TỔNG QUAN
NATRI DICLOFENAC
Natri diclofenac là một acid yếu với pKa khoảng 4 ở 25°C, tồn tại dưới dạng bột kết tinh hoặc tinh thể màu trắng đến hơi vàng Chất này dễ tan trong ethanol và methanol, hơi tan trong nước và acid acetic băng, nhưng không tan trong ete Độ tan của natri diclofenac trong nước phụ thuộc vào pH, nhiệt độ và dung môi hòa tan, như được thể hiện trong bảng 1.1.
B ảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước ở 25 0 C pH Độ tan (mg/ml)
- Phản ứng với acid nitric đặm đặc: chế phẩm trong methanol có màu đỏ nâu
- Phản ứng của ion Na + [1],[4]
Tên khoa học: (2-(2,6 dicloro anilino) phenyl) acetat natri
Công thức phân tử: C14H 10 Cl 2 NNaO 2 Khối lượng phân tử: 318.13[23] Định lượng:
- Đo quang phổ hấp thụ[4], sắc ký lỏng hiệu nâng cao[23]
Trong công thức phân tử của NaD có:
- Nhóm chức amin dễ bị oxy hóa
- Nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng
Tuy nhiên, dược chất ở dạng rắn tương đối ổn định Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283-285 0 C[1]
NaD hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống
Nồng độ tối đa trong huyết tương xuất hiện 2 giờ sau khi uống, nồng độ trong bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống từ 4 – 6 giờ
NaD liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, đặc biệtvới albumin (chiếm tới 99%)
* Chuyển hóa và thải trừ
Thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên chỉ còn 50% thuốc vào được hệ tuần hoàn chung ở dạngkhông đổi
Thời gian bán thải trong huyết tương là 1 – 2 giờ, trong bao hoạt dịch từ 3 – 6 giờ
Thải trừ qua đường nước tiểu 65%, 35% còn lại thải trừ qua đường mật
1.1.5 Tác dụng, chỉ định,liều dùng
Giảm đau do mọi nguyên nhân, hạ sốt, chống viêm
Cơ chế giảm đau : ức chế enzymcyclooxygenase (enzym tham gia vào tổng hợp các chất trung gian gây đau, viêm, sốt như prostagladin, thromboxan, prostacyclin)
Ch ỉ định và liều dùng
- Viêm đốt sống cứng khớp: uống 100-125mg/ngày,chia làm 3 – 4 lần
- Thoái hóa (hư) khớp: uống 100 – 150mg/ngày, chia 2 hoặc 3 lần
- Điều trị dài ngày: 100 mg/ngày, không nên dùng liều cao hơn
Đau đầu, đau răng, đau trong kỳ kinh nguyệt, đau cơ – khớp, đau lưng và các triệu chứng cảm cúm (bao gồm sốt) có thể được điều trị bằng thuốc dạng uống với liều tối đa 25 mg mỗi lần, 3 lần mỗi ngày, không vượt quá 3 ngày.
– Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên: trẻ em từ 1 – 12 tuổi: 1 – 3 mg/kg/ngày, chia 2 – 3 lần /ngày
– Viêm và đau từ nhẹ tới trung bình: trẻ từ 6tháng tuổi – 18 tuổi: 0,3 – 1 mg/kg (tối đa 50mg) 3 lần /ngày[11]
1.1.6 Tác dụng không mong muốn
- Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn
- Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu
- Tai: Ù tai Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
- Toàn thân: Phù, dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh hen), choáng phản vệ kể cả tụt huyết áp, viêm mũi, mày đay
Tiêu hóa có thể gặp phải các triệu chứng nghiêm trọng như đau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, và sự tiến triển của ổ loét Ngoài ra, người bệnh có thể nôn ra máu, đại tiện ra máu, hoặc bị tiêu chảy kèm theo máu Việc đặt thuốc vào trực tràng cũng có thể gây kích ứng tại chỗ.
HỆ TỰ NHŨ HÓA
Hệ tự nhũ hóa (TNH) là hỗn hợp đồng nhất giữa dầu và chất diện hoạt, có thể chứa hoặc không chứa dược chất Để tăng cường tính ổn định, thường sử dụng chất đồng diện hoạt hoặc dung môi hòa tan trong nước Khi được pha loãng với nước và khuấy nhẹ, hệ TNH có khả năng nhanh chóng chuyển đổi thành nhũ tương hoặc vi nhũ tương dầu trong nước, với kích thước giọt từ vài nanomet đến vài micromet.
Có nhiều cách phân loại hệ tự nhũ hóa khác nhau, nhìn chung, hệ tự nhũ hóacó thể được phân thành 2 nhóm:
- Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương (self-emulsifying drug delivery system,
SEDDS (Hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa) là hỗn hợp đồng nhất giữa dược chất, dầu và chất diện hoạt thân dầu (HLB 12), có thể bao gồm hoặc không bao gồm dung môi đồng tan Hệ thống này tự nhũ hóa khi tiếp xúc với nước (dưới tác động khuấy trộn nhẹ), tạo ra một nhũ tương đục với kích thước giọt lớn hơn 100nm.
Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương (SMEDDS) là một hỗn hợp đồng nhất bao gồm dược chất, dầu, chất diện hoạt thân nước và chất đồng dung môi Trong SMEDDS, tỷ lệ chất diện hoạt và chất đồng dung môi thường cao, cho phép quá trình tự nhũ hóa diễn ra nhanh chóng khi được pha loãng trong nước với sự khuấy trộn nhẹ Kết quả là tạo ra vi nhũ tương D/N trong suốt hoặc gần như trong suốt, với kích thước giọt dầu nhỏ hơn 100nm.
Quá trình tự nhũ hóa phụ thuộc:
- Đặc tính của dầu, chất diện hoạt
- Nồng độ chất diện hoạt, tỷ lệ dầu/chất diện hoạt
- Nhiệt độ mà quá trình nhũ hóa xảy ra [28], [30]
Các thành phần được lựa chọn sao cho:
- Lượng dược chất tối đa được đưa vào hệ
- Thời gian nhũ hóa nhỏ nhất và kích thước giọt tạo ra nhỏ nhất [7]
Dầu là thành phần quan trọng trong công thức hệ TNH, với một số tá dược thường được sử dụng như dầu ngô, dầu oliu, dầu đậu nành, dầu hướng dương, dầu dừa, dầu thực vật hydrogen hóa, dầu ngô thủy phân, triglycerid, và hỗn hợp mono, di, tri-glycerid của acid oleic cùng acid béo bão hòa chuỗi dài, ethyl oleat, Captex 200.
Vai trò của pha dầu trong hệ TNH:
- Hòa tan các dược chất thân dầu
- Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa
Vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết giúp đưa thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch chủ trên, từ đó đến tim, tránh quá trình chuyển hóa lần đầu qua gan và tăng cường sinh khả dụng của thuốc.
Các loại dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) thường không được lựa chọn do khả năng hòa tan kém các dược chất thân dầu Thay vào đó, triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình biến tính với độ bão hòa khác nhau được sử dụng phổ biến hơn Khi kết hợp với một lượng lớn chất diện hoạt, các dẫn chất bán tổng hợp này tạo ra nhũ tương tương đối ổn định.
Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trọng, quyết định đặc tính của hệ tự nhũ hóa
Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:
- Khi pha loãng hệ TNH vào pha nước kèm khuấy trộn, CDH làm giảm bề mặt phân cách hai pha dầu và nước
Chất diện hoạt tạo lớp màng mỏng đơn và đa phân tử có vai trò trung gian giữa dầu và nước, giúp hình thành lớp áo bao quanh các tiểu phân trong pha phân tán.
Khi chọn chất diện hoạt, cần chú ý đến hệ số cân bằng dầu nước (HLB) và tính an toàn Các chất diện hoạt thân nước với HLB cao thường được ưu tiên trong công thức hệ TNH vì khả năng lan rộng trong nước và hình thành nhũ tương D/N nhanh chóng Chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên được ưa chuộng hơn chất tổng hợp do tính an toàn, mặc dù chúng có hạn chế về khả năng tự nhũ hóa Các chất diện hoạt không ion hóa như Tween 80, Labrasol, và Cremophor được sử dụng phổ biến nhờ độc tính thấp hơn so với các chất diện hoạt ion hóa.
Trong công thức hệ TNH, chất diện hoạt thường được sử dụng với tỷ lệ từ 30-60% (kl/kl) Tuy nhiên, việc sử dụng tỷ lệ cao chất diện hoạt có thể gây ra kích ứng cho đường tiêu hóa.
Hệ TNH với tỷ lệ chất diện hoạt/dầu và chất đồng diện hoạt/dầu cao sẽ tự nhũ hóa khi pha loãng trong môi trường nước có khuấy trộn nhẹ, tạo ra nhũ tương hoặc vi nhũ tương Kích thước giọt dầu hình thành sẽ thay đổi tùy thuộc vào tỷ lệ chất diện hoạt.
1.2.3.3 Chất đồng dung môi/chất đồng diện hoạt
Các chất đồng dung môi thường được dùng trong hệ TNH gồm: diethylen glycol monoethyl ether (Transcutol), propylen glycol, polyethylen glycol, propylencarbonat, ethanol…
Vai trò của chất đồng dung môi:
- Hòa tan lượng lớn chất diện hoạt thân nước cũng như các dược chất sơ nước
- Đôi khi, các chất đồng dung môi này đóng vai trò như chất đồng diện hoạt trong hệ vi nhũ tương
Chất diện hoạt giúp giảm năng lượng bề mặt của pha phân cách D/N, tăng cường độ linh hoạt của bề mặt này và thúc đẩy quá trình hình thành VNT.
Các alcol và các chất đồng dung môi dễ bay hơi có khả năng khuếch tán qua vỏ nang, dẫn đến việc kết tủa dược chất bên trong nang, đặc biệt khi hệ thống thuốc nano được đóng nang.
1.2.4 Cơ chế tự nhũ hóa
Cơ chế của hệ tự nhũ hóa vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng một giả thuyết cho rằng quá trình này xảy ra khi sự thay đổi năng lượng entropy tạo ra sự phân tán lớn hơn năng lượng cần thiết để tăng diện tích bề mặt phân tán Năng lượng tự do của nhũ tương thông thường tỷ lệ thuận với năng lượng cần thiết để tạo ra bề mặt mới giữa pha dầu và nước.
DG=S x Ni x p x rix 2 x S Trong đó:
- DG là năng lượng tự do của quá trình (không tính năng lượng tự do của quá trình trộn)
- N: số giọt có đường kính r
- S: năng lượng bề mặt phân cách
Hai pha của nhũ tương có xu hướng phân tách theo thời gian, làm giảm diện tích bề mặt phân cách Để ổn định nhũ tương, cần sử dụng các tác nhân nhũ hóa, chúng tạo thành lớp màng mỏng bao quanh tiểu phân của pha phân tán Điều này không chỉ giảm năng lượng bề mặt giữa hai pha mà còn tạo ra hàng rào ngăn cản sự kết tụ và hợp nhất các giọt nhũ tương.
1.2.5 Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa
Kích thước giọt dầu trong nhũ tương là đặc tính quan trọng nhất của hệ tự nhũ hóa, ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ giải phóng dược chất và độ ổn định của nhũ tương.
Kích thước giọt có thể đo bằng thiết bị đo phổ tương quan photon, thiết bị nhiễu xạ Laser, Counter Nanosizer
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên li ệu, thiết bị
Hóa chất, dung môi đã được sử dụng trong nghiên cứu ghi trong bảng sau
B ảng 2.1: Danh mục các hóa chất và dung môi
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Cellulose vi tinh thể Đài Loan BP 2010
Natri croscarmellose Trung Quốc BP 2010
Ethanol tuyệt đối Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Natri diclofenac Trung Quốc BP 2010
Magnesi stearat Trung Quốc BP 2010
Dầu đậu nành Việt Nam Nhà sản xuất
Cremophor RH 40 Đức Nhà sản xuất
Transcutol P Pháp Nhà sản xuất
Methanol Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Labrasol Pháp Nhà sản xuất
Dầu ngô Singapo Nhà sản xuất
Dầu hướng dương Đức Nhà sản xuất
- Máy thử độ cứng ERWEKA SVM
- Thiết bị dập viên PYEUNIC
- Máy thử độ rã ERWEKA (Đức)
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM
- Máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA10
- Máy khuấy từ IKA RH basic 1
- Máy đo quang Hitachi U- 1900 (Nhật Bản)
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600
- Máy đo thời gian chảy của bột/hạt Granule tester GTL
- Máy đo PH EUTECH instruments
- Máy đo kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90-Malvern (Anh).
N ội dung nghiên cứu
- Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac
- Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa
- Đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa và tiêu chuẩn chất lượng viên nén natri diclofenac bào chế được
2.3.1 Phương pháp xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa
2.3.1.1 Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac trong một số chất lỏng
- Cho lượng dư NaD vào 10ml chất lỏng (dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi) chứa trong lọ thủy tinh có nút đậy
- Khuấy từ (tốc độ 150vòng/phút) trong 72 giờ duy trì ở nhiệt độ phòng
- Ly tâm với tốc độ 10000rpm trong 15 phút
- Lọc phần dịch trong (sử dụng màng lọc 0,45àm)
- Lấy 1 thể tích chính xác dịch lọc, pha loãng với ethanol 96%
- Định lượng dược chất theo phương pháp đo quang phổ hấp thụ[13]
2.3.1.2 Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa a.Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất
Để xác định tỷ lệ dầu, chất diện hoạt và chất đồng dung môi trong hệ tự nhũ hóa, cần xây dựng giản đồ pha Mỗi đỉnh của giản đồ pha đại diện cho 100% công thức của một thành phần trong công thức.
Pha chế các mẫu gồm dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi/chất đồng diện hoạt với tỷ lệ khác nhau
Hệ tự nhũ hóa được xác định theo các bước sau đây:
- Cân và khuấy trộn các thành phần (dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi/chất đồng diện hoạt) trong 1 lọ thủy tinh có nắp kín
- Hỗn hợp được khuấy từ với tốc độ 100 vòng/phút trong 30 phút, duy trì ở nhiệt độ 50 – 55 0 C (sử dụng cách thủy)
- Hỗn hợp được để ổn định ở nhiệt độ phòng trong 72 giờ
- Quan sát: loại bỏ các mẫu có sự tách pha, các mẫu đục, không trong và lựa chọn các mẫu trong suốt, đồng nhất
- Lấy 1g mẫu thử cho vào 200ml HCl 0,1 N được duy trì ở 37 0 C
- Khuấy từ với tốc độ 100 vòng/phút trong 2 giờ
- Quan sát dung dịch tạo thành và đánh giá theo tiêu chísau đây:
Hệ C: màu trắng hơi xanh
Hệ D: màu trắng đục như sữa
Hệ E: tạo các giọt dầu lớn nổi trên bề mặt
- Mỗi mẫu thửđược tiến hành 3 lần
Lựa chọn hệ A, một hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương trong suốt với kích thước giọt dầu nhỏ hơn 50nm, là một bước quan trọng Tiếp theo, cần xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa chứa dược chất nhằm tối ưu hóa hiệu quả và tính khả dụng của sản phẩm.
- Pha hỗn hợp hệ A gồm 3 thành phần (dầu, chất diện hoạt, chất đồng dung môi)
- Cho NaD vào hệ A, khuấy từ 150 vòng/phút trong 30 phút, nhiệt độ duy trì
- Để ổn định hỗn hợp thu được ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ
- Lấy một lượng hỗn hợp tương ứng 12,5 mg NaD cho vào 500ml HCl 0,1N được duy trì ở nhiệt độ 37 0 C
- Khuấy từ 100 vòng/phút trong 2 giờ
- Quan sát dung dịch tạo thành và đánh giá theo tiêu chí sau đây:
Hệ C: màu trắng hơi xanh
Hệ D: màu trắng đục như sữa
Hệ E: tạo các giọt dầu lớn nổi trên bề mặt
- Mỗi mẫu thử được tiến hành 3 lần
2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa
Viên nén NaD giải phóng nhanh được bào chế bằng phương pháp dập thẳng
(100 viên/mẻ) gồm các giai đoạn sau:
- Hệ phân phối NaD tự nhũ hóa được pha chế theo mục 2.2.1.2
- Rây nguyên liệu: natri croscarmellose, Aerosil, magnesi stearat (rây 180)
- Cân nguyên liệu theo công thức
- Trộn hệ NaD/OTC lần lượt với lượng Avicel PH 102 và lượng Aerosil có trong công thức (trộn trong cối) Rây hỗn hợp qua rây 250
- Trộn hỗn hợp trên lần lượt với Avicel PH 102 và Aerosil còn lại (trong túi nilon)
- Trộn tiếp hỗn hợp trên lần lượt với crosCMC và mg stearat trong 5 phút (trong túi nilon)
- Tiến hành dập viên Lực dập điều chỉnh sao cho lực bẻ vỡ viên 110N – 120N
- Đóng gói trong bao bì nhôm nhôm
Hình 2.1 : Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh
2.3.3 Phương pháp đánh giá bán thành phẩm
2.3.3.1 Phương pháp đánh giá một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa a Xác định kích thước và phân bố kích thước giot
Tiến hành đánh giá kích thước giọt của hệ OTC 118 (500 mg/100ml HCl 0,1
N/2 giờ) và hệ tự nhũ hóa chứa 10% NaD/OTC 118 (125 mg/500mlHCl 0,1 N/2 giờ) bằng thiết bị Zetasizer Nano ZS90-Malvern b Đánh giá thời gian nhũ hóa
Thời gian nhũ hóa là thời gian dược chất giải phóng90% [5]
Trộn bột kép lần 2 (trong túi nilon)
Trộn bột kép lần 1 (trong cối)
2.3.3.2 Phương pháp đánh giá bột dập viên a Phương pháp đánh giá khả năng trơn chảy của bột[10],[2] Đánh giá khả năng trơn chảy của bột bằng hai phương pháp sau:
Xác định chỉ số Carr
Cân 100g bột vào ống đong 100ml và gõ sơ bộ 10 lần để đọc thể tích khối bột (Vg) Sau đó, đặt ống đong lên máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM với tần số gõ 50 lần/phút và thời gian gõ 5 phút Thực hiện 3 lần và lấy kết quả trung bình, sau đó đọc thể tích khối bột sau gõ (Vbk).
Chỉ số Carr được tính theo công thức:
Chỉ số Carr biểu thị khả năng trơn chảy của bột, C càng lớn, khả năng chảy bột càng kém:
+ C trong khoảng 16- 20: trơn chảy tương đối tốt
+ C trong khoảng 21- 25: bột có thể chảy được
+ C ≥ 26: trơn chảy kém Đo thời gian chảy của bột
- Độ trơn chảy của bột được xác định bằng cách đo thời gian chảy của bột qua một phễu đo tiêu chuẩn
- Đo trênmáy Granule tester GTL với phễu đường kính 25mm
- Đo 3 lần, lấy kết quả trung bình b Phương pháp đánh giá mức độ phân tán dược chất của bột dập viên
- Bột được lấy tại 5 vị trí khác nhau, khối lượng 1 mẫu là 1300 mg
- Định lượng NaD có trong từng mẫu
- Yêu cầu: hàm lượng bột trong khoảng 90% – 110% hàm lượng trung bình, RSD ≤ 5%
2.3.4 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén NaD giải phóng nhanh
2.3.4.1 Phương pháp định lượng NaD trong viên nén
Hàm lượng NaD trong viên nén được xác định bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại, tiến hành như sau:
Cân 20 viên để tính khối lượng trung bình, sau đó nghiền thành bột mịn và cân 12,5 mg NaD Cho bột vào bình định mức 100ml, thêm 50ml nước và lắc đều Siêu âm hỗn hợp trong 20 phút, sau đó thêm nước đến vạch 100ml và lắc đều một lần nữa Lọc qua giấy lọc mịn, loại bỏ 20ml dịch lọc đầu, rồi lấy 2ml dịch lọc này pha loãng bằng ethanol trong bình định mức 25ml Cuối cùng, đo độ hấp thụ tử ngoại của dịch pha loãng ở bước sóng hấp thụ cực đại để thu được kết quả.
Pha dung dịch gốc: cân chính xác 625 mg NaD chuẩn ( ) cho vào bình định mức 50ml, pha loãng bằng ethanol cho vừa đủ thể tích, lắc kỹ cho tan
Lấy 1ml dịch chuẩn gốc và pha loãng 100 lần với nước cất Sau đó, lắc kỹ và hút 2ml dịch đã pha loãng cho vào bình định mức 25ml, thêm ethanol đến vạch và lắc đều Cuối cùng, đo độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch pha loãng trong ethanol tại bước sóng hấp thụ cực đại để thu được kết quả.
Hàm lượng % NaD trong viên nén(H)
Yêu c ầu: hàm lượng NaD từ11,25 mg - 13,7mg [4]
2.3.4.2 Phương pháp đánh giá độ hòa tan của NaD a Trong môi trường HCl 0,1 N
Tiến hành trên máy thử hòa tan ERWEKA DT60 với các điều kiện như sau:
- Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút
- Môi trường thử hòa tan: 900ml HCl 0,1 N
- Mỗi mẫu làm với 6 viên lấy kết quả trung bình
- Rút mẫu tại các thời điểm 1, 2, 3, 4, 5, 15, 30, 45, 60 phút Mỗi thời điểm hút 10ml mẫu, có bổ sung thể tích
Xác định lượng dược chất hòa tan bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ:
Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N
Để chuẩn bị dung dịch chuẩn, cân chính xác 0,75g NaD và pha loãng với 50ml ethanol 96% trong bình định mức 50ml Tiếp theo, hút 1ml dịch gốc vào bình định mức 100ml và pha loãng bằng nước cất đến đủ thể tích Sau đó, hút 10ml dịch này vào bình định mức 100ml và pha loãng bằng dung dịch HCl 0,1 N đến đủ thể tích, tạo ra dung dịch chuẩn với nồng độ 15 µg/ml.
Mẫu thử: mẫu được lấy ở các thời điểm khác nhau và được lọc qua màng lọc
0,45àm Đo độ hấp thụ của mẫu thử,mẫu chuẩn tại bước sónghấp thụ cực đại
Công thức tính % dược chất giải phóng tại các thời điểm:
Nồng độ dung dịch thử tại thời điểm t:
Xác định phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm t:
Trong đó: lần lượt là độ hấp thụ của mẫu thử, mẫu chuẩn tại các thời điểm
: nồng độ dung dịch thử tại các thời điểm
: dung dịch chuẩn (15àg/ml)
V: thể tích môi trường thử hòa tan n: thể tích dịch hút tại mỗi thời điểm b Trong môi trường đệm acetat pH 4,5
Tiến hành thử hòa tan dược chất trong môi trường HCl 0,1 N và mẫu trắng là hệ đệm acetat pH 4,5 Đo quang tại bước sóng hấp thụ cực đại trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.
Tiến hành thử độ hòa tan của dược chất trong môi trường HCl 0,1 N, sử dụng đệm phosphat 6,8 làm mẫu trắng Đo quang tại bước sóng hấp thụ cực đại để xác định kết quả.
Yêu c ầu: > 85% dược chất giải phóng sau 15 phút trong 3 môi trường HCl 0,1 N; đệm pH 4,5; đệm pH 6,8[26]
2.3.4.3 Độ đồng đều hàm lượng Áp dụng theo quy định thử đồng đều hàm lượng viên nén được quy định trong phụ lục 11.2, Dược Điển Việt Nam IV
Phép thử đồng đều hàm lượng của các chế phẩm đơn liều nhằm xác định hàm lượng hoạt chất trong từng đơn vị có nằm trong giới hạn cho phép so với hàm lượng trung bình hay không Thử nghiệm này được thực hiện trên 10 đơn vị riêng lẻ được chọn ngẫu nhiên.
Yêu c ầu:hàm lượng của từng đơn vị nằm trong giới hạn 85% - 125% hàm lượng trung bình
- Tiến hành: trên máy ERWEKA TA10
Cân chính xác 20 viên để xác định khối lượng, sau đó làm sạch bụi và cho vào trống quay Cài đặt tốc độ quay ở mức 100 vòng/phút và thời gian quay là 4 phút Cuối cùng, sàng viên qua rây 2000 và cân lại khối lượng viên.
-Độ mài mòn –X (%) được tính theo công thức:
Yêu c ầu: độ mài mòn dưới 1% [23],[4]
2.3.4.5 Độ cứng Độ cứng của viên được xác định trên thiết bị thử độ cứng ERWEKA SVM khi viên nứt vỡ Làm với 3 viên/mẫu, lấy kết quả trung bình[10]
Yêu c ầu:lực bẻ vỡ viên: 110 N – 120 N
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1 Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac
Khảo sát độ tan bão hòa của NaD trong các loại dầu, chất diện hoạt và chất đồng dung môi nhằm lựa chọn thành phần phù hợp cho công thức hệ TNH Việc này giúp tối ưu hóa tính chất của sản phẩm và nâng cao hiệu quả sử dụng.
+ Dầu: dầu đậu nành, dầu ngô, dầu hướng dương
+ Chất diện hoạt: Cremophor RH 40, Tween 80, Labrasol
+ Chất đồng dung môi: Transcutol
Phương pháp được tiến hành như trình bày ở mục 2.2.1.1 Kết quả độ tan bão hòa được thể hiện trong bảng 3.1
Bảng 3.1: Độ tan bão hòa của NaD trong một số dung môi
Dung môi Độ tan (mg/ml)
Trong nghiên cứu này, các loại dầu thực vật an toàn và dễ hấp thu đã được sử dụng Trong số đó, NaD có độ tan cao nhất trong dầu đậu nành, được chọn làm thành phần chính cho hệ TNHdo, tạo điều kiện thuận lợi cho việc phối hợp hệ thống.
TNH được đưa vào viên nén nhằm giảm khối lượng viên Để đảm bảo an toàn và tính tương hợp sinh học, các chất diện hoạt như Tween 80, Cremophor RH 40 và Labrasol đã được lựa chọn cho nghiên cứu này Những chất diện hoạt này an toàn, ít độc tính và thường được sử dụng trong các chế phẩm đường uống Hơn nữa, chúng là các chất diện hoạt không ion hóa với HLB cao (Tween 80: HLB = 15; Cremophor: HLB = 14-16; Labrasol: HLB = 14), rất cần thiết trong công thức hệ.
