Đại cương viêm gan mạn tính
Khái niệm
Viêm gan mạn (VGM) là tình trạng tổn thương gan kéo dài hơn 6 tháng, gây ra bởi nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm viêm và hoại tử tế bào gan.
Thể nhẹ của bệnh gan không tiến triển hoặc tiến triển rất chậm, không dẫn đến xơ hoặc ung thư gan Ngược lại, thể nặng là tình trạng viêm hoại tử nghiêm trọng, diễn ra nhiều đợt tấn công vào tế bào gan, cuối cùng có thể dẫn đến xơ gan và ung thư hóa.
Nguyên nhân
Viêm gan mạn tính (VGM) có thể do nhiều nguyên nhân phổ biến, trong đó viêm gan siêu vi B và C là những nguyên nhân chính Ngoài ra, viêm gan B phối hợp với D, viêm gan mạn G, VGM tự miễn và VGM do thuốc cũng góp phần gây bệnh Một số trường hợp hiếm gặp do rối loạn di truyền hoặc viêm gan do rượu cũng có thể dẫn đến VGM Trong chuyên đề này, chúng tôi sẽ tập trung vào VGM do virus HBV.
Dịch tễ
Vùng dịch lưu hành cao
Là Đông Nam Á, Châu Phi, Trung Quốc, lưu vực sông Amazon, một số vùng ở Trung Đông [13].
Tỷ lệ người có HBsAg: 5– 20%.
Đường lây truyền virus viêm gan B chủ yếu diễn ra theo chiều dọc từ mẹ sang con, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh Ngoài ra, lây nhiễm cũng xảy ra trong độ tuổi thanh thiếu niên do tiếp xúc trong gia đình và bạn bè Hầu hết người nhiễm HBV được chẩn đoán trước 10 tuổi, nhưng bệnh thường chỉ được phát hiện khi đã có triệu chứng như viêm gan mạn tính, xơ gan, hoặc ung thư gan ở tuổi trưởng thành Do nhiễm bệnh từ nhỏ, nguy cơ trở thành người mang siêu vi mạn tính rất cao Ngoài ra, lây nhiễm cũng xảy ra qua tiêm chích ma túy và quan hệ tình dục.
Theo WHO (2018), trẻ em có nguy cơ cao mắc bệnh mạn tính, với 80% đến 90% trẻ sơ sinh bị nhiễm virus viêm gan B (HBV) trong năm đầu đời và 30% đến 50% trẻ dưới 6 tuổi mắc HBV mạn tính.
Tại Việt Nam, một số nghiên cứu khu vực chỉ ra rằng tỷ lệ người mang HBsAg có thể đạt tới 30% Đặc biệt, những nhóm có nguy cơ cao như gái mại dâm và người tiêm chích ma túy có tỷ lệ nhiễm lên đến 80%.
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đăng Tấn và cộng sự tại Thanh Hóa cho thấy tỷ lệ người mang HBsAg (+) lên đến 30,61% Ngược lại, nghiên cứu của Trần Thị Minh Diễm và cộng sự tại Thừa Thiên Huế lại ghi nhận tỷ lệ này thấp hơn, chỉ đạt 19,02%.
Vùng dịch lưu hành trung bình
Gặp ở một số quốc gia Nam Âu (Ý, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha…), Đông Âu, Nam Mỹ, Trung Mỹ, Trung Cận Đông…
Tỷ lệ người có HBsAg: 1 – 5%
Kiểu lây truyền chủ yếu là theo đường tình dục, xảy ra ở trẻ lớn, người lớn Tuổi bị nhiễm cao nhất khoảng 25 – 30 tuổi.
Vùng dịch lưu hành nhẹ
Gặp ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Châu Úc [13], một số vùng ở Nam Mỹ, Địa Trung Hải.
Tỷ lệ người có HBsAg: 0,1 – 1%
Lây truyền viêm gan B (HBV) thường xảy ra theo chiều ngang, chủ yếu ở nhóm tuổi từ 20 đến 40 Trẻ em hiếm khi bị nhiễm HBV nhờ vào việc tiêm phòng đầy đủ Những người có nguy cơ cao nhiễm HBV bao gồm những người tiêm chích ma túy, người hành nghề mại dâm và những người đồng tính luyến ái.
Cấu trúc virus viêm gan B
Vỏ bọc ngoài
Dầy khoảng 7nm, gồm 2 lớp lipoprotein trong đó có 3 loại protein, mỗi loại đều có chung một quyết định KN là HBsAg.
+ Protein nhỏ bề mặt: Gồm 226 acid amin, mã hóa bởi gen S, gen này quyết định KN HBs Protein loại này có 5 quyết định KN khác nhau: a, d, y, w, r [1].
+ Protein trung bình bề mặt: Gồm 281 acid amin, được mã hóa bởi gen tiền S2 và gen S
+ Protein lớn bề mặt: Gồm 389 – 400 acid amin tùy thuộc vào type huyết thanh, được mã hóa bởi gen tiền S1, tiền S2 và gen S.
Vỏ capsid
Kháng nguyên HBc (HBcAg) có kích thước khoảng 27-28nm, được cấu tạo từ nhiều protein và chứa 183 acid amin, được mã hóa bởi gen C Kháng nguyên e của virus viêm gan B (HBeAg) xuất hiện trong huyết tương do quá trình phân tách từ một protein lớn hơn, được mã hóa bởi các gen tiền C (pre-core) và gen C (core).
Lớp lõi
Lớp trong cùng của virus viêm gan B (HBV) chứa genome DNA, đi kèm với men DNA polymerase có khả năng phiên mã ngược và men proteinkinase có chức năng phospho hóa các protein của nucleocapsid Ngoài ra, còn có các loại protein nhỏ khác gắn liền với DNA.
Bộ gen của virus viêm gan B (HBV) là một phân tử DNA vòng có cấu trúc mạch kép không hoàn chỉnh, với kích thước khoảng 3181 – 3221 base Đặc biệt, HBV có cấu trúc nhỏ gọn và chiều dài bộ gen có hạn, nhưng các vùng mã hóa của các gen S, C, P và X được sắp xếp giao nhau, cho phép virus tổng hợp nhiều protein quan trọng.
+ Đoạn gen S bao gồm vùng S, Pre–S1, Pre–S2 mã hóa để tổng hợp các protein bề mặt hay HBsAg.
+ Gen C mã hóa cho các protein của nucleocapsid Gen C có hai đoạn: đoạn lõi và đoạn trước lõi.
HBeAg là một loại protein không tham gia vào cấu trúc virion và chức năng của nó vẫn chưa được xác định rõ Sự hiện diện của HBeAg có liên quan mật thiết đến khả năng lây nhiễm và phản ánh tình trạng nhân lên của virus Ngược lại, nếu việc sao chép bắt đầu từ đoạn nhân, sản phẩm protein sẽ là HBcAg.
Trong một số trường hợp, đột biến xảy ra ở đoạn trước lõi dẫn đến việc tổng hợp HBeAg không thể thực hiện, mặc dù quá trình nhân đôi của virus vẫn tiếp tục Trong tình huống này, chỉ có sự hiện diện của HBV-DNA là chỉ điểm duy nhất cho sự nhân lên của virus.
+ Gen P là gen lớn nhất chiếm 80% chiều dài của đoạn gen, mã hóa choDNA – polymerase.
Gen X mã hóa cho protein nhỏ HBxAg, một sản phẩm quan trọng của virus viêm gan B (HBV) Tiềm năng của gen này vẫn chưa được xác định rõ ràng, nhưng có thể đóng vai trò trong quá trình chuyển hóa hoặc hỗ trợ sự sinh sản của HBV.
Giải phẫu bệnh của viêm gan mạn
Về giải phẫu bệnh VGM có 3 yếu tố chính: thâm nhiễm viêm, xơ hóa, và hoại tử tế bào gan có khi có thêm hình ảnh xơ gan.
Viêm gan mãn tính là tình trạng mà các tế bào đơn nhân, bao gồm lympho và tương bào, không chỉ thâm nhiễm tại các khoảng cửa mà còn lan rộng ra các tiểu thùy gan Sự hiện diện của các tế bào viêm xa khoảng cửa và sự thâm nhiễm lan đến lớp tế bào giới hạn là những dấu hiệu quan trọng cho thấy hoạt động viêm gan mãn tính đang diễn ra.
Xơ hóa là tổn thương chủ yếu xảy ra ở khoảng cửa của gan, có xu hướng lan ra các tiểu thùy Tình trạng này dẫn đến sự vỡ lớp tế bào giới hạn, tạo ra sự biệt lập cho một số đám tế bào gan, hình thành những hình ảnh hoa hồng nhỏ đặc trưng cho loại viêm gan này.
Hoại tử tế bào gan có thể diễn ra theo nhiều hình thức khác nhau, từ những ổ hoại tử nhỏ chỉ ảnh hưởng đến vài tế bào gan, đến hoại tử kiểu mối gặm làm vỡ lớp giới hạn Ngoài ra, hoại tử cũng có thể lan rộng và hợp lưu, nối liền một tĩnh mạch trên gan với khoảng cửa, được gọi là hoại tử cầu nối Klaskin, với tiên lượng nặng nề.
Hình ảnh xơ gan trong viêm gan mạn tính (VGM) không có hạt tái tạo, là tiêu chuẩn giúp phân biệt với xơ gan Tuy nhiên, sự tiến triển của VGM hoạt động có thể dẫn đến sự hình thành xơ gan Do đó, trong cùng một mẫu sinh thiết, có thể quan sát thấy cả hình ảnh của VGM hoạt động và xơ gan.
Nghiên cứu của Trần Văn Hợp và cộng sự cho thấy, sử dụng thang điểm Knodell, virus B trong VGM thường gây tổn thương hoại tử “mối gặm” và hoại tử bắc cầu quanh khoảng cửa, với tổn thương mức độ vừa chiếm 43,3% và mức độ nặng 30,1% Tương tự, thoái hóa trong tiểu thùy, hoại tử ổ và viêm khoảng cửa cũng chủ yếu xảy ra ở mức độ vừa và nặng, lần lượt là 53,3% và 36,7%; 40% và 33,3%.
Sinh lý bệnh
Hiện tượng chết tế bào theo chương trình
Cơ chế sinh lý này giúp thay thế và tái tạo tế bào, trong đó các tế bào bị thực bào bởi tế bào Kuffer để được thay thế bằng tế bào mới Sự hiện diện của virus (VR) trong tế bào làm cho tế bào trở nên bất thường, khởi phát hiện tượng này Tuy nhiên, virus viêm gan B (HBV) có khả năng sản xuất một số protein có hoạt tính chống lại hiện tượng chết tế bào theo chương trình, từ đó tiếp tục nhân đôi trong tế bào gan bị nhiễm, góp phần duy trì tiến trình nhiễm virus mạn tính.
Đáp ứng miễn dịch dịch thể
Kết quả của đáp ứng miễn dịch dịch thể là sự tạo ra kháng thể (KT) đặc hiệu Quá trình này bắt đầu khi lympho B nhận diện kháng nguyên (KN) bề mặt của virus (VR) Sau đó, lympho B biệt hóa thành tương bào, có nhiệm vụ sản xuất các KT đặc hiệu như anti-HBs, anti-pre-S1 và anti-pre-S2 Những KT hòa tan này đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa sự phát tán của VR.
VR xâm nhập vào tế bào gan mới và loại trừ các VR đang lưu hành tự do trong huyết thanh.
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Đây là cơ chế bệnh sinh chính của các tổn thương gan trong VGM virus B.
Tế bào lympho CD8+ gây độc tế bào (CTL) đóng vai trò quan trọng trong việc nhận diện HBcAg trên bề mặt tế bào gan bị nhiễm Qua các thụ thể CD8+, CTL khởi phát tín hiệu chết tế bào theo chương trình Ngoài ra, tế bào lympho CD8+ còn tiết ra các cytokine nhằm thu hút tế bào viêm, đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến hoại tử tế bào gan và hình thành các ổ viêm hoại tử.
Tế bào lympho T CD4+ trợ giúp đóng vai trò quan trọng trong việc nhận diện kháng nguyên virus bên ngoài tế bào gan Sự nhận diện này kích thích sự giải phóng các cytokine, từ đó kích hoạt hệ miễn dịch, làm tăng sinh tế bào lympho T và hỗ trợ cho quá trình miễn dịch hiệu quả.
B sản xuất KT và ức chế sự nhân đôi của virus thông qua đáp ứng miễn dịch tế bào không đặc hiệu Cơ chế này bao gồm các tế bào viêm như đại thực bào, bạch cầu đa nhân và tế bào diệt tự nhiên, góp phần gây tổn thương tế bào gan.
Triệu chứng viêm gan mạn
Lâm sàng
Viêm gan mãn tính (VGM) thường phát triển từ từ và các triệu chứng không phản ánh mức độ tổn thương gan Biểu hiện lâm sàng của viêm gan virus B thường kín đáo và kéo dài trên 6 tháng Nhiều người bệnh không nhận ra tình trạng của mình và vẫn sống khỏe mạnh như người bình thường, trong khi một số ít trường hợp có thể trải qua những đợt bùng phát mạnh mẽ như viêm gan cấp, được gọi là VGM hoạt động.
Chán ăn và mệt mỏi là những triệu chứng phổ biến xuất hiện từ giai đoạn khởi bệnh, thường kéo dài và chiếm khoảng 60 – 80% trường hợp Mức độ mệt mỏi không nhất thiết phản ánh tình trạng nặng nhẹ của bệnh.
Sốt: đa số bệnh nhân sốt nhẹ hoặc không sốt, một số ít có sốt cao, chiếm khoảng 20%.
Đau hạ sườn phải: bệnh nhân cảm thấy đau nhẹ hoặc cảm giác nặng tức vùng hạ sườn phải, chiếm khoảng 15 – 35%.
Vàng mắt và vàng da thường xuất hiện trong các giai đoạn bệnh tiến triển với tổn thương gan nghiêm trọng, chiếm tỷ lệ khoảng 10-20% Các xét nghiệm cho thấy mức transaminase và bilirubin tăng cao, tỷ lệ prothrombin giảm, và thường đi kèm với nước tiểu có màu vàng hoặc sẫm đậm.
Các triệu chứng khác kèm theo: buồn nôn, nôn, sút cân, đau cơ-khớp, ngứa…
Khi khám thường, gan to và lách to thường không được phát hiện, nhưng trong các đợt tiến triển, có thể thấy gan to vừa, căng chắc và ấn đau, với tỷ lệ khoảng 5 – 10% Lách to có thể xuất hiện ở khoảng 30% trường hợp, đặc biệt khi có tăng áp lực tĩnh mạch cửa Ngoài ra, hạch to thường gặp ở hạch nách và hạch cổ, chiếm tỷ lệ 15 – 20%.
Khám bụng: mềm hay cổ trướng chỉ phát hiện khi bệnh đã nặng, có hay không có sao mạch, tuần hoàn bàng hệ.
Triệu chứng ngoài gan xảy ra ở khoảng 10-20% bệnh nhân mắc virus viêm gan B (VGM virus B) Những biểu hiện này có thể được giải thích bởi sự lắng đọng của các phức hợp kháng nguyên - kháng thể (KN–KT) của virus B tại một số cơ quan trong cơ thể.
Trong nghiên cứu của tác giả Hoàng Tiến Tuyên trên 38 bệnh nhân mắc viêm gan siêu vi B (VGM) hoạt động, các triệu chứng phổ biến bao gồm mệt mỏi và gan lớn chiếm 100%, chán ăn và sợ mỡ chiếm 81,6%, cùng với tình trạng da niêm mạc vàng chiếm 73,7% Ngoài ra, suy giảm hoạt động tình dục, sốt trước vàng da và mất ngủ cũng được ghi nhận với tỷ lệ lần lượt là 63,2%, 57,9% và 55,3%.
Cận lâm sàng
Mức độ tăng transaminase huyết thanh không phản ánh độ trầm trọng của tổn thương gan và không có giá trị tiên lượng, mà chỉ cho thấy mức độ tương tác và phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV ALT tăng cao cho thấy tình trạng hoại tử tế bào gan, nhưng có sự dao động lớn trong mức độ tăng Ở bệnh nhân viêm gan virus B, men transaminase thường tăng hơn 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN), đặc biệt trong giai đoạn vàng mắt và vàng da.
Bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B thường có mức ALT cao hơn AST, dẫn đến tỷ lệ AST/ALT dưới 1 Một đặc điểm nổi bật của viêm gan virus B là sự dao động của ALT huyết thanh, với các giai đoạn hoạt động cao của ALT xen kẽ với các giai đoạn mức ALT bình thường hoặc gần bình thường.
Bilirubin trong máu có thể tăng gấp 3 – 5 lần so với mức bình thường, với sự gia tăng cả bilirubin trực tiếp (liên kết) và gián tiếp Ở những bệnh nhân có tình trạng tăng bilirubin huyết do tổn thương tế bào gan hoặc ứ mật, bilirubin trực tiếp thường chiếm ưu thế, nhờ vào khả năng tan trong nước, giúp bài tiết dễ dàng qua thận Mức bilirubin huyết cao thường chỉ ra bệnh gan nặng, đi kèm với nguyên nhân gia tăng bilirubin gián tiếp.
6.2.3 Thời gian prothrombin (PT) và các yếu tố đông máu huyết thanh
Tất cả các yếu tố đông máu, ngoại trừ yếu tố VIII, đều được tổng hợp tại gan Thời gian prothrombin (PT) là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá tiên lượng suy gan cấp tính và viêm gan do rượu Một thời gian PT kéo dài từ 2 giây trở lên được coi là bất thường, tuy nhiên, PT không phải là chỉ số nhạy cảm cho bệnh gan mạn tính, vì nó có thể vẫn bình thường ở bệnh nhân xơ gan Đặc biệt, độ đặc hiệu của xét nghiệm PT giảm khi có tình trạng kém hấp thu, do các yếu tố II, VII và X phụ thuộc vào vitamin K.
Hàm lượng Prothrombin và hàm lượng yếu tố V hiếm khi giảm dưới 60% Khi đã diễn tiến sang giai đoạn xơ gan, hàm lượng Prothrombin có thể giảm < 50%.
Siêu âm là một phương pháp nhạy bén trong việc phân biệt giữa gan bình thường và bất thường Nhiều tác giả đã đề cập đến sự thay đổi cấu trúc echo trong các trường hợp viêm gan cấp tính, mãn tính và xơ gan, tuy nhiên, vẫn chưa có một hệ thống tổng quát đầy đủ về vấn đề này.
Kích thước gan thường lớn trong viêm gan cấp tính, trong khi đó kích thước gan lại bình thường trong viêm gan mạn tính Viêm gan thể hoạt động có sự thay đổi cấu trúc rõ rệt hơn so với thể tồn tại, với chủ mô gan thô và cuống mạch mật giảm sáng, nhưng mức giảm âm ở phần thấp không đáng kể như trong trường hợp gan nhiễm mỡ.
Khi gan gặp rối loạn chức năng nghiêm trọng, bề mặt gan trở nên không đều do sự tăng sinh của các hạt tái tạo, dẫn đến bờ dưới gan bị cùn và mặt sau gan lồi ra Sự thay đổi hình dạng túi mật thường xảy ra thứ phát sau sự biến dạng của gan.
HBsAg là dấu hiệu đầu tiên của virus viêm gan B (HBV) xuất hiện trong huyết thanh, thường xuất hiện từ 2 đến 6 tuần trước khi có triệu chứng lâm sàng và từ 2 đến 12 tuần sau khi tiếp xúc với virus HBsAg là một hạt protein có đường kính khoảng 22nm, được biết đến như kháng nguyên bề mặt hoặc kháng nguyên vỏ của virus HBsAg bao gồm hai polypeptid với trọng lượng lần lượt là 24.000 và 28.000 mol.
Sự hiện diện của HBsAg là bằng chứng có ý nghĩa nhất của sự nhiễm HBV.
Nồng độ HBsAg thường đạt đỉnh khi xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng và sẽ giảm dần, biến mất sau 4-6 tháng Khoảng 5-10% trường hợp HBsAg mất sớm trước khi có triệu chứng lâm sàng, điều này liên quan đến độ tuổi nhiễm bệnh; nếu nhiễm HBV ở độ tuổi nhỏ, tỷ lệ HBsAg âm tính sẽ thấp hơn Đối với bệnh nhân viêm gan virus B, HBsAg có xu hướng tồn tại lâu hơn với tỷ lệ cao hơn so với viêm gan cấp.
Nồng độ HBsAg thường đạt đỉnh khi mức ALT huyết thanh tăng cao hoặc ngay sau đó Ở bệnh nhân viêm gan virus B, HBsAg dương tính thường kéo dài hơn 6 tháng Mặc dù nồng độ HBsAg không phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh lâm sàng, nhưng có thể có mối tương quan ngược với mức độ tổn thương tế bào gan.
KT đặc hiệu với KN lõi (anti–HBc): đây là marker có giá trị chẩn đoán, đó là KT chống HBcAg kháng thể này có 2 type cần chú ý:
+ Anti–HBc IgM: xuất hiện sớm của thời kỳ cấp của lâm sàng kéo dài
Anti–HBc IgG là kháng thể xuất hiện muộn và tồn tại lâu với nồng độ cao, do đó, trong chẩn đoán viêm gan B, ngoài HBsAg là chỉ số chính, anti–HBc được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán trong các trường hợp HBsAg âm tính trong giai đoạn cửa sổ.
HBeAg là một thành phần của gen lõi trong virus viêm gan B, xuất hiện sớm sau HBsAg Sự hiện diện của HBeAg dương tính cho thấy virus đang trong giai đoạn phát triển và nhân lên mạnh mẽ, đồng nghĩa với việc bệnh đang trong thời kỳ lây lan cao.
Sự hiện diện của HBeAg và HBV–DNA trong huyết thanh cho thấy virus đang nhân lên mạnh mẽ, đồng thời đánh dấu giai đoạn lây lan cao HBeAg là chỉ số quan trọng trong việc đánh giá tình trạng nhiễm virus.
KN phản ánh chất lượng mà không mang ý nghĩa chẩn đoán Khi có đột biến tiền lõi, HBeAg không được tổng hợp, nhưng sự nhân đôi của virus vẫn tiếp tục diễn ra, điều này được xác nhận qua sự hiện diện của HBV-DNA trong huyết thanh của bệnh nhân.
HBeAg và HBsAg là hai kháng nguyên có sự khác biệt về mặt miễn dịch nhưng lại có mối liên hệ chặt chẽ Người có HBeAg dương tính thường có nồng độ HBsAg cao hơn so với người HBeAg âm tính HBeAg thường xuất hiện ở bệnh nhân viêm gan virus B, trong khi đó, những người mang HBsAg mạn tính không triệu chứng thường không có HBeAg Nếu HBeAg tồn tại kéo dài hơn 8 tuần sau khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng, điều này có thể là dấu hiệu sớm cho khả năng tiến triển sang giai đoạn mạn tính.
Chẩn đoán
Chẩn đoán nhiễm HBV mạn
Nhiễm HBV mạn được Bộ Y tế hướng dẫn chẩn đoán và có sự thay đổi qua các năm.
- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
Bằng chứng cho thấy tổn thương mô bệnh học tiến triển và xơ gan có thể được xác định qua các phương pháp như sinh thiết gan, đo độ đàn hồi gan, Fibrotest hoặc chỉ số tương ứng.
APRI) mà không do căn nguyên khác
- HBsAg và/ hoặc HBV–DNA dương tính ≥ 6 tháng, hoặc
- HBsAg dương tính và anti–HBc IgM âm tính.
Đã có sự thay đổi trong tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B, bao gồm việc bổ sung HBV–DNA và thay thế anti–HBc IgG bằng anti–HBc IgM Đồng thời, tiêu chí xét nghiệm về men gan và tổn thương gan đã được loại bỏ.
Chẩn đoán các giai đoạn nhiễm HBV mạn
Bảng 1: Các giai đoạn của nhiễm HBV mạn [7]
- Tải lượng HBV–DNA thay đổi: từ không phát hiện cho đến vài tỷ IU/mL
- Chia làm 2 thể HBeAg (+) và HBeAg (-)
- Nồng độ ALT/AST bình thường hoặc tăng
- Sinh thiết gan có hình ảnh VGM với nhiều mức độ hoại tử hoặc/và xơ hóa gan
Nhiễm HBV mạn giai đoạn dung nạp miễn dịch
- Tải lượng HBV cao (điển hình > 1 triệu IU/mL)
- ALT hoặc/và AST bình thường hoặc hơi tăng
- Không xơ hóa và tình trạng viêm nhẹ trên sinh thiết gan
VGM virus B giai đoạn hoạt động
- Tải lượng HBV–DNA > 20.000 IU/mL với HBeAg (+) và > 2.000 IU/mL với HBeAg (-).
- Nồng độ ALT hoặc/và AST tăng dai dẳng hoặc tăng từng đợt.
- Sinh thiết gan có hình ảnh VGM với mức độ viêm từ vừa đến nặng kèm theo có xơ hóa gan hoặc không xơ hóa gan.
VGM virus B giai đoạn không hoạt động
- Nồng độ ALT hoặc/và AST luôn bình thường.
Sinh thiết gan không cho thấy tình trạng viêm đáng kể, nhưng việc đánh giá xơ hóa gan qua các phương pháp không xâm lấn cho thấy có thể tồn tại xơ hóa gan ở nhiều mức độ khác nhau.
Điều trị
Mục đích điều trị
Ức chế lâu dài sự sao chép của HBV.
Cải thiện chất lượng sống, ngăn ngừa diễn tiến xơ gan, HCC.
Dự phòng lây truyền HBV cho cộng đồng bao gồm dự phòng lây truyền mẹ con.
Dự phòng đợt bùng phát viêm gan virrus B [7].
Lựa chọn ban đầu là các thuốc uống nucleot(s)ide analogues (NAs). Chỉ nên dùng các phác đồ có Peg–IFN đối với một số trường hợp đặc biệt.
Điều trị VGM virus B với NAs là điều trị lâu dài, có thể kéo dài suốt đời.
Tư vấn cho BN về các vấn đề sau:
+ Sự cần thiết, mục tiêu và hiệu quả điều trị với thuốc kháng VR.
+ Tầm quan trọng của tuân thủ điều trị (cách uống thuốc, uống thuốc đúng giờ, tái khám đúng hẹn…).
+ Các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán, theo dõi và đánh giá điều trị. + Thời gian điều trị lâu dài, có thể suốt đời (đối với NAs).
+ Tác dụng không mong muốn của thuốc.
+ Biến chứng HCC có thể xảy ra, kể cả trong quá trình điều trị kháng
VR, đặc biệt các trường hợp có xơ hóa gan F ≥ 3.
Các xét nghiệm cần làm trước khi điều trị:
+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (Công thức máu).
+ AST, ALT, creatinine huyết thanh
+ Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan khi cần thiết như bilirubin, albumin, tỷ lệ prothrombin, INR,…
+ HBeAg, tải lượng HBV–DNA.
+ Đánh giá giai đoạn xơ hóa gan bằng chỉ số APRI hoặc một trong các kỹ thuật: FibroScan, ARFI, sinh thiết gan,
+ Nếu bệnh nhân điều trị Peg–IFN cần làm thêm các xét nghiệm đánh giá chức năng tuyến giáp (TSH, FT3, FT4), điện tâm đồ.
+ Các xét nghiệm khác theo chỉ định lâm sàng [7].
Chỉ định thuốc kháng virus
Dựa vào sự kết hợp 3 yếu tố: nồng độ ALT, tải lượng HBV–DNA và mức độ xơ hóa gan.
8.4.1 Đối với trường hợp xơ gan còn bù hoặc mất bù
Chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàng và/hoặc kết quả đánh giá xơ hóa gan là F4 bằng các phương pháp không xâm lấn hoặc sinh thiết.
Điều trị khi tải lượng HBV–DNA trên ngưỡng bất kể nồng độ ALT và tình trạng HBeAg.
8.4.2 Đối với trường hợp không xơ gan
Hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2014: Chỉ định điều trị thuốc kháng VR khi thỏa mãn hai tiêu chuẩn sau [6]:
+ ALT tăng trên 2 lần giá trị bình thường hoặc có bằng chứng xác nhận có xơ hóa gan tiến triển/xơ gan bất kể ALT ở mức nào.
+ HBV–DNA ≥ 10 5 copies/ml (20.000 IU/ml) nếu HBeAg (+) hoặcHBV- DNA ≥ 10 4 copies/ml (2.000 IU/ml) nếu HBeAg (-).
Hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2019 đã có điểm mới: Điều trị VGM virus
B cho người bệnh khi đáp ứng cả 2 tiêu chuẩn [7].
(1)Tổn thương tế bào gan
AST, ALT > 2 lần ULN và/hoặc
HBV–DNA ≥ 20.000 IU/mL(≥ 10 5 copies/mL) nếu HBeAg (+)
Đối với trường hợp HBeAg (-), việc điều trị được chỉ định khi HBV–DNA đạt mức ≥ 2.000 IU/mL (tương đương ≥ 10^4 copies/mL) Nếu chưa đáp ứng đủ hai tiêu chuẩn trên, chỉ cần có một trong các tiêu chuẩn bổ sung để bắt đầu điều trị.
+ Trên 30 tuổi với mức ALT cao hơn ULN kéo dài (ghi nhận ít nhất 3 lần trong khoảng 24-48 tuần) và HBV–DNA > 20.000 IU/ml, bất kể tình trạng HBeAg.
+ Tiền sử gia đình có HCC hoặc xơ gan
+ Có các biểu hiện ngoài gan như viêm cầu thận, viêm đa khớp, cryoglobulin máu, viêm đa nút động mạch
+ Tái phát sau khi ngưng điều trị thuốc kháng HBV.
=> Như vậy hướng dẫn chẩn đoán năm 2019 của Bộ Y tế đã có thêm một số chỉ định mới cho việc điều trị VGM virus B.
Thuốc kháng virus
Có nhiều thuốc kháng virus được sử dụng để điều trị viêm gan B (HBV), trong đó tenofovir alafenamide (TAF) đã được chấp thuận theo hướng dẫn của AASLD năm 2016 TAF là một trong những lựa chọn điều trị ưu tiên cho HBV ở người lớn, bên cạnh entecavir, tenofovir disoproxil fumarate (TDF) và peginterferon (peg–IFN).
TAF, giống như TDF, là một chất tương tự nucleotide có khả năng ức chế quá trình phiên mã ngược của RNA tiền gen thành HBV-DNA So với TDF, TAF có độ ổn định cao hơn trong huyết tương và cung cấp chất chuyển hóa hoạt tính đến tế bào gan hiệu quả hơn, cho phép sử dụng liều thấp hơn nhưng vẫn duy trì hoạt tính kháng virus tương tự Điều này giúp giảm tác dụng phụ toàn thân, từ đó giảm độc tính đối với thận và xương.
Trong một thử nghiệm giai đoạn 3 với 873 bệnh nhân có HBeAg (+), nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của TAF và TDF trong 48 tuần Một nhóm bệnh nhân sử dụng TAF 25 mg/ngày, trong khi nhóm còn lại sử dụng TDF 300 mg/ngày, cho thấy sự khác biệt trong đáp ứng với HBV-DNA.
Trong nghiên cứu, tỷ lệ giảm nồng độ HBeAg và HBsAg ở nhóm bệnh nhân sử dụng TAF và TDF cho thấy TAF có hiệu quả tương đương, với HBeAg giảm 14% và HBsAg giảm 1% Đồng thời, TAF cũng cho thấy ít tác động hơn đến mật độ xương và chức năng thận so với TDF sau 48 tuần điều trị Cụ thể, ở bệnh nhân HBeAg (+), mức lọc cầu thận giảm trung bình -0,6 mL/phút với TAF, trong khi giảm -5,4 mL/phút với TDF (p 30kg: 0,5mg (10mL dung dịch uống
Tên thuốc Liều người lớn Liều trẻ em Tác dụng phụ hoặc 1 viên 0,5mg) Tenofovir alafenamide*
- Không cần giảm liều đối với các trường hợp suy thận nhẹ, vừa và nặng, hoặc chạy thận.
Trẻ ≥ 12 tuổi: liều như người lớn*
Nhiễm toan lactic, không chỉ định cho trường hợp xơ gan mất bù Peg-IFN-α-2a
180 àg/tuần Trẻ ≥ 1 tuổi: 6 triệu đơn vị/m 2 x 3 lần/tuần
Các triệu chứng giả cúm, mệt mỏi, rối loạn tâm thần, giảm bạch cầu, rối loạn miễn ở người lớn, chán ăn và sụt cân
TDF được chỉ định điều trị cho phụ nữ mang thai và trẻ em từ 3 tuổi trở lên có đồng nhiễm HBV/HIV, với liều dùng theo hướng dẫn dành cho trẻ nhiễm HIV.
TAF chưa được khuyến cáo cho phụ nữ mang thai, nhưng được ưu tiên sử dụng cho bệnh nhân trên 60 tuổi, những người bị loãng xương, và bệnh nhân suy thận có creatinin clearance (CrCl) ≥ 15ml/phút, cũng như những người chạy thận nhân tạo với CrCl < 15ml/phút.
Có thể chỉ định điều trị ngắn hạn cho bệnh nhân có nhu cầu, bao gồm bệnh nhân đồng nhiễm HDV, hoặc những người có tải lượng virus thấp nhưng có chỉ số ALT cao, và không muốn sử dụng thuốc kháng virus lâu dài.
Bảng 3: Chỉnh liều thuốc kháng VR trên bệnh nhân suy thận theo MLCT (CrCl) [7]
Thuốc kháng VR Mức lọc cầu thận Điều chỉnh liều
+ CrCl ≥ 50 mL/phút + CrCl 30–49 mL/phút + CrCl 10–29 mL/phút + CrCl 12 tháng tuổi để đánh giá tình trạng nhiễm HBV.
Mẹ có HBsAg dương tính vẫn có thể nuôi con bằng sữa mẹ, đặc biệt khi đang sử dụng TDF để điều trị hoặc dự phòng Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng thuốc kháng virus trong ba tháng cuối thai kỳ, như lamivudine, telbivudine hoặc TDF, có tác dụng giảm lây truyền HBV chu sinh, trong đó TDF được ưu tiên do hiệu quả kháng virus cao Thử nghiệm ngẫu nhiên của Pan CQ (2016) đã xác nhận rằng TDF làm giảm đáng kể nguy cơ lây truyền viêm gan B từ mẹ sang con ở những phụ nữ có mức HBV–DNA cao.
8.10.3 Phòng bệnh không đặc hiệu
Đảm bảo an toàn truyền máu và các chế phẩm của máu.
Không dùng chung kim tiêm và các dụng cụ xuyên chích qua da.
Thực hiện an toàn tình dục.
Tránh tiếp xúc với máu và các dịch tiết của người bệnh nhiễm HBV.
Thực hiện các biện pháp phòng ngừa chuẩn dự phòng các bệnh lây truyền qua đường máu [7].