TỔNG QUAN
Proline
Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid
Viết tắt là Pro hoặc P
Công thức phân tử: C5H9NO2
Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol Điểm nóng chảy: 205 ° -228 ° C pKa: 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino) pI : 6,30
L-proline là một trong 22 α-amino acid phân lập được từ protein Đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp collagen trong cơ thể thông qua phản ứng oxy hóa Với cấu trúc chứa một nhóm amino và một nhóm carboxyl thì L-proline được xếp vào nhóm amino acid trung tính [1]
1.1.2 Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ
L-proline được sử dụng lần đầu tiên như một chất xúc tác trong tổng hợp phi đối xứng vào năm 1974 trong phản ứng aldol bởi Hajos Tác giả đã sử dụng L-proline (3% mol) trong tổng hợp ketone 2 từ triketone 1 trong dung môi Dimetylformamide (DMF) [2]
Hiệu suất của phản ứng đạt 99% và 93% ee
Sau nghiên cứu của Sau Hajos, nhiều công trình khác đã khám phá khả năng xúc tác của proline trong phản ứng aldol với các điều kiện và chất nền khác nhau Năm 2006, Zhe An và các cộng sự đã thành công trong việc tổng hợp xúc tác L-proline gắn trên chất mang rắn LDHs, một loại đất sét khoáng, và tiến hành khảo sát phản ứng với benzaldehyde và acetone.
Năm 2013, Rong Tan và nhóm nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp xúc tác L-proline gắn trên graphene oxide (GO) Quá trình aldol hóa sử dụng xúc tác này đạt được hiệu suất 96% và độ tinh khiết quang học 79% ee.
Phản ứng aldol hóa được xúc tác bởi L-proline ở nhiệt độ phòng (rt) đã được áp dụng để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm carbonyl 8 và 9 thành hợp chất 10.
L-proline cũng được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng nội phân tử chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc lập thể cao (99%) [6]
Trong phản ứng tạo vòng imidazole “one-pot” thì L-proline cũng đã cho thấy hoạt tính xúc tác tốt trong dung môi methanol (MeOH) [7]
Ở nhiệt độ 60 độ C trong 9 giờ, L-proline đã chứng tỏ khả năng xúc tác hiệu quả cho phản ứng tạo dẫn xuất α-aminoxy từ các ketone, đặc biệt là với các ketone vòng Phản ứng này mang lại kết quả cao về cả hiệu suất và độ chọn lọc lập thể.
Ngoài ra, L-Proline cũng cho kết quả tốt khi xúc tác cho phản ứng Michael để tổng hợp γ-nitroketones 21 trong dimetylsulfoxide (DMSO) [9]
Prolinamide
Prolinamide là dẫn xuất amide của proline mà trong phân tử có chứa liên kết amide
1.2.2 Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ
Khả năng xúc tác đa dạng và hiệu suất cao của L-proline mở ra hướng nghiên cứu mới về khả năng xúc tác của các dẫn xuất proline trong tổng hợp hữu cơ.
Vào năm 2004, Berkessel đã lần đầu tiên báo cáo về dẫn xuất sulfonamide của proline như một chất xúc tác cho phản ứng aldol Nhiều nghiên cứu sau đó đã chỉ ra khả năng xúc tác của prolinamide trong phản ứng aldol hóa với nhiều dẫn xuất khác nhau, mang lại hiệu suất và độ chọn lọc lập thể đa dạng Năm 2014, Huang và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng aldol được xúc tác bởi prolinamide Cũng trong năm đó, Kumar đã tổng hợp phatalimido-prolinamide 24 để xúc tác cho phản ứng aldol giữa p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone trong điều kiện không dung môi, với nước là chất thêm.
Năm 2015, cũng với 2 chất nền là p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone,
Eyckens [13] đã thành công trong việc tổng hợp prolinamide 25, 26, 27, có chứa phần tử mang điện tích, và ứng dụng chúng làm chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng aldol trong điều kiện không có dung môi hoặc với dung môi là nước.
Phản ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide có thể được thực hiện bằng cách gắn prolinamide lên các chất mang như polystyrene trong các phản ứng không dung môi Ngoài ra, prolinamide cũng có thể được polymer hóa thành chuỗi polymer thông qua enzyme Horseradish peroxidase (HRP) trong môi trường dung môi nước.
Chất xúc tác prolinamide chứa vòng thơm đã chứng minh là hiệu quả trong phản ứng Michael, với nhiều phản ứng được thực hiện trên acetaldehyde và trans-β-nitrostyrene Nhiệt độ tối ưu cho phản ứng là -20°C, và acid benzoic (PhCOOH) được sử dụng như chất thêm.
Phản ứng Mannich
1.3.1 Khái niệm phản ứng Mannich
Phản ứng Mannich tạo ra các hợp chất β-aminoalkyl cacbonyl thông qua sự tương tác giữa enol và imine Imine được hình thành khi aldehyde phản ứng với amine bậc một hoặc bậc hai.
Phản ứng Mannich có thể được giải thích qua nhiều cơ chế khác nhau, tùy thuộc vào các chất tham gia và điều kiện phản ứng Cơ chế này chủ yếu diễn ra trong môi trường acid hoặc môi trường trung tính.
Phản ứng Mannich được ứng dụng rộng rãi vào việc hình thành liên kết C-C và C-
Trong quá trình tổng hợp hóa mỹ phẩm và dược phẩm, việc tái tạo các cấu trúc alkaloid tự nhiên đóng vai trò quan trọng Các phản ứng sinh tổng hợp này không chỉ giúp phát triển sản phẩm mới mà còn nâng cao hiệu quả của các thành phần tự nhiên trong ngành công nghiệp này.
Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể
Các nghiên cứu về xúc tác trong phản ứng Mannich cho thấy sự đa dạng và ưu điểm riêng của từng loại xúc tác Một ví dụ điển hình là nghiên cứu của nhóm tác giả người Iran, trong đó sử dụng xúc tác ZSM-SO3H, đóng vai trò là tâm acid xúc tác cho phản ứng Mannich diễn ra hiệu quả trong điều kiện không dung môi.
Năm 2013, Vadivel đã thực hiện phản ứng Mannich giữa các aniline và aldehyde để tổng hợp các hợp chất 𝛽𝛽-amino carbonyl, sử dụng MCM-41 làm xúc tác acid rắn Phương pháp này nổi bật với nhiều ưu điểm, bao gồm thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất sản phẩm cao Một ví dụ điển hình là phản ứng giữa benzaldehyde, acetophenone và aniline trong dung môi ethanol (EtOH), đạt hiệu suất lên đến 95%.
1.3.3 Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ
Năm 2005, Ibrahem và các cộng sự đã khảo sát khả năng xúc tác của nhiều amino acid và một amine vòng trong phản ứng Mannich với ba chất nền: p-anisidine, p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone Mặc dù các amino acid không phải là chất xúc tác hiệu quả nhất, nhưng chúng đã thể hiện hoạt tính xúc tác tương đối ổn định Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng 36 là một xúc tác hữu cơ tốt.
Vào năm 2013, Gou đã thực hiện phản ứng Mannich “one-pot” sử dụng quinidine thiourea hai chức làm chất xúc tác Mặc dù quy trình đạt hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao, nhưng nó lại phức tạp và sử dụng các dung môi không thân thiện với môi trường.
L-proline cũng là một xúc tác khá phổ biến cho phản ứng Mannich với hiệu suất cao và độ chọn lọc lập thể lớn Năm 2000, lần đầu tiên Benjamin List sử dụng L-proline làm xúc tác cho phản ứng Mannich “one-pot” [21]
Tiếp sau đó, Yujiro Hayashi và các cộng sự đã khảo sát phản Mannich của các aldehyde khác nhau cũng với xúc tác L-proline trong N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) [22]
L-proline cho thấy khả năng xúc tác hiệu quả trong phản ứng Mannich Năm 2010, Veverková đã nghiên cứu khả năng xúc tác của N-arylsulfonyl-L-proline amide trong phản ứng Mannich và đạt được kết quả khả quan khi thực hiện trong dung môi tetrahydrofuran (THF).
THỰC NGHIỆM
Dụng cụ, hóa chất, thiết bị
STT Tên dụng cụ STT Tên dụng cụ
Pipet 2ml, kim tiêm thủy tinh (1ml, 5ml, 10ml)
Máy nung khuấy từ có bộ phận điều nhiệt, mấy khuấy từ
9 Máy lọc hút chân không
10 Máy cô quay chân không
STT Tên hóa chất Tên công ty sản xuất
8 Acid trifluoroacetic (TFA) Acros Organics
Máy đo nhiệt độ nóng chảy GALLEN KAMP 220V-50W
Máy đo phổ IR SHIMADZU FTIR 8400S
Máy đo phổ 1 H-NMR BRUKER ADVANCED 500MHz
Quy trình thực nghiệm
Aniline và các dẫn xuất của nó (1,5 mmol) được hòa tan trong 10 ml dichloromethane, sau đó thêm triethylamine (1,5 mmol) Sau khi khuấy hỗn hợp trong 5 phút, tiếp tục cho N-Boc-L-proline (1,5 mmol) và EDC.HCl (1,6 mmol) vào.
Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong khí nitơ trong 12 giờ, sau đó rửa với 10ml nước cất và chiết bằng ethyl acetate Pha hữu cơ được làm khan bằng Na, rồi cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi Sản phẩm N-Boc-L-prolinamide sạch được tách ra bằng phương pháp sắc kí cột với dung môi hexane và ethyl acetate.
Bảng 3 Dung môi giải ly
49a-c Hệ dung môi giải ly
(49b) X = Cl 4Hex:1EA:2giọt AcOH
(49c) X= CH 3 4Hex:1EA:2giọt AcOH
2.2.1.2 Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)
0,35mmol N-Boc-L-prolinamide được hòa tan trong dung môi TFA:DCM theo tỷ lệ 1:1 và khuấy trong môi trường khí nitơ trong 2 giờ Sau đó, hỗn hợp phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi, và sử dụng xúc tác L-prolinamide 50a-c dưới dạng muối.
2.2.2 Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
Hòa tan benzaldehyde (1,0 mmol), aniline (1,1 mmol), acetophenone (3,0 mmol)
Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí nitơ ở nhiệt độ 64-66°C trong 4,5 giờ Sau phản ứng, hỗn hợp được rửa bằng dung dịch NH4Cl (10ml) và chiết xuất bằng ethyl acetate (20 ml x 3) Pha hữu cơ sau đó được làm khan bằng Na2SO4 và cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi Sản phẩm 51 được kết tinh lại trong hỗn hợp hexane và ethyl acetate.
Sản phẩm thu được có dạng rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 165,9-168,7°C.
KẾT QUẢ – THẢO LUẬN
Tổng hợp L-prolinamide
Phản ứng ghép cặp peptide giữa Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline được thực hiện với EDC.HCl làm tác nhân ghép cặp Các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide 49a-c được tổng hợp với hiệu suất từ 26-41,5% (xem bảng 4) Thông tin về trạng thái, màu sắc và nhiệt độ nóng chảy của các Boc-prolinamide được trình bày chi tiết trong bảng 4.
Bảng 4 Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide
STT Sản phẩm Trạng thái, màu sắc
Khối lượng sản phẩm (mg)
1 49a Chất rắn, màu trắng xám 194,5-201,4 180,7 41,5
3 49c Chất rắn, màu hồng nhạt 178,1-182,6 170,3 37,3
Hình 1 Phổ 1 H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Dựa vào phổ 1 H-NMR của hợp chất 49a, tín hiệu tại δ = 9,54 ppm với cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được xác định là proton linh động của NH Các tín hiệu trong khoảng từ 7,03 ppm đến 7,61 ppm liên quan đến các proton của nhân thơm, trong đó tín hiệu doublet tại δ = 7,60 ppm (J = 8 Hz) với cường độ tích phân bằng 2 được quy kết cho proton của CH a, tín hiệu tại δ = 7,31 ppm (J = 8 Hz) với cường độ tích phân bằng 2 dạng triplet tương ứng với proton của CH b, và tín hiệu tại δ = 7,05 ppm (J = 8 Hz) với cường độ tích phân bằng 1 dạng triplet được quy kết cho proton của CH c.
Các cụm tín hiệu tại δ = 4,18-4,28 ppm (1H, multiplet), δ = 3,33-3,45 ppm (2H, multiplet), δ = 2,18-2,22 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,78-1,93 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho proton của CH và CH 2 vòng pyrrolidine
Các tín hiệu singlet tại δ = 1,41 ppm và tại δ = 1,28 ppm có cường độ tích phân lần lượt bằng 3 và 6 được quy kết cho proton CH 3 của nhóm tert-butyl
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 49b-c cũng tương tự hợp chất 49a Kết quả quy kết của các hợp chất 49a-c được trình bày như trong bảng 5
Bảng 5: Số liệu phổ 1 H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c
CH và CH 2 vòng pyrrolidine
CH 3 của nhóm tert-butyl
Trên phổ IR của các hợp chất, ta thấy xuất hiện các mũi của liên kết C=O amide tại
Các giá trị 1674 cm -1 (49a), 1674 cm -1 (49b) và 1672 cm -1 (49c) cho thấy sự ghép cặp giữa các nhóm acid carboxylic trong proline với nhóm amino của các dẫn xuất aniline Kết quả phân tích IR của các hợp chất 49a-c được trình bày chi tiết trong bảng 6.
Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm -1 ) của các hợp chất 49a-c ν Hợp chất
Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-
Các N-Boc-L-prolinamide được giải phóng nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic trong dung môi DCM với tỉ lệ thể tích 1:1, thực hiện trong điều kiện khí trơ và ở nhiệt độ phòng Sản phẩm thu được dưới dạng muối triflate và không trải qua quá trình tinh chế, mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng Mannich.
Kết quả từ chấm sắc ký bảng mỏng cho thấy chỉ có một vết duy nhất của muối triflate, chứng minh rằng quá trình gỡ bỏ nhóm Boc đạt độ chuyển hoá 100% Sản phẩm 50a-c được xác định qua phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng.
Hình 2 Phổ 1 H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a
Do sản phẩm không được tinh chế nên chúng tôi tiến hành xác định các sản phẩm
50a-c dựa vào phổ 1 H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng Kết quả trên phổ 1 H-NMR không còn các tín hiệu của nhóm tert-butyl
Tín hiệu singlet tại δ = 10,28 ppm được quy kết cho proton linh động của NHCO Tín hiệu broad singlet δ = 11,67 ppm được quy kết cho các proton linh động của + NH 2
Các tín hiệu tại δ = 7,52 ppm (2H, doublet, J = 8 Hz), δ = 7,29 ppm (2H, multiplet) và tại δ = 7,13 ppm (1H, triplet, J = 8 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm
Các tín hiệu tại δ = 4,90 (1H, broad singlet), 3,41 – 3,46 ppm (2H, multiplet), 2,48 – 2,60 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,85-2,16 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho proton của CH và CH vòng pyrrolidine
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 50b-c cũng tương tự hợp chất 50a Kết quả quy kết của các hợp chất 50a-c được trình bày như trong bảng 7
Bảng 7: Số liệu phổ 1 H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c
CH và CH 2 vòng pyrrolidine
3.2 Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
0,35 mmol 50a-c THF, 64-66 o C, 4,5h 1,0 mmol 1,1 mmol 3,0 mmol
Các chất 50a-c được sử dụng có mặt trong phản ứng Mannich ba thành phần của benzaldehyde, aniline và acetophenone để tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3- (phenylamino)propan-1-one 51
Với 50b và 50c, phản ứng được tiến hành trong dung môi THF tại nhiệt độ 64-
Trong nghiên cứu, quá trình tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 được thực hiện ở nhiệt độ 66°C trong 4,5 giờ, trong đó mẫu 50a được tiến hành mà không sử dụng dung môi Kết quả tổng hợp với sự có mặt của các prolinamide được trình bày chi tiết trong bảng 8.
Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác
STT Xúc tác Hiệu suất (%)
Kết quả từ bảng 8 chỉ ra rằng sự hiện diện của các L-prolinamide 50a-c trong phản ứng Mannich thúc đẩy quá trình phản ứng hiệu quả Sản phẩm 51 đạt được hiệu suất cao nhất là 86,6% khi sử dụng L-prolinamide 50a, trong khi hiệu suất khi sử dụng 50b và 50c lần lượt thấp hơn.
77,1% và 69,7% Ɖiều này có thể giải thích là do trong trường hợp prolinamide 50a, phản ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi
Sản phẩm base Mannich, 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51, được xác định cấu trúc dựa vào phổ 1 H-NMR Kết quả được chúng tôi trình bày như trong bảng 9
Bảng 9: Số liệu phổ 1 H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của 51
H Ar H Ar H Ar H Ar H Ar H Ar H Ar H Ar CH NH CH 2 7,90
Dựa vào phổ 1 H-NMR, các tín hiệu từ 6,56 ppm đến 7,9 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm (3 vòng thơm)
Tín hiệu tại δ = 5,00 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng doublet-doublet (J =
5 Hz; J = 2,5 Hz) được quy kết cho proton của CH
Tín hiệu tại δ = 4,63 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng broad singlet được quy kết cho proton linh động của NH
Cụm tín hiệu tại δ = 3,53-3,41 ppm có cường độ tích phân bằng 2 dạng multiplet được quy kết cho proton của nhóm CH 2
Kết quả phổ 1 H-NMR phù hợp với các kết quả của phổ IR (phụ lục 16) gồm:
Vân hấp thụ sắc nhọn ở khoảng 3387 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong phân tử
Các đỉnh hấp thụ tại 1674 cm -1 đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O
Các vân hấp thụ của Csp 3 -H no thể hiện ở vùng 3055 - 2877 cm -1
Trong vùng 1597-1388 cm-1, phổ xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng các liên kết Csp 2 -H của vòng benzene phù hợp với công thức của sản phẩm
Các kết quả quy kết trên hoàn toàn phù hợp với số liệu đã công bố trước đây [27]
KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
- Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline
- Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về được các kết quả khả quan
Do thời gian nghiên cứu còn hạn chế và gặp khó khăn về mặt kỹ thuật, chúng tôi chỉ tập trung vào việc tổng hợp prolinamide từ các dẫn xuất aniline tại vị trí para với số lượng nhóm thế chưa đa dạng Để phát triển đề tài này, chúng tôi đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo.
Tạo xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác nhau, đặc biệt là ở vị trí ortho trên vòng thơm, nhằm phục vụ cho nghiên cứu ứng dụng trong khảo sát Mannich.
- Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để làm phong phú thêm kết quả
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide
- Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho phép
[1] T.W Graham Solomons and Craig B Fryhle, Organic chemistry, 10 th edition, 1087-
[2] Zoltan G Hajos, David R Parrish (1974), Asymmetric Synthesis of Bicyclic Intermediates of Natural Product Chemistry, J Org Chem., 39(12), 1615-1621
[3] Zhe An, Wenhui Zhang, Huimin Shi, Jing He (2006), An effective heterogeneous L- proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated support, Journal of Catalysis, 241, 319-327
[4] Rong Tan, Chengyong Li, Jianqing Luo, Yu Kong, Weiguo Zheng, Donghong Yin
(2013), An effective heterogeneous L-proline catalyst for the direct asymmetric aldol reaction using graphene oxide as support, Journal of Catalysis, 298, 138-147
[5] Anders Bứgevig, Nagaswamy Kumaragurubaran, Karl Anker Jứrgensen (2002), Direct catalytic asymmetric aldol reactions of aldehydes, Chem Commun., 620-621
[6] Chandraka la Pidathala, Linh Hoang, Nicola Vignola, Benjamin List (2003), Direct Catalytic Asymmetric Enolexo Aldolizations, Angew Chem Int Ed., 42, 2785 – 2788
[7] Subhasis Samai, Ganesh Chandra Nandi, Pallavi Singh, M.S Singh (2009), L-Proline: an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted and 1,2,4,5- tetrasubstituted imidazoles, Tetrahedron, 65, 10155–10161
[8] Yujiro Hayashi, Junichiro Yamaguchi, Tatsunobu Sumiya, Mitsuru Shoji (2004), Direct Proline-Catalyzed Asymmetric α-Aminoxylation of Ketones, Angew Chem., 116,
[9] Benjamin List, Peter Pojarliev, Harry J Martin (2001), Efficient Proline-Catalyzed Michael Additions of Unmodified Ketones to Nitro Olefins, Org Lett., 3(16), 2423-2425
[10] Albrecht Berkessel, Burkhard Koch, Johann Lex (2004), Proline-Derived N- Sulfonylcarboxamides: Readily Available, Highly Enantioselective and Versatile Catalysts for Direct Aldol Reactions Adv Synth Catal., 346, 1141–1146
[11] Xiang-Rong Huang, Qi Liu, Jing Wang, Jun-An Xiao, Hua Yang (2014), Solvent- effects tuning the catalytic reactivity of prolinamides in asymmetric aldol reactions,
[12] Togapur Pavan Kumar, Namdevrao Chethan Vavle, Vidyavathi Patro, Kothapalli Haribabu (2014), Phthalimido-prolinamide: a new chiral catalyst for solvent free enantioselective aldol reactions, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 457–461
[13] Daniel J Eyckens1, Hannah L Brozinski1, Joshua P Delaney1, Linden Servinis1, Sahar Naghashian1, Luke C Henderson (2016), Ion-Tagged Prolinamide Organocatalysts for the Direct Aldol Reaction On-Water, Catal Lett, 146, 212–219
[14] Abraham Ban˜on-Caballero, Gabriela Guillena and Carmen Nájera (2010), Solvent- free direct enantioselective aldol reaction using polystyrene-supported N-sulfonyl-(Ra)- binam-D-prolinamide as a catalyst Green Chem., 12, 1599–1606
[15] Chengke Qu, Wenshan Zhao, Lei Zhang, Yuanchen Cui (2014), Preparation of Immobilized L-Prolinamide Via Enzymatic Polymerization of Phenolic L-Prolinamide and Evaluation of Its Catalytic Performance for Direct Asymmetric Aldol Reaction,
[16] Yongchao Wang, Jun Lin, Kun Wei (2014), Aromatic L-prolinamide-catalyzed asymmetric Michael addition of aldehydes to nitroalkenes, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 1599–1604
[17] Ahmad Reza Massah, Roozbeh Javad Kalbasi, Neda Samah (2011), Highly Selective Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds over ZSM-5-SO3H under Solvent-free Conditions, Bull Korean Chem Soc., 32(5), 1703-1708
[18] Pullar Vadivel, Cinnathambi Subramani Maheswari, Appaswami Lalitha (2013), Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds via Mannich reaction using sulfated MCM-
41, International Journal of Innovative Technology and Exploring Engineering, 2(5),
Ismail Ibrahem, Weibiao Zou, Magnus Engqvist, Yongmei Xu, Armando Córdova
(2005), Acyclic Chiral Amines and Amino Acids as Inexpensive and Readily Tunable Catalysts for the Direct Asymme tric Three-Component Mannich Reaction, Chem Eur
[20] Qunsheng Guo and John Cong-Gui Zhao (2013), Highly Enantioselective Three- Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts, Org Lett., 15(3), 508-511
[21] Benjamin List (2000), The Direct Catalytic Asymmetric Three-Component Mannich Reaction, J Am Chem Soc , 122, 9336-9337
[22] Yujiro Hayashi, Wataru Tsuboi, Itaru Ashimine, Tatsuya Urushima, Mitsuru Shoji, Ken Sakai (2003), The Direct and Enantioselective, One-Pot, ThreeComponent, Cross- Mannich Reaction of Aldehydes, Angew Chem Int Ed., 42, 3677 –3680
[23] Eva Veverková, Jana Štrasserová, Radovan Šebesta, Štefan Toma (2010), Asymmetric Mannich reaction catalyzed by N-arylsulfonyl-L-proline amides, Tetrahedron:
[24] Sornpranart Sathapornvajana, Tirayut Vilaivan (2007), Prolinamides derived from aminophenols as organocatalysts for asymmetric direct aldol reactions, Tetrahedron, 63, 10253–10259
The study by Benjamin List et al (2002) explores the proline-catalyzed direct asymmetric three-component Mannich reaction, highlighting its scope, optimization, and application This research demonstrates the method's effectiveness in achieving highly enantioselective synthesis of 1,2-amino alcohols, showcasing its significance in organic chemistry The findings are published in the Journal of the American Chemical Society, volume 5, pages 827-833.
[26] Belén Rodríguez, Carsten Bolm (2006), Thermal Effects in the Organocatalytic Asymmetric Mannich Reaction, J Org Chem , 7, 2888-289
[27] M P Pachamuthu, K Shanthi, R Luque, A Ramanathan (2013), A solid acid catalyst for three component coupling reactions at room temperature, Green Chem.,15, 2158-
Phụ lục 1 Phổ dãn rộng 1 H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49a
Phụ lục 2 Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49a
Phụ lục 3 Phổ 1 H-NMR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49b
Phụ lục 4 Phổ 1 H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-((4- chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49b
Phụ lục 5 Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49b
Phụ lục 6 Phổ 1 H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Phụ lục 7 Phổ 1 H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49c
Phụ lục 8 Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c
Phụ lục 9 Phổ 1 H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a
Phụ lục 10 Phổ 1 H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate 50b
Phụ lục 11 Phổ 1 H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)- amide trifluoroacetate 50b
Phụ lục 12 Phổ 1 H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate 50c
Phụ lục 13 Phổ 1 H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)- amide trifluoroacetate 50c
Phụ lục 14 Phổ 1 H-NMR của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51
Phụ lục 15 Phổ 1 H-NMR dãn rộng của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51.