng…năm) Số TT Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Theo kế hoạch Thực tế đạt được Người, cơ quan thực hiện 1 Nội dung 1: Nghiên cứu động thái tích luỹ của hoạt chất ent-kauran ditecpenoit trong cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) theo thời gian ở một số vùng nguyên liệu - Khảo sát các vùng trồng cây nguyên liệu khổ sâm Bắc Bộ, thu thập các mẫu thực vật (lá và cành con của cây khổ sâm Bắc Bộ) tại một số thời điểm trong năm tại năm vùng đã lâu năm tr ồng cây khổ sâm Bắc Bộ để lấy nguyên liệu làm thuốc - Xây dựng các quy trình chuẩn xử lý các mẫu thực vật khổ sâm Bắc Bộ thành bột nguyên liệu thực vật khô và điều chế các phần chiết metanol toàn phần từ bột nguyên liệu thực vật khô. Áp dụng các quy trình này vào xử lý các mẫu thực tế thành phần chiết metanol toàn phần - Chiết tách và tinh chế các mẫu chuẩn ent-7β-hydroxy- 15-oxokaur-16-en-18-yl axetat (1) và các hoạt chất ent-kauran ditecpenoit phụ khác từ lá cây khổ sâm Bắc Bộ - Nghiên cứu xác định các điều kiện chuẩn để phân tích 01/2009 11/2010 11/2010 PGS TS Phan Minh Giang và cộng sự, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên định tính và định lượng các hoạt chất ent-kauran ditecpenoit trong các mẫu nguyên liệu cây khổ sâm Bắc Bộ bằng các phuong pháp TLC, HPLC và 1 H-NMR - Nghiên cứu động thái tích luỹ của hoạt chất ent-kauran ditecpenoit trong cây khổ sâm Bắc Bộ theo thời gian ở năm vùng nguyên liệu trên cơ sở áp dụng các quy trình xử lý mẫu thực vật và các điều kiện phân tích chuẩn đã được nghiên cứu xác định - Nghiên cứu độ ổn định của hoạt chất ent-7β-hydroxy-15- oxokaur-16-en-18-yl axetat (1) trong các mẫu nguyên liệu lá khô của cây khổ sâm Bắ c Bộ trong các điều kiện bảo quản mẫu ở nhiệt độ phòng sau các khoảng thời gian 3 tháng. 2 Nội dung 2: Hoàn thiện quy trình chiết tách hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ ở quy mô pilot (100 kg lá khô của cây khổ sâm Bắc Bộ/mẻ) - Nghiên cứu bước ngâm chiết lá cây khổ sâm Băc Bộ ở quy mô pilot - Nghiên cứu bước phân bố hai pha lỏng (nước và dung môi hữu cơ) ở quy mô pilot - Nghiên cứu bước phân tách sản phẩm thô chứa hoạt chất ở quy mô pilot - Nghiên cứu bước tinh chế l ượng lớn sản phẩm - Phân tích xác định chất lương sản phẩm hoạt chất ent-kauran ditecpenoit được sản xuất ở quy mô pilot. 01/2009 10/2010 GS TSKH Phan Tống Sơn, PGS TS Phan Minh Giang và cộng sự, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên 3 Nội dung 3: Sản xuất hoạt chất ent-kauran ditecpenoit để bào chế thuốc và dùng cho nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và độ ổn định của hoạt chất và viên nang chứa hoạt chất 4/2009 10/2010 10/2010 GS TSKH Phan Tống Sơn, PGS TS Phan Minh Giang và cộng sự, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên 4 Nội dung 4: Nghiên cứu quy trình bào chế viên nang từ hoạt chất ent- kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ 5/2009 10/2010 10/2010 DSCK II Trần Bình Duyên Công ty Cổ phần Dược Trung ương MEDIPLANTEX 5 Nội dung 5: Nghiên cứu độc tính của viên nang được bào chế từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ 8/2009 10/2010 12/2010 PGS TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương Trường Đại học Y Hà Nội 6 Nội dung 6: Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và độ ổn định của hoạt chất và viên nang chứa hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ 8/2009 10/2010 5/2011 (việc nghiên cứu độ ổn định cần thời gian) ThS Nguyễn Đăng Lâm Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương 7 Nội dung 7: Chuẩn bị Báo cáo tổng kết Đề tài 5/2011 GS TSKH Phan Tống Sơn, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI 1. Sản phẩm KH&CN đã tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt được 1 Viên nang được bào chế từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ (chứa 25 mg hoạt chất ent-7β-hydroxy-15- oxokaur-16-en-18-yl axetat (1)/viên nang), gọi tên viên nang thuốc này là viên nang Crotokinan. Viên nang Crotokinan đạt viên nang 5.000 viên 5.000 viên 5.000 viên [...]... thiên nhiên từ thực vật trong liệu pháp chống bệnh ung thư và chống viêm 1 .2 Nhân tố phiên mã NF-κB và các bệnh ung thư và viêm 1.3 Ent-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3 18 24 2. 1 Thiết kế nghiên cứu và Tổ chức thực hiện 24 3 12 2.1.1 Nhiệm vụ và thiết kế nghiên cứu 24 2. 1 .2 Tổ chức... thuật 20 9 21 0 21 0 7.7 .2 Phương pháp thử 21 1 7.7 .2. 1 Mô tả 21 1 7.7 .2. 2 Định tính 21 1 7.7 .2. 2.1 Thuốc thử 21 1 7.7 .2. 2 .2 Sắc ký lớp mỏng 21 1 7.7 .2. 2.3 HPLC 21 2 7.7 .2. 3 Độ trong và màu sắc của dung dịch 21 2 7.7 .2. 4 Kim loại nặng 21 2 7.7 .2. 5 Nước (Phương pháp Karl Fischer) 21 2 7.7 .2. 6 Tro sulphat 21 2 7.7 .2. 7 Định lượng (Phương pháp HPLC) 21 2 7.7 .2. 7.1 Thuốc thử 21 2 7.7 .2. 7 .2 Điều kiện sắc ký 21 2 7.7 .2. 7.3... luận chung Chương 4 HOÀN THIỆN QUY TRÌNH CHIẾT TÁCH HOẠT CHẤT ENT-KAURAN DITECPENOIT TỪ CÂY KHỔ SÂM BẮC BỘ Ở QUY MÔ PILOT 4.1 Hoàn thiện quy trình chiết tách lượng lớn ở quy mô 10 - 25 kg bột lá khô của cây khổ sâm Bắc Bộ/ mẻ 4 .2 Hoàn thiện quy trình chiết tách hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ ở quy mô pilot 4 .2. 1 Chuẩn bị nguyên liệu thực vật 4 .2. 2 Ngâm chiết bằng metanol ở quy mô... 3.1 Quy trình chung xử lý các mẫu thực vật của cây khổ sâm Bắc Bộ 36 Sơ đồ 3 .2 Quy trình điều chế các phần chiết MeOH từ cây khổ sâm Bắc Bộ 39 Sơ đồ 4.1 Quy trình ngâm chiết lá cây khổ sâm Bắc bộ ở quy mô pilot 117 Sơ đồ 4 .2 Quy trình chiết phân bố với n-hexan và diclometan ở quy mô pilot 118 Sơ đồ 5.1 Quy trình sản xuất viên nang Crotokinan 141 xiv §Ò tµi §T§L .20 09G/03 LỜI MỞ ĐẦU Cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton. .. ĐTĐL -20 05/05, do GS TSKH Phan Tống Sơn làm chủ nhiệm đã giải quy t thành công các nhiệm vụ xây dựng quy trình chiết tách ent-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ; thử độ an toàn của hoạt chất chiết tách được; và chứng minh tác dụng chống ung thư và chống viêm của hoạt chất chiết tách được trên động vật thực nghiệm Các kết quả nghiên cứu của Đề tài ĐTĐL -20 05/05... hiện 25 2. 2 Phương pháp nghiên cứu và kỹ thuật sử dụng 26 2. 2.1 Hóa học 26 2. 2 .2 Bào chế 28 2. 2.3 Nghiên cứu độc tính của viên nang 2. 2.4 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và độ ổn định của hoạt chất và viên nang Chương 3 NGHIÊN CỨU ĐỘNG THÁI TÍCH LŨY CỦA HOẠT CHẤT ENT-KAURAN DITECPENOIT TRONG CÂY KHỔ SÂM BẮC BỘ (CROTON TONKINENSIS GAGNEP., EUPHORBIACEAE) 3.1 Khảo sát các vùng trồng cây nguyên liệu khổ sâm. .. vùng nguyên liệu Quy trình chiết tách hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ ở quy mô pilot (100 kg lá khô của cây khổ sâm Bắc Bộ/ mẻ) Quy trình bào chế viên nang từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ Báo cáo kết quả nghiên cứu độc tính của viên nang được bào chế từ hoạt chất ent-kauran ditecpenoit từ cây khổ sâm Bắc Bộ Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả nghiên cứu độ ổn định... khổ sâm Bắc Bộ và Thu thập các mẫu nguyên liệu cây khổ sâm Bắc Bộ cho nghiên cứu 3.1.1 Lựa chọn các vùng trồng cây nguyên liệu khổ sâm Bắc Bộ 29 30 31 31 31 3.1 .2 Khảo sát các vùng trồng cây nguyên liệu khổ sâm Bắc Bộ 31 3.1.3 Thu thập các mẫu thực vật 32 3 .2 Nghiên cứu quy trình xử lý các mẫu thực vật 34 3 .2. 1 Mẫu thực vật 34 3 .2. 2 Quy trình chung xử lý các mẫu thực vật 34 3 .2. 3 Áp dụng quy trình xử... ent-kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) - Giai đoạn 2 , Mã số: ĐTĐL .20 09G/03, có các mục tiêu: - Xác định động thái tích lũy của hoạt chất ent-kauran ditecpenoit trong cây khổ sâm Bắc Bộ (Croton tonkinensis Gagnep., Euphorbiaceae) theo thời gian ở một số vùng nguyên liệu - Hoàn thiện quy trình chiết tách hoạt chất ent-kauran... Xác định các hoạt chất 1, 2 và 3 trong các mẫu khổ sâm Bắc Bộ Sắc ký đồ TLC chuẩn của phần chiết MeOH từ lá và cành con của cây khổ sâm Bắc Bộ Sắc ký đồ TLC chuẩn của phần chiết MeOH-SPE từ lá cây khổ sâm Bắc Bộ Sắc ký đồ TLC chuẩn của phần chiết n-hexan từ lá và cành con của cây khổ sâm Bắc Bộ Sắc ký đồ TLC chuẩn của phần chiết diclometan từ lá và cành con của cây khổ sâm Bắc Bộ Khảo sát độ lặp lại trong . Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Chủ nhiệm : GS TSKH Phan Tống Sơn 9072 Hà Nội 6/2011 Bộ khoa học và công nghệ ĐạI học quốc gia hà nội Trờng đại học Khoa