TỔ NG QUAN
Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
Acid salicylic, được chiết xuất từ cây liễu, là một hợp chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Năm 1839, các nhà nghiên cứu Đức đã cô lập acid này từ thân cây thảo mộc trân châu mai (ulmaria).
Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C7H6O3 ứng với công thức cấu tạo được biểu diễn như ở hình dưới đây:
Acid salicylic tồn tại ở dạng tinh thể hình kim, không màu, óng ánh, không mùi, vị chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12]
Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H2O ở 20°C), nhưng tan tốt trong ethanol, methanol, ether và chloroform [13]
Natri salicylate được sản xuất thông qua quá trình xử lý natri phenolate với khí carbonic dưới áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (390 K) theo phương pháp Kolbe-Schmitt Sau đó, muối này được acid hóa bằng acid sulfuric để thu được acid salicylic.
Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]
1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
Acid salicylic, với cấu trúc chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm, có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học đặc trưng Một trong số đó là phản ứng của nhóm OH.
Nhóm OH trong phân tử acid salicylic có tính chất tương tự như nhóm OH trong phenol, cho phép nó tham gia vào các phản ứng với diazometan.
RX, (RO) 2 SO 2 ,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) theo cơ chế SN2:
+ CH 3 OSO 2 ONa(CH3O)2SO 2
Phản ứng tạo ester từ nhóm OH là một trong những phản ứng quan trọng, với nhiều ứng dụng thực tiễn, chẳng hạn như trong quá trình tổng hợp Aspirin.
Trong quá trình tổng hợp Aspirin, việc sử dụng OH trong phân tử acid salicylic để tác dụng trực tiếp với acid carboxylic cho hiệu suất rất thấp Do đó, phương pháp Sotten-Baoman thường áp dụng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc pyridine thay cho acid carboxylic.
+ CH 3 COOH (CH3CO)2O Pyridine
(2) b Ph ản ứng của nhóm COOH
Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử acid salicylic thể hiện đầy đủ tính chất của một acid carboxylic, bao gồm khả năng phản ứng với kim loại, oxit kim loại, và muối Acid salicylic cũng có thể tham gia vào các phản ứng nucleophile nhờ chứa nhóm C=O, như phản ứng với amin; đồng thời, nó còn có khả năng phản ứng ester hóa với các rượu như CH3OH, C2H5OH, và phản ứng với các tác nhân như SOCl2, PCl5, PBr5, dẫn đến việc thay thế nhóm OH trong nhóm COOH.
Mặc dù acid salicylic có hiệu quả hạ sốt tốt, nhưng tác dụng phụ gây cảm giác cồn cào ruột gan đã làm giảm giá trị sử dụng của nó Để khắc phục vấn đề này, các nhà nghiên cứu đã thay thế các nhóm OH hoặc COOH trong cấu trúc của acid salicylic, tạo ra các dẫn xuất mới có khả năng hạ sốt hiệu quả hơn và giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ Ngoài những sản phẩm như (3), (4), (5) được ứng dụng rộng rãi trong y học, còn có nhiều dẫn xuất khác cũng cho thấy tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm hiệu quả.
(Valmorin) c Ph ản ứng của phần nhân thơm
Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic diễn ra theo cơ chế SEAr, cho phép tạo ra một hoặc nhiều sản phẩm khác nhau Các nhóm thế phổ biến trong phản ứng này bao gồm NO2, I, Cl, và Br.
Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng nitro hóa trực tiếp acid salicylic:
Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60 0 C) thì sẽ thu được dẫn xuất mononitro (6)
Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):
Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4- thiadiazole theo sơ đồ sau:
Ar = p -CH 3 C 6 H 4, p -CH 3 OC 6 H 4, p -ClC 6 H 4
Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7) theo sơ đồ chuyển hoá như sau:
Nitro hóa acid salicylic ở 80-90 0 C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20]
Việc thay thế nhóm NO2 bằng Br hoặc Cl có thể tạo ra các sản phẩm ngưng tụ tương tự, có hiệu quả cao đối với các vi khuẩn Gram dương và nhiều chủng nấm như Streptococcus feacalis và S.aureus.
Các dẫn chất iodosalicylanilide (13) đã được nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn mạnh đối với nhiều chủng vi khuẩn như Streptococcus và S aureus, nhưng chỉ có tác dụng yếu đối với E Coli và Pseudomonas aeruginosae.
CO 2 NaI H 2 O COOH COOH Để thu được dẫn xuất monoiodo trong phản ứng iodo hóa acid salicylic, người ta thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-5 0 C) [17]:
Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4- aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:
Các hợp chất thioure có khả năng kháng khuẩn mạnh đối với vi khuẩn Gram dương, nhưng tác dụng của chúng đối với vi khuẩn Gram âm lại yếu hoặc không có Chính vì vậy, những hợp chất này đã được ứng dụng như các loại kháng sinh.
Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole l à dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử bền nhiệt nhờ vào sự tương tác giữa các nguyên tố trong dị vòng oxadiazole, tạo thành hệ thơm Phân tử này lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1955 thông qua hai thí nghiệm độc lập.
Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị như ở bảng 1.1
Bảng 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết
5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng
1,3,4-triazole có công thức cấu tạo:
1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2- amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth
[23] Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole
Liên kết Độ dài liên kết
(pm) Góc Góc liên kết
Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác nhân đóng vòng POCl3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất 2,5- disubstituted-1,3,4-oxadiazole
Bằng phương pháp tương tự [25] nhưng các tác giả ở [26] lại sử dụng xúc tác SOCl2 để làm tác nhân đóng vòng
SOCl2 và POCl3 là hai chất rất độc hại và dễ gây cháy nổ, do đó cần có các điều kiện phản ứng và an toàn phòng thí nghiệm nghiêm ngặt Để khắc phục những nhược điểm này, Li và cộng sự đã áp dụng silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng Đặc biệt, phương pháp tổng hợp vi sóng được sử dụng đã giúp rút ngắn thời gian phản ứng xuống chỉ còn 2 phút.
Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp thông qua quá trình ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde, sau đó được đun hồi lưu với I2-K2CO3/DMSO ở nhiệt độ 100°C để tạo ra các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole.
Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc)2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I2 – K2CO3
Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]:
Tương tự như [30] nhưng thay vì đun hồi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dụng phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng
Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine
(hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine
1.2.3 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole
Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH3OH, các tác giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole
Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram dương (S aureus MTCC 96 and S pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E coli MTCC
Nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất 443 và P aeruginosa MTCC 1688 có hiệu quả tương đương với ampicillin Đặc biệt, từ các hợp chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2 đến 5 lần.
Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa khép vòng với Br2 trong CH3COOH cũng thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole [34]
Các tác giả trong tài liệu [35] đã tiến hành phản ứng giữa các dẫn xuất aryl chloride acid và thiosemicarbazide, sau đó sản phẩm thu được được khử bằng 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin.
Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I2/NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [36]:
I 2 /NaOH or DCC or HgO
Các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong tetrahydrofurane (THF) kết hợp với pyridine để tạo ra các hợp chất trung gian thiosermicarbazide, thay vì áp dụng phương pháp vòng hóa như trong tài liệu [36].
Tao Fang và cộng sự đã phát triển một phương pháp điều chế các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole bằng cách sử dụng carbohydrazide hoặc các dẫn xuất acyl hóa của nó, thay vì thiosemicarbazide như trong các tài liệu trước đó Phản ứng được thực hiện với sự có mặt của Pd(OAc)2 làm chất xúc tác khi tác dụng với isocianide.
1.2.4 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol
Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là những dẫn xuất quan trọng của dị vòng 1,3,4-oxadiazole, đang thu hút sự chú ý trong nghiên cứu gần đây Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng (30) có hiện tượng hỗ biến, cho thấy tiềm năng ứng dụng của chúng trong lĩnh vực hóa học.
Tautomerization of thiol/thione has been confirmed to occur in solid, liquid, and gas phases This conclusion was reached by the authors through the use of IR spectroscopy, 1H-NMR, and 13C-NMR, along with computational chemistry methods.
Phương pháp phổ biến nhất để điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với
Bằng phương pháp này, rất nhiều dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol có giá trị đã được tổng hợp [40-49]
R = 2-CF 3, 2,3,4-tri-F, 2-F, 2,6-di-F, 2,6-di-Cl, 2-MeO, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-6-F
(40) (41) Để giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dụng phương pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50]
Một nhược điểm lớn của phương pháp tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol là carbon disulfide, một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và ô nhiễm môi trường Hơn nữa, phản ứng này cần qua hai giai đoạn Do đó, Lưu Văn Bôi và cộng sự đã thực hiện tổng hợp bằng cách thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hydroxybenzoyl hydrazide với tetramethylthiuram disulfide (TMTD).
Sau khi tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol, tác giả đã tiếp tục chuyển hóa để tạo ra các dẫn xuất S-thế Cụ thể, khi 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10% ở nhiệt độ 80°C trong 2 giờ, sản phẩm thu được là 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole.
X= H, p-CH 3, p-NO 2, p-Cl, p-Br, p-COCH 3, p-COOCH 3
Theo tài liệu [51], phản ứng có thể diễn ra theo sơ đồ nhất định, phụ thuộc vào các yếu tố như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng và tỷ lệ chất tham gia.
X= H, p-CH 3, p-NO 2, p-Cl, p-Br, p-COCH 3, p-COOCH 3
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi nhận thấy rằng việc tổng hợp các dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole trong điều kiện phòng thí nghiệm là thuận lợi và là mục tiêu chính của đề tài này.
Nhóm tác giả [51] đã kiểm tra hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất tổng hợp theo phương pháp Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) đối với 45 hợp chất Kết quả cho thấy phần lớn các chất điều chế đều có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm, đặc biệt là đối với Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline và Teracyline, cùng với khả năng kháng các chủng vi sinh vật kiểm định, bao gồm các vi khuẩn Gram (-).
E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của axit salicylic" nhờ vào những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole.
THỰC NGHIỆM
Sơ đồ tổng hợp
Thực nghiệm
2.2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) a Phương trình phản ứng: b Hóa ch ất
Acid salicylic: 60g Benzen: 100ml NaOH 2N
CH 3 OH: 150ml H 2 SO 4 đậm đặc
Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150ml
Để thực hiện phản ứng, cho từ từ khoảng 8 – 10ml H2SO4 đậm đặc vào 100ml CH3OH, sau đó lắp hệ cất thủy phân và đun hồi lưu trong 10 – 12 giờ Cất bớt benzene cho đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp, rồi để nguội Tiếp theo, cho NaOH 2N vào hỗn hợp và khuấy đều đến khi không còn chất rắn xuất hiện Lọc lấy chất rắn và acid hóa bằng acid HCl (1:1) để chuyển sản phẩm sang dạng lỏng Đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether, rồi cô quay để loại bỏ eter và thu được ester Sản phẩm này có thể được sử dụng ngay mà không cần tinh chế.
Thu được 35,9g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió Sản phẩm được dùng ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế
2.2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) a Phương trình phản ứng
2 KI + NaClO + H 2 O → I 2 + NaCl + 2KOH b Hóa ch ất
Methyl salicylate (2): 9,16g CH 3 OH : 182ml HCl 2N Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90ml KI rắn: 9,96g
Na2S 2 O 3 10%: khoảng 90ml NaOH 2N c Cách ti ến hành
Cho 9,96g (0,06mol) (2) vào cốc 500ml, sau đó thêm 182ml CH3OH và đặt cốc lên máy khuấy từ để khuấy trong vài phút Tiếp theo, cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI vào hỗn hợp.
Thêm 0,06mol KI vào hỗn hợp và khuấy cho đến khi tan hoàn toàn Đặt cốc hỗn hợp vào thau đá và khuấy từ, cho từng lượng nhỏ khoảng 90ml nước Javen cho đến khi dung dịch không còn chuyển màu Tiếp tục khuấy thêm 1 giờ, duy trì nhiệt độ ở 0 oC Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% (khoảng 90ml) Acid hóa hỗn hợp bằng HCl 2N để thu được chất rắn, sau đó lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất Cuối cùng, kết tinh lại bằng C2H5OH.
Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt
Nhiệt độ nóng chảy: 73,2 o C (Theo tài liệu [10] thì t 0 nc= 73-74 0 C)
2.2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) a Phương trình phản ứng b Hóa ch ất
C 2 H 5 OH: khoảng 15ml c Cách ti ến hành
Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100ml, hòa tan bằng ethanol tuyệt đối cho đến khi đạt được dung dịch đồng nhất Tiếp theo, thêm 4ml dung dịch hydrazine hydrate 50% và đun hồi lưu trong 1 giờ Trong hai giờ tiếp theo, mỗi giờ thêm 4ml hydrazine hydrate Sau khi hoàn tất việc thêm hydrazine, tiếp tục đun thêm 4.
CH 3 HO giờ nữa Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lấy kết tủa và kết tinh lại bằng C2H 5 OH d K ết quả
Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng
2.2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) a Phương trình phản ứng b Hóa ch ất
HCl (2%) NaOH (2%) C2H5OH c Cách ti ến hành
Hỗn hợp gồm có 5,0g (0,024mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g TMTD (0,048mol) trong 8,0ml N,N-dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở 90-
Để loại bỏ khí H2S, hỗn hợp được đun sôi ở 100 độ C trong 3-4 giờ cho đến khi không còn khí thoát ra, kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH3COO)2 Sau đó, hỗn hợp được làm nguội và lọc hút để thu kết tủa, phần nước lọc được thêm một lít nước và acid hóa bằng dung dịch HCl 2% tới pH 3-4 để thu thêm kết tủa Sản phẩm thu được sau khi lọc được làm khô và hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, sau đó lọc bỏ lưu huỳnh không tan Cuối cùng, dung dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH 3-4, lọc thu kết tủa, sấy khô và kết tinh lại trong ethanol.
Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng
2.2.5 Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) a Phương trình phản ứng:
HSCH 2 COOH HCl b Hóa ch ất
5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5mmol
N,N-dimethylfomamide (DMF) c Cách ti ến hành
Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0 ml dung dịch NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ
3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tổng hợp (6a) và 0,639g cho tổng hợp
Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ 90°C Sau khi phản ứng hoàn tất, sử dụng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH 5-6 Cuối cùng, để hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm.
Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô và kết tinh lại trong DMF - H2O d K ết quả
Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 1
B ảng 1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amine chứa dị vòng
Hợp chất X Dung môi kết tinh t nc
( 0 C) Trạng thái-màu sắc Hiệu suất
6a 2-CH 3 DMF-nước 204 Tinh thể hình kim, màu trắng xám 60
6b 4-OC 2 H 5 DMF-nước 279 Tinh thể hình kim, màu trắng xám 67
Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý
2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh
Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi lại trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR, 13 C-NMR và 2D NMR)
Phổ NMR của các hợp chất đã được ghi lại trên máy Bruker Avance với tần số 500MHz cho phổ 1H-NMR, 125MHz cho phổ 13C-NMR và phổ 2D NMR Các phép phân tích này được thực hiện trong dung môi DMSO tại Phòng NMR thuộc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh.
KẾ T QU Ả VÀ TH Ả O LU Ậ N
Tổng hợp methyl salicylate (2)
Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [52]
CH 3 Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2 (CO), là phản ứng thuận nghịch Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải đun nóng
Phản ứng được xúc tác bởi acid, cụ thể là H+, làm tăng tốc độ phản ứng bằng cách hoạt hóa nhóm carbonyl Sự hiện diện của H+ gia tăng điện tích dương của carbon carbonyl, tạo điều kiện thuận lợi cho sự tấn công nucleophile của alcol Acid thường được sử dụng là H2SO4 đậm đặc, vì nó cung cấp H+ và hút nước sau phản ứng Tuy nhiên, cần sử dụng một lượng acid vừa phải, vì nếu thừa, H+ có thể kết hợp với cặp electron trên nguyên tử oxygen của methanol, dẫn đến việc giảm hoặc mất tính nucleophile.
Hiệu suất phản ứng giảm do không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl Để cải thiện hiệu suất, có thể áp dụng các biện pháp như sử dụng dư methanol so với acid và tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng.
Sản phẩm thu được từ phản ứng là một chất lỏng không màu, có mùi giống dầu gió và nhiệt độ sôi đạt 217°C, tương ứng với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate được nêu trong tài liệu.
Dựa vào các tính chất vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi và nhiệt độ sôi, chúng tôi kết luận rằng ester methyl salicylate đã được tổng hợp thành công.
T ổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)
Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9]
Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod đóng vai trò là tác nhân electrophile
Việc sử dụng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thường dẫn đến hiệu suất thấp do iod hoạt động kém và cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu Để thúc đẩy cân bằng chuyển dịch sang phải, cần loại bỏ HI thông qua phản ứng trung hoà, sử dụng chất oxy hoá, hoặc tạo kết tủa AgI bằng cách dùng AgClO4 hoặc Ag2SO4/H2SO4.
Thực nghiệm cho thấy hiệu suất điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ ester methyl salicylate và iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm không cao Để cải thiện hiệu suất, người ta đã sử dụng các tác nhân oxy hoá như HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, H2O2 và NaClO trong môi trường rượu – kiềm (NaOH, KOH) Ester methyl salicylate có khả năng tan tốt trong rượu và dễ hòa tan trong natri hydroxit, do đó, môi trường phản ứng lý tưởng là methanol – natri hydroxit.
Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử:
Phản ứng giữa NaClO và NaCl diễn ra ở nhiệt độ 0°C để ngăn ngừa sự phân hủy của NaClO và sự hình thành sản phẩm thế iod Trong trường hợp dung dịch lâu mất màu khi thêm NaClO, có thể thêm từng giọt NaOH 2N để tạo môi trường kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên từ 0-5°C nhằm đẩy nhanh quá trình phản ứng.
Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản ứng: 2 I - + ClO - + H 2 O → Cl - + I 2 + 2OH -
Hỗn hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na2S2O3 vào để loại bỏ I2 và NaClO dư
Trên phổ hồng ngoại (IR) của sản phẩm, có thể quan sát các vân hấp thụ đặc trưng phản ánh sự dao động của các liên kết trong phân tử.
Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1674 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester
Vùng hấp thụ từ 1204 – 1288 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester
Các vân hấp thụ ở 2947 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–
Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1604 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm
Ở vùng gần 3078 cm -1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm
Vân phổ ở 524 cm -1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I
Dao động của liên kết O-H trong phân tử có thể nằm trong vùng từ 3132 cm -1
Hình 1: Ph ổ IR của methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)
Dữ liệu về phổ thu được phù hợp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [9], cho phép chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã diễn ra và chất (3) đã được tổng hợp thành công.
Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)
Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyển hóa thường gặp trong hóa hữu cơ
Phản ứng nucleophile vào carbon carbonyl theo cơ chế SN2 (CO) diễn ra với tác nhân nucleophile là hydrazine (NH2–NH2), nhờ vào đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ Phản ứng này là thuận nghịch và được chia thành hai giai đoạn.
Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH2–NH2 vào nguyên tử carbon – carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng
Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH
Phản ứng diễn ra hiệu quả nhất trong môi trường kiềm yếu, vì trong môi trường acid, hydrazine bị proton hoá, làm giảm tính nucleophile, trong khi ester bị thuỷ phân, dẫn đến giảm hiệu suất phản ứng Ngược lại, trong môi trường kiềm mạnh, ester cũng bị thuỷ phân, gây mất một lượng lớn ester và làm giảm hiệu suất phản ứng.
Sử dụng hydrazine với lượng dư gấp ba lần so với yêu cầu có thể nâng cao hiệu suất chuyển hóa ester thành hydrazide Tuy nhiên, để đảm bảo môi trường kiềm yếu trong phản ứng, cần bổ sung hydrazine từ từ, chia thành ba đợt, nhằm tránh tạo ra môi trường quá kiềm.
Hình 2: Phổ IR của hợp chất (4)
Phổ IR của sản phẩm cho thấy các vân hấp thụ đặc trưng, phản ánh sự dao động của các liên kết trong phân tử hydrazide thơm.
Vân hấp thụ ở 1626 cm -1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trong phân tử hydrazide, thấp hơn so với tần số dao động của liên kết C=O trong ester (1676 cm -1) Nguyên nhân là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử của O trong ester, dẫn đến giảm bậc của liên kết C=O và giảm năng lượng liên kết của nó.
Vân phổ sắc nhọn với cường độ mạnh ở 3405 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm –NH2, trong khi vân phổ ở 3322 cm-1 phản ánh dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm >NH Đối với liên kết O-H, dao động hóa trị của nó nằm trong vùng từ 3200 - 3400 cm-1.
Các hấp thụ có đỉnh ở 1468 cm -1 , 1508 cm -1 , 1574 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử
Vân hấp thụ có cường độ yếu ở 529 cm -1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I trong phân tử
Dữ liệu về phổ thu được phù hợp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [9], cho phép chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã diễn ra thành công và chất (4) đã được tổng hợp.
Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)
Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) kết hợp với TMTD trong môi trường kiềm, theo quy trình phản ứng mô phỏng quy trình tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole như đã được tác giả [52] trình bày.
Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau:
3.4.2 Phân tích cấu trúc a Ph ổ hồng ngoại (IR)
Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5)
So với phổ IR của hợp chất (4), phổ IR của hợp chất (5) không còn xuất hiện các vân phổ sắc nhọn ở 3405 cm -1 và 3322 cm -1 liên quan đến dao động hóa trị của liên kết N–H trong nhóm –NHNH2 Hơn nữa, vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cm -1 cũng không còn, nhưng xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –SH ở 2774 cm -1 Đặc biệt, phổ IR của chất (4) cho thấy dao động ở 1609 cm -1 đặc trưng cho C=C của vòng thơm và dao động của nhóm O-H ở 3441 cm -1.
Kết quả phân tích phổ IR ban đầu chỉ ra rằng hợp chất đã trải qua quá trình đóng vòng Để xác định cấu trúc chính xác và thuyết phục hơn cho các sản phẩm này, chúng tôi tiến hành khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR.
Hình 4: Phổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (5)
Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5) cho thấy có tổng cộng 4 proton, được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 1:1:1:1, phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất này.
Dựa vào độ chuyển dịch hóa học và sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi phân tích và kết luận các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton Cụ thể, tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu δ.
,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H 9 của nhóm –SH
Hình 5: Phổ 1 H-NMR giãn r ộng của hợp chất (5)
Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene
Tín hiệu doublet tại δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối 1 được xác định là proton H3, và tín hiệu này bị tách thành doublet với hằng số tách J = 8,5 Hz do sự tương tác với proton H4.
Tín hiệu doublet - doublet tại δ = 7,71 ppm với cường độ tương đối 1 được quy kết cho proton H 4, tham gia tương tác spin – spin với 2 proton H 3 và H 6 Tín hiệu này bị tách thành dạng doublet - doublet, trong đó H 3 ở vị trí ortho so với H 4 tách mạnh hơn với J = 8,5 Hz, trong khi H 6 ở vị trí meta tách yếu hơn với J = 2,5 Hz.
Tín hiệu doublet tại δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối 1 được quy định cho proton H6 Tín hiệu này bị tách thành doublet với hằng số tách J = 2,5 Hz do sự tương tác với proton H4 ở vị trí meta.
Các dữ kiện cho thấy chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, và iod nằm ở vị trí para so với nhóm OH, không phải ở vị trí ortho Phổ 13 C-NMR cũng hỗ trợ cho kết luận này.
Trên phổ 13 C-NMR của hợp chất (3) thể hiện đầy đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp chất (3) và được qui kết ở bảng sau:
Hình 6 : Phổ 13 C-NMR giãn r ộng của hợp chất (3)
Hình 7 : Phổ MS của hợp chất (5)
Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 7) Phổ MS của hợp chất (5) C8H 5 O 2 N 2 SI (M19,9116) xuất hiện pic ion phân tử (M + H) +
= 320,9186 Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến.
Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-
Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine
Các hợp chất (6a-b) được tổng hợp thông qua phản ứng của (5) với các chloroacetamide khác nhau, theo quy trình tổng hợp amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả trong tài liệu [51].
Theo tài liệu [54], cơ chế của phản ứng được đề xuất như sau:
H HS SC CH H 2 2 C CO OO O
3.5.2 Phân tích cấu trúc a Ph ổ hồng ngoại (IR)
Hình 8 : Phổ IR của hợp chất (6a) Bảng 2: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-b)
So với phổ IR của hợp chất (5), phổ IR của hợp chất (6a-b) không còn thấy vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm -1, mà thay vào đó xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH ở 3279 cm -1 Bên cạnh đó, các tần số hấp thụ của các liên kết C-H thơm và C-H no cũng được ghi nhận trong phổ.
Kết quả phân tích phổ IR của các chất (6a-b) được tóm tắt trong bảng 2
Kết quả ban đầu từ phổ IR cho thấy sự hình thành các amine (6a-b) Để xác định chính xác cấu trúc của các sản phẩm này, chúng tôi đã tiến hành khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1 H-NMR, 13 C-NMR, HMBC và HSQC Đặc biệt, chúng tôi đã ghi lại phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của hợp chất (6a-b), cùng với phổ HMBC và HSQC của hợp chất (6a) (xem phụ lục 1 đến 9) Để thuận tiện cho việc phân tích các tín hiệu, chúng tôi đã đánh số vị trí của các nguyên tử theo quy ước cụ thể.
Trên phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-b) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự kiến
Xét phổ của hợp chất (6a) làm đại diện
Trên phổ 1 H-NMR, chúng tôi quan sát hai tín hiệu singlet có cường độ bằng 1 xuất hiện tại vùng trường yếu nhất, với độ dịch chuyển lần lượt là δ = 10,38 ppm và δ = 9,70 ppm, được xác định tương ứng cho các proton linh động H 2a và H 9.
Tín hiệu doublet (J = 9 Hz) với cường độ 1 và độ dịch chuyển δ = 6,90 ppm được xác định là H3 Qua phân tích phổ HSQC, tín hiệu carbon C3 tương ứng được tìm thấy ở δ = 119,5 ppm.
Trên phổ 1 H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz) có cường độ bằng 1 ở δ = 7,68 ppm được quy kết cho H 4 Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được
C 4 ở độ dịch chuyển δ = 140,3 ppm trên phổ 13 C-NMR
Trên phổ 1 H-NMR, tín hiệu doublet tại 2,5 ppm với cường độ 1 được quy cho H 6 có độ dịch chuyển δ = 7,89 ppm Trong khi đó, trên phổ HSQC, tín hiệu này tương tác với carbon C 6 gắn trực tiếp, có độ dịch chuyển δ = 135,3 ppm.
Do các hợp chất 6a và 6b có sự tương đồng về cấu trúc nên dựa vào tín hiệu của
Chúng tôi đã xác định các tín hiệu proton và carbon từ vị trí 1 đến vị trí 9 của 6b trên các phổ 1H-NMR và 13C-NMR, với các đặc điểm tương tự về cường độ tín hiệu, hình dạng và độ chuyển dịch hóa học Kết quả này được trình bày trong bảng 3 và 4.
Hình 9 : Phổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (6a)
Trong phổ 1 H-NMR của hợp chất 6a, có một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 và độ dịch chuyển ở δ = 2,308 ppm, được quy kết cho H 11a Tín hiệu này cũng giao thoa với tín hiệu của carbon C 11a ở vùng no, có độ dịch chuyển δ = 17,9 ppm trên phổ.
Trên phổ 1 H-NMR của hợp chất 6a, có một tín hiệu doublet (J = 8,0 Hz) với cường độ tương đối là 1 xuất hiện ở δ = 7,77 ppm, tín hiệu này giao nhau với tín hiệu khác.
Carbon H 3 C với độ dịch chuyển δ 1,0 ppm trên phổ HSQC tạo peak giao với tín hiệu của proton H 11 trên phổ HMBC Do đó, chúng tôi xác định rằng các tín hiệu này liên quan đến proton H 12.
Tín hiệu doublet-doublet (J = 7,5 Hz; J = 7,0 Hz) có độ chuyển dịch δ = 7,05 ppm với cường độ tương đối 1 tạo peak giao với tín hiệu carbon có độ chuyển dịch δ = 3,9 ppm trên phổ HSQC Tín hiệu carbon này tiếp tục tạo peak giao với tín hiệu của H 11 và H 12 trên phổ HMBC, từ đó chúng tôi xác định các tín hiệu này tương ứng với H 13.
Tín hiệu doublet- doublet ( J= 7,5 Hz ; J= 6,5 Hz )với cường độ tương đối là 2 còn lại có độ dịch chuyển δ = 7,23 ppm và δ = 7,24 ppm vì thế phải là của các proton
Dựa vào phổ HSQC, tín hiệu của C 14 và C 15 được xác định với độ dịch chuyển lần lượt là δ 6,5 ppm và δ 9,1 ppm Quy kết này là hợp lý do trên phổ HMBC có sự tương tác giữa tín hiệu của C 10 và các proton H 15.
Hình 10 : Phổ 1 H-NMR giãn r ộng của hợp chất (6a)
Hình 11 : Phổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (6b)
Trong hợp chất 6b, phổ 1 H-NMR cho thấy tín hiệu doublet (J = 9,0 Hz) với cường độ tương đối 2 ở δ = 7,50 ppm, được quy kết cho các proton H 12,14, tương tác spin – spin với H 11 và H 15 Đồng thời, trong phổ carbon 13, tín hiệu của C 12,14 xuất hiện ở δ 8,6 ppm.
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6b, tín hiệu có cường độ tương đối là 3, xuất hiện dưới dạng multiplet trong khoảng 6,89-6,94 ppm, thể hiện hai tín hiệu doublet gần nhau tương ứng với 3 proton ở vòng thơm Tín hiệu doublet tại 6,93 ppm được quy kết cho các proton H11,15, trong khi tín hiệu doublet tại δ = 6,89 ppm được quy kết cho proton H3 Trên phổ 13C-NMR, tín hiệu của C11,15 có độ dịch chuyển δ = 114,9 ppm.
Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3
Hình 12 : Phổ 1 H-NMR giãn r ộng của hợp chất (6b)
Chúng tôi đã xác định tính chất và phân tích các phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC, từ đó khẳng định thành công việc tổng hợp hợp chất (6a,b).
Bảng 3: Số liệu về phổ 1 H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các amine có chứa dị vòng
Bảng 4: Số liệu về phổ 13 C-NMR( δ, ppm) của các amine chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole (6a,b )
C 15 130,6 114,9 c Ph ổ MS của hợp chất (6a,b)
Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ MS Với cả hai hợp chất (6a), C15H12IN3O2, M = 392,9974 và (6b), C16H14IN3O3, M = 423,0080; trên phổ
KẾ T LU ẬN VÀ ĐỀ XU Ấ T
Kết luận
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-
OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC”
Chúng tôi đã tổng hợp được 06 chất:
Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine là :
N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a)
N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b)
Trong đó 03 hợp chất (5, 6a-b) là các chất mới, chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo
Các hợp chất đã được khảo sát và xác nhận về tính chất vật lý như trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy và màu sắc, cùng với cấu trúc phân tử thông qua các phương pháp phổ.
IR, 1 H-NMR, 13 C-NMR, HMBC, HSQC và HR-MS.
Đề xuất
Tiếp tục phản ứng với các chloroacetamide khác để tạo thêm một số hợp chất N- aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine
Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được
[1] Madhukar S Chande, Kiran A Puthamane, Pravin A Barve, Rahul R Khanwelkar, Deepak S Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J
Braz Chem Soc., Vol 19, No 1, pages 42-52 (2008)
[2] S J Wadher, N A Karande, S D Sonawane and P G Yeole, “Synthesis and biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech
[3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997)
[4] M Kidwai, R Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The
Korean chemical Society, Vol 48, No 2, page 177 (2003)
[5] P.H Sarh, J.J Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol 37B, page 180 (1998)
[6] R Siegfried, S Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US Pat., 3.948.854 (1976)
[7] A Feray, T Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry., Vol 26, page 159 (2002)
[8] Fr Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix De mande de brevet d’invention (1970)
[9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012)
Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi, và Nguyễn Thụy Minh Nguyên đã công bố nghiên cứu mang tên “Tổng hợp và cấu trúc một số N-aryliden-2-hydroxy-5-iodobenzohydrazit” trên Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 vào năm 2011 Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp và phân tích cấu trúc của các hợp chất N-aryliden-2-hydroxy-5-iodobenzohydrazit, góp phần vào lĩnh vực hóa học hữu cơ.
[11] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid#History
[12] http://en.wikipedia.org/wiki/Salicylic_acid
[13] Robin H Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages 480–484 (2009)
[14] http://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_salicylate
[15] Thái Doãn Tĩnh Cơ sở hóa học hữu cơ 2, NXB Khoa học và Kĩ thuật Hà Nội, trang
[16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm, trang 85-86 (2008)
[17] Trương Phương, Trần Thành Đạo Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997)
[18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial
Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008)
Bài báo của Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn và Hoàng Đức Quang, xuất bản trong Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trình bày về việc điều chế và tính chất của hợp chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng về phương pháp tổng hợp và các đặc tính hóa lý của hợp chất, góp phần vào lĩnh vực hóa học hữu cơ và ứng dụng trong nghiên cứu khoa học.
[20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997)
[21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997)
[22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp và hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001)
[23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol 3(3), pages 137-147
In their 2013 study published in Der Pharma Chemica, Peddakotla Venkata Ramana and colleagues explored the design, practical synthesis, and biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives featuring a quinolone moiety Their research focused on the potential of these compounds as microbial agents, highlighting their significance in the development of new antimicrobial therapies The findings, detailed in Volume 5, Issue 4, pages 126-130, contribute to the ongoing search for effective solutions against microbial infections.
[25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003)
[26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215–
[27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4- oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the
[28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun
Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I2-Mediated Oxidative C–O Bond Formation for the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic
[29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R Aneja (2010),
“Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal
[30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages 1422-1427 (2012)
[31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted 1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, 5 pages
[32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron
[33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol- 2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010)
In their 2011 study published in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Rajak et al explored the design and synthesis of novel hydroxamic acid-based histone deacetylase inhibitors, focusing on 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazoles and thiadiazoles as surface recognition moieties The research presents significant findings on the potential of these compounds in therapeutic applications, highlighting their relevance in medicinal chemistry.
[35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4- oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4889–4891(2006)
[36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal
[37] Sarah J Dolman, Francis Gosselin, Paul D O'Shea, and Ian W Davies , “Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”,
Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006)
[38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4- oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014)
[39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish
[40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004)
[41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A.,
“Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151
[42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A,
“Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007)
[43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of
The study by Saitoh et al focuses on the design, synthesis, and structure-activity relationships of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives that act as inhibitors of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) Published in Bioorganic & Medicinal Chemistry, this research spans pages 2017 to 2029 in volume 17, issue 5, highlighting the potential of these compounds in therapeutic applications.
[45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435–
[46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011)
[47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011)
[48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan- 2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages 475–480 (2005)
[49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of diheterocyclic compounds based on 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008)
[50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, 6 pages (2014)
[51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế và tính chất của 5-(5-
Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008)
[52] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch) Tổng hợp hóa học hữu cơ Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982)
[53] Nguyễn Minh Thảo Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004)
[54] http://repository.vnu.edu.vn/bitstream/VNU_123/7996/1/01050000832.pdf
Phụ lục 1 : Phổ 13 C- NMR của hợp chất (6a)
Phụ lục 2 : Phổ 13 C- NMR (dãn rộng) của hợp chất (6a)
Phụ lục 3 : Phổ 13 C- NMR của hợp chất (6b)
Phụ lục 4 : Phổ 13 C- NMR (dãn rộng) của hợp chất (6b)
Ph ụ lục 5: Phổ HSQC của hợp chất (6a)
Ph ụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) của hợp chất (6a)
Ph ụ lục 7: Phổ HMBC của hợp chất (6a)
Ph ụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) của hợp chất (6a)