Tổng quan về béo phì
Nguyên nhân và hậu quả của béo phì
Cân bằng năng lượng và mức độ vận động là hai yếu tố chính ảnh hưởng đến tình trạng thể trọng của cơ thể Khi tiêu thụ năng lượng, đặc biệt là từ chất béo và đường, mà không đủ hoạt động thể chất để tiêu hao, năng lượng thừa sẽ được tích trữ dưới dạng mỡ, dẫn đến béo phì Nguyên nhân chính của tình trạng này là do ăn uống quá mức và thiếu vận động Bên cạnh đó, trọng lượng cơ thể cũng chịu ảnh hưởng từ các yếu tố như di truyền, chuyển hóa, môi trường, hành vi và văn hóa.
* Cân bằng năng lượng dương
Khi một người tiêu thụ ít calo hơn so với năng lượng mà cơ thể chuyển hóa, họ sẽ rơi vào trạng thái cân bằng năng lượng âm và giảm cân Ngược lại, nếu lượng calo tiêu thụ vượt quá năng lượng đốt cháy, người đó sẽ có cân bằng năng lượng dương và dẫn đến tăng cân.
* Chế độ ăn không hợp lý
Béo phì là một quá trình diễn ra từ từ theo thời gian, thường bắt nguồn từ chế độ ăn uống không hợp lý Việc tiêu thụ nhiều thực phẩm chế biến sẵn, đặc biệt là các món ăn giàu chất béo và đường như đồ ăn nhanh, thực phẩm chiên, và đồ ngọt, cùng với đồ uống có đường và rượu, có thể làm tăng giải phóng insulin, dẫn đến sự phát triển của mô mỡ và tăng cân Ngoài ra, việc ăn khẩu phần lớn hơn nhu cầu, thường do ảnh hưởng từ bạn bè hoặc người thân, cũng khuyến khích thói quen ăn uống không lành mạnh.
Nghiện ăn và chứng ăn vô độ: là một trong những rối loạn ăn uống thường gặp nhất ở người trưởng thành Rối loạn này thường dẫn tới béo phì.
Tần suất ăn có ảnh hưởng đáng kể đến cân nặng, với nhiều nghiên cứu cho thấy người thừa cân, béo phì thường ăn ít bữa hơn so với người có trọng lượng bình thường Những người tiêu thụ 4 hoặc 5 bữa nhỏ mỗi ngày thường có nồng độ cholesterol và đường huyết ổn định hoặc thấp hơn so với những người chỉ ăn 2 hoặc 3 bữa hàng ngày.
Thói quen ăn uống không lành mạnh thường bắt nguồn từ gia đình, khi trẻ em học hỏi từ cha mẹ và tiếp tục duy trì những thói quen này khi trưởng thành.
Thiếu vận động thể chất là một yếu tố quan trọng dẫn đến béo phì, khi nhiều người dành cả ngày ngồi tại bàn làm việc và di chuyển bằng ô tô thay vì đi bộ hay đạp xe Thay vì tham gia các hoạt động thể chất, họ thường chọn xem tivi, lướt internet hoặc chơi trò chơi điện tử để thư giãn Khi không đủ vận động, năng lượng từ thức ăn không được sử dụng hết, dẫn đến việc tích trữ năng lượng thừa dưới dạng mỡ Do đó, các hoạt động như đi bộ và đạp xe hàng tuần là cần thiết để tiêu hao năng lượng hợp lý và điều chỉnh thể trọng, đặc biệt trong trường hợp béo phì.
Người có bố mẹ bị béo phì có nguy cơ cao phát triển béo phì do ảnh hưởng gen và hormon liên quan đến việc điều chỉnh chất béo Một gen quan trọng liên quan đến béo phì là leptin, hormon giúp kiểm soát cân nặng bằng cách gửi tín hiệu đến não để giảm cảm giác thèm ăn khi lượng chất béo dự trữ quá cao Nếu cơ thể không sản xuất đủ leptin hoặc gặp tình trạng kháng leptin, khả năng kiểm soát cân nặng sẽ bị mất, dẫn đến béo phì Ngoài ra, một số hội chứng di truyền hiếm gặp như hội chứng Prader-Willi cũng gây ra tình trạng thèm ăn và ăn nhiều.
Nhiều người thường đổ lỗi cho gia đình hoặc di truyền khi gặp khó khăn trong việc giảm cân Tuy nhiên, thực tế là không có lý do nào chính đáng để không thể giảm cân Mặc dù một số yếu tố di truyền, như mức thèm ăn cao, có thể làm cho việc giảm cân trở nên khó khăn hơn, nhưng điều đó không có nghĩa là việc giảm cân là không thể thực hiện.
* Những yếu tố liên quan y học
Sử dụng một số loại thuốc trong thời gian dài có thể gây ra tác dụng phụ, trong đó tăng cân là một vấn đề phổ biến Các loại thuốc như thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh (như valproate), thuốc điều trị tiểu đường và corticoid đều có thể dẫn đến tình trạng này.
Một số bệnh lý: kháng insulin, kháng leptin, hội chứng Cushing, hội chứng Prader – Willi… có thể dẫn đến béo phì.
Hình 1.1 Cân bằng năng lượng và bệnh nguyên của béo phì.
*Nguồn: theo Gurevich-Panigrahi et al (2009) [15]
Cân bằng năng lượng được xác định bởi mối quan hệ giữa lượng thức ăn nạp vào, năng lượng tiêu hao và dự trữ năng lượng trong cơ thể Béo phì là một bệnh lý phức tạp, do sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường Việc giảm hoạt động thể chất, tốc độ chuyển hóa và sinh nhiệt dẫn đến việc giảm tiêu thụ năng lượng, từ đó làm tăng dự trữ năng lượng và gây ra béo phì Các yếu tố như sẵn có thực phẩm, tổn thương dưới đồi và các loại thuốc kích thích ăn uống cũng góp phần vào tình trạng này Ngoài ra, nhiều yếu tố di truyền liên quan đến các đột biến ở thụ thể leptin, thụ thể β-3 adrenalin và sự bộc lộ quá mức neuropeptide Y (NPY) cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát sinh béo phì.
1.1.3.2 Hậu quả của béo phì Ảnh hưởng của béo phì đến hầu như toàn bộ hệ thống các cơ quan như hệ thống thần kinh trung ương, hệ tuần hoàn, rối loạn chuyển hóa (rối loạn chuyển hóa lipid, đái tháo đường typ 2…) hô hấp, tiêu hóa, thận, cơ xương khớp và ung thư…
* Ảnh hưởng lên rối loạn chuyển hóa lipid:
Rối loạn chuyển hóa lipid là vấn đề phổ biến ở bệnh nhân béo phì, với khoảng 60-70% bệnh nhân béo phì và 50-60% người thừa cân bị ảnh hưởng Chế độ ăn giàu chất béo và cholesterol, kết hợp với các yếu tố nguy cơ như hút thuốc và ít vận động, làm tăng chỉ số lipid trong huyết tương Nghiên cứu trên động vật cho thấy chế độ ăn này dẫn đến rối loạn chuyển hóa lipid, với nồng độ lipid trong huyết tương cao gây nguy cơ phát triển bệnh lý mạch vành Những rối loạn này bao gồm tăng triglycerid (TG), cholesterol (C), và lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), đồng thời giảm cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) Nồng độ apolipoprotein B trong huyết tương tăng do gan tăng tổng hợp lipoprotein, trong khi triglycerid máu cao là kết quả của sự gia tăng tổng hợp VLDL và giảm thanh thải triglycerid Sự thay đổi nồng độ HDL-C và LDL-C cũng liên quan đến sự gia tăng triglycerid và VLDL, cho thấy ảnh hưởng của béo phì lên chuyển hóa lipid phụ thuộc vào vị trí của mô mỡ.
Sự tăng mô mỡ ở nội tạng và dưới da liên quan tăng nồng độ triglycerid và giảm HDL–C và đề kháng insulin [45], [46].
Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân béo phì có nhiều nguyên nhân, bao gồm sự tổng hợp axit béo tự do từ mô mỡ, kháng insulin và các yếu tố viêm do đại thực bào Tăng chỉ số khối tổ chức mỡ, chủ yếu từ cơ quan nội tạng, dẫn đến gia tăng tổng hợp axit béo tại gan Nghiên cứu cho thấy, ở bệnh nhân kháng insulin, lượng axit béo tổng hợp tại gan tăng liên quan đến mức insulin cao Insulin kích thích SREBP-1c, yếu tố làm tăng biểu hiện enzym tổng hợp axit béo, trong khi kháng insulin ảnh hưởng đến chuyển hóa carbohydrate, làm tăng tổng hợp triglycerid Bên cạnh đó, sự gia tăng tổng hợp axit béo ở ruột non do tăng chylomicron trong béo phì cũng góp phần tăng vận chuyển axit béo tới gan, từ đó làm tăng tổng hợp triglycerid và tiết VLDL Cuối cùng, việc tiêu thụ thực phẩm nhiều calo và chế độ ăn giàu chất béo làm tăng nồng độ triglycerid chylomicron và lượng axit béo tới gan.
Sự tăng nồng độ triglycerid trong cơ thể, đặc biệt ở bệnh nhân béo phì, chủ yếu do tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và nồng độ Apo C-III Apo C-III, bị ức chế bởi insulin, tăng cao do kháng insulin ở những người béo phì, làm giảm độ thanh thải của VLDL Bên cạnh đó, hoạt động của cholesterolester transfer protein (CETP) cũng ảnh hưởng đến nồng độ triglycerid, khi CETP trung gian giữa triglycerid từ VLDL và chylomicron, đồng thời liên quan đến sự giảm nồng độ HDL-C.
Triglycerid trong lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được hydroxyl hóa bởi lipase gan và lipoprotein lipase, tạo ra LDL và một phần HDL Ở bệnh nhân béo phì có tăng mỡ ruột, hoạt động của các lipase gan tăng, dẫn đến việc dễ dàng chuyển triglycerid từ LDL và HDL Sự giảm ái lực của Apo A–I với HDL làm mất liên kết của Apo A–I và giảm độ thanh thải của nó, kết quả là nồng độ Apo A–I và HDL–C giảm ở bệnh nhân béo phì.
Ảnh hưởng béo phì lên hệ thần kinh trung ương
Nghiên cứu cho thấy rằng trẻ béo phì có khả năng vận động kém hơn so với trẻ bình thường, với tốc độ di chuyển chậm hơn và thời gian đứng nhiều hơn thời gian đi [21], [50] Forhan và Gill (2013) cũng xác nhận rằng béo phì dẫn đến việc di chuyển chậm hơn, bước đi ngắn hơn và thời gian không vận động dài hơn [21] Ngoài ra, nghiên cứu trên động vật thực nghiệm của Lalanza và cộng sự (2014) so sánh chuột cống béo phì với chuột không béo phì cho thấy chuột béo phì có quãng đường vận động và tốc độ thấp hơn [22] Kết quả này được củng cố bởi các nghiên cứu khác như của Harrington và cộng sự (1993) và Schroeder cùng cộng sự (2011) trên chuột cống OLETF [51], [52].
Gần đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự liên quan giữa rối loạn cảm xúc lo âu gia tăng và sự suy giảm khả năng học tập, khám phá cũng như trí nhớ ở những người mắc bệnh béo phì Các tác giả như Da Costa Estrela và cộng sự (2015) đã nhấn mạnh mối liên hệ này trong nghiên cứu của họ.
Nghiên cứu năm 2014 đã sử dụng các bài tập hành vi như môi trường mở và mê lộ hình chữ thập để đánh giá hành vi của chuột béo phì và bình thường, cho thấy chuột béo phì có biểu hiện rối loạn cảm xúc lo âu Ngoài ra, một số nghiên cứu khác chỉ ra rằng chuột béo phì do chế độ ăn giàu năng lượng gặp khó khăn trong khả năng học tập và trí nhớ thông qua các bài tập hành vi như môi trường mở, mê lộ hình chữ thập và bài tập bơi cưỡng bức.
Bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa rối loạn vận động, trí nhớ và cảm xúc lo âu với bệnh béo phì được củng cố qua các nghiên cứu về tác dụng của thuốc điều trị rối loạn mỡ máu trên động vật thực nghiệm Các nghiên cứu như của Go và cs (2014) đã chỉ ra rằng thuốc chống béo phì phentermine và ma hoàng cải thiện sự suy giảm vận động ở chuột béo phì Huo và cs (2014) cũng chứng minh rằng Lovastatin cải thiện khả năng học tập và trí nhớ Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng béo phì liên quan đến thiếu hụt chức năng nhận thức, làm thay đổi cấu trúc não và tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer Những thay đổi này thường bao gồm giảm thể tích não ở các vùng như trán trước và hải mã Đặc biệt, chế độ ăn giàu chất béo và cholesterol có thể dẫn đến giảm trí nhớ và ảnh hưởng đến hệ thống cholinergic, vốn có vai trò quan trọng trong trí nhớ và học tập Nghiên cứu của Moreira và cs (2014) cho thấy chuột nhắt tiếp xúc với chế độ ăn giàu cholesterol có giảm trí nhớ ngắn hạn, liên quan đến sự giảm choline acetyltransferase và tăng hoạt động acetylcholinesterase trong não.
Nghiên cứu trên động vật gặm nhấm đã chỉ ra rằng chế độ ăn giàu béo có thể ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng học tập và trí nhớ Cụ thể, chuột ăn chế độ giàu béo cho thấy sự giảm sút trong việc thực hiện các bài tập mê lộ chữ T và chữ Y Một nghiên cứu gần đây của Denver và cộng sự (2018) đã phát hiện chuột ăn chế độ chứa 42% chất béo trong 12 tuần có sự suy giảm trí nhớ nhận thức đồ vật trong các bài kiểm tra nhận thức.
Nghiên cứu cho thấy béo phì ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng vận động, khám phá, nhận thức, học tập và ghi nhớ, đồng thời làm tăng sự lo lắng ở cả con người và động vật thí nghiệm Điều này là cơ sở quan trọng để chúng tôi phát triển các bài tập hành vi nhằm đánh giá khả năng vận động, học tập và ghi nhớ ở động vật thí nghiệm.
Các thuốc điều trị béo phì
Thuốc giảm cân được khuyến cáo cho bệnh nhân béo phì có chỉ số BMI ≥ 30 kg/m² hoặc ≥ 27 kg/m² kèm theo các yếu tố nguy cơ như tiểu đường, rối loạn lipid máu, và tăng huyết áp Theo hướng dẫn lâm sàng của Hội nội tiết, việc sử dụng thuốc nên được ngừng nếu bệnh nhân không giảm ít nhất 5% trọng lượng cơ thể trong vòng 3 tháng điều trị.
Chiến lược cho hoạt động của các loại thuốc có thể dẫn tới giảm cân trong điều trị béo phì được trình bày ở Bảng 1.2 [63].
Bảng 1.2 Chiến lược cho các thuốc có thể dẫn tới giảm cân.
Giảm nạp thức ăn bằng tăng tác dụng ức chế các tín hiệu chán ăn hoặc
1 các yếu tố ức chế nạp thức ăn, hoặc ngăn các tín hiệu thèm ăn hoặc các yếu tố kích thích nạp thức ăn.
2 Ngăn cản hấp thu (đặc biệt chất béo) ở ruột.
Tăng sinh nhiệt bằng tách chuyển hóa năng lượng khỏi việc tạo sinh
3 ATP, do vậy làm phát năng lượng thức ăn dạng nhiệt. Điều hòa chuyển hóa hoặc dự trữ chất béo hoặc protein bằng điều hòa sự tổng hợp/phân giải mỡ hoặc biệt hóa/chết tế bào mỡ Tăng tiêu thụ 4. mỡ hoặc protein có thể làm giảm thể trọng do ảnh hưởng tới nạp thức ăn hoặc tiêu hao năng lượng. Điều hòa các trung khu điều khiển thể trọng (i) bằng thay đổi giá trị tham chiếu nội của trung khu hoặc (ii) bằng điều hòa các tín hiệu hướng tâm chủ yếu liên quan dự trữ mỡ được phân tích bởi các trung 5. khu Giải pháp này có thể có lợi thế về thúc đẩy trung khu nội sinh điều hòa nhiều con đường về cân bằng năng lượng và làm giảm thiểu sự bù trừ.
*Nguồn: theo Bray and Tartaglia, 2000 [63].
Một số thuốc cụ thể và cơ chế được trình bày trong các mục tiếp theo.
1.1.5.1 Thuốc gây giảm lượng thức ăn nạp vào
Sibutramine là một beta-phenethylamine có khả năng ức chế chọn lọc tái hấp thu noradrenalin, serotonin (5-HT) và dopamin Nghiên cứu trên động vật và con người cho thấy sibutramine có tác dụng giảm lượng thức ăn và có thể tăng sinh nhiệt Tác dụng giảm lượng thức ăn của sibutramine tương tự như khi sử dụng các thuốc chặn tái hấp thu serotonin (như fluoxetine) và noradrenalin (như nisoxetine) Do đó, cơ chế chính của sibutramine trong việc giảm lượng thức ăn ở người có thể là do ngăn chặn tái hấp thu cả serotonin và noradrenalin, đồng thời có sự giảm liều liên quan đến trọng lượng cơ thể.
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Sibutramine, bệnh nhân có thể giảm cân tới 9% so với mức cơ bản và duy trì hiệu quả này trong 18 tháng với điều trị liên tục Những người theo chế độ ăn kiêng và được điều trị bằng Sibutramine tiếp tục giảm cân trong một năm, đạt mức giảm 15% so với mức cơ bản, trong khi nhóm dùng giả dược lại có xu hướng tăng cân trở lại Tuy nhiên, thuốc cũng gây ra một số tác dụng phụ liên quan đến đặc tính giao cảm, bao gồm khô miệng, mất ngủ, suy nhược, tăng huyết áp và nhịp tim, đòi hỏi phải theo dõi sức khỏe chặt chẽ trong quá trình điều trị.
1.1.5.2 Thuốc ngăn chặn sự hấp thu các chất dinh dưỡng ở ruột
Orlistat là một dẫn xuất hydro hóa của chất ức chế lipase tụy, giúp giảm tiêu hóa triglycerid Nghiên cứu cho thấy, Orlistat có khả năng ngăn tiêu hóa tới 30% chất béo triglycerid trong chế độ ăn chứa 30% chất béo, khi sử dụng liều 120 mg/ngày.
Hai thử nghiệm lâm sàng kéo dài hai năm cho thấy Orlistat có thể giúp giảm cân khoảng 9–10% sau một năm sử dụng, so với 4–6% ở nhóm điều trị bằng giả dược Orlistat hoạt động bằng cách ngăn cản lipase, dẫn đến tăng cường mất chất béo qua phân, tuy nhiên có thể gây ra các tác dụng phụ tiêu hóa như tăng đại tiện, nhưng những tác dụng này sẽ giảm dần theo thời gian Mặc dù Orlistat làm giảm sự hấp thu các vitamin tan trong dầu như vitamin E và β-caroten, nồng độ vitamin trong huyết tương vẫn nằm trong giới hạn bình thường.
1.1.5.3 Thuốc tăng năng lượng tiêu hao
Ephedrine và caffeine có khả năng tăng sinh nhiệt, với ephedrine làm tăng tiêu thụ oxy khoảng 10% trong vài giờ, phụ thuộc vào liều lượng Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sự kết hợp này giúp giảm cân đáng kể so với giả dược và khi sử dụng riêng lẻ Tuy nhiên, người dùng có thể gặp tác dụng phụ như tăng nhịp tim và cảm giác đánh trống ngực Sự kết hợp này không chỉ giảm chỉ số khối nạc mà còn thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo Khoảng 25-40% giảm cân ở bệnh nhân điều trị là do sinh nhiệt, trong khi 60-75% còn lại liên quan đến việc giảm lượng thức ăn Do đó, sự kết hợp giữa ephedrine và caffeine có hiệu quả hơn trong việc giảm lượng thức ăn so với chỉ kích thích tiêu hao năng lượng.
1.1.5.4 Thuốc điều chỉnh thu nạp thức ăn trung ương và ngoại vi
Các chiến lược phát triển thuốc mới nhằm các phân tử điều hòa thu nạp thức ăn ngoại vi và trung ương được trình bày trên Hình 1.2.
Hình 1.2 Sơ đồ các chiến lược cho các phân tử đích chống béo phì.
NPY: neuropeptide Y; AGRP: agouti-related protein; POMC: proopiomelanocortin; UCP: uncoupling protein; DGAT: diacylglycerol transferase.
*Nguồn: theo Bray và Tartaglia (2000) [63]
* Điều chỉnh trung ương lượng thức ăn tiêu thụ
Leptin, một trong những peptid thần kinh quan trọng, đóng vai trò là tín hiệu thông báo lượng chất béo trong cơ thể tới trung tâm kiểm soát ăn uống Nó điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào, năng lượng tiêu hao và mức độ chất béo trong cơ thể Leptin tác động lên các neuron trong nhân cung (ARC), dẫn đến việc giảm tiết neuropeptide Y (NPY) - một chất kích thích sự thèm ăn, giảm biểu hiện của agouti-related protein (AGRP), và tăng cường biểu hiện của proopiomenalocortin (POMC), tiền chất của alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) - chất có tác dụng giảm tiêu thụ thức ăn, cùng với sản phẩm peptid CART liên quan đến cocaine và amphetamine.
Hệ thống thụ thể melanocortin đang được nghiên cứu như một mục tiêu quan trọng trong điều trị béo phì, đặc biệt sau khi phát hiện thiếu hụt gen POMC và thụ thể MC4 ở người béo phì Chất đối vận tự nhiên α-MSH có khả năng giảm lượng thức ăn, trong khi chuột thiếu hụt POMC, tiền chất của α-MSH, thể hiện kiểu hình béo phì Do đó, chất đối vận thụ thể MC4 có thể đóng vai trò quan trọng trong các liệu pháp điều trị béo phì.
Chất đối vận với thụ thể MCH có tiềm năng lớn trong phát triển thuốc điều trị, vì MCH được sản xuất bởi các neuron ở nhân bụng giữa vùng dưới đồi, góp phần làm tăng lượng thức ăn nạp vào.
Hệ thống serotonin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chất lượng thức ăn và sự lựa chọn thực phẩm thông qua các con đường monoamine và thụ thể serotonin Kích thích thụ thể serotonin tại nhân cạnh thất (PVN) có khả năng làm giảm hấp thu chất béo, trong khi không ảnh hưởng nhiều đến việc hấp thu protein và carbohydrate Sự giảm hấp thu chất béo này được thực hiện thông qua thụ thể 5-HT.
Thụ thể noradrenalin đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh lượng thức ăn nạp vào cơ thể Kích thích thụ thể α1-noradrenalin có tác dụng giảm hấp thu thức ăn, trong khi phentolamine, một chất đối vận α1, cũng ảnh hưởng đến quá trình này Ngược lại, kích thích thụ thể α2 dẫn đến tăng hấp thu thức ăn ở động vật thực nghiệm, và đa hình trong α2b-adrenoceptor có liên quan đến việc giảm tỷ lệ chuyển hóa ở người Đặc biệt, thụ thể β2 ở não lại có tác dụng làm giảm hấp thu lượng thức ăn.
Kích thích thụ thể dopamin giúp giảm lượng thức ăn hấp thu, với cả thụ thể D1/D5 và D2/D3/D4 đều có vai trò quan trọng trong quá trình này Ngoài ra, các thụ thể này cũng được áp dụng trong điều trị béo phì.
Thụ thể histamin H3 trong hệ thống thần kinh trung ương đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh cảm giác thèm ăn và kiểm soát trọng lượng cơ thể Tác động của histamin đối với việc thu nạp thức ăn diễn ra thông qua sự giải phóng noradrenalin ở vùng dưới đồi.
* Điều chỉnh ngoại vi lượng thức ăn tiêu thụ
Các peptid trong đường tiêu hóa đã được nghiên cứu từ lâu về khả năng điều chỉnh cảm giác no và thỏa mãn Cholecystokinin (CCK) là một trong những peptid đầu tiên được xác định có tác dụng giảm lượng thức ăn nạp vào Ngoài ra, các peptid như gastrin, neuromedin B và bombesin cũng đã được chứng minh là có khả năng giảm lượng thức ăn nạp vào ở cả động vật và con người.
Peptid tuyến tụy điều chỉnh ăn : cả glucagon và glucagon–like peptide -
Gây mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Các mô hình gây béo phì bằng phẫu thuật hoặc hóa chất
Phẫu thuật tạo béo phì trên động vật liên quan đến các cấu trúc thần kinh chủ yếu ở vùng dưới đồi, đồng thời cũng bao gồm các can thiệp phẫu thuật tại các cơ quan khác như tử cung và mô mỡ.
1.2.1.1 Gây tổn thương những cấu trúc thần kinh liên quan vùng dưới đồi
Tổn thương những cấu trúc trong não nói chung, hay ở vùng dưới đồi nói riêng, thực hiện được bằng những kỹ thuật điện sinh lý hoặc dược học [102],
Trong nghiên cứu mô hình động vật béo phì, glutamat natri (monosodium glutamate, MSG) thường được sử dụng để gây tổn thương tổ chức não thông qua tiêm dưới da hoặc phúc mạc.
Một số hóa chất như thioglucose vàng và neuropeptide-Y-saporin (NPY-SAP) được sử dụng trong nghiên cứu, mỗi loại có cơ chế gây tổn thương khác nhau Các hóa chất này có thể được bổ sung vào thức ăn hoặc thức uống để phục vụ mục đích nghiên cứu.
Các cấu trúc thường được tác động trong gây mô hình béo phì là các nhân bụng giữa, cạnh thất và nhân cung.
* Gây tổn thương nhân bụng giữa vùng dưới đồi
Một trong những mô hình gây béo phì sớm nhất trên động vật gặm nhấm là chuột cống, khi bị tổn thương vùng nhân bụng giữa (VMN) của vùng dưới đồi (HA) dẫn đến tình trạng ăn nhiều (hyperphagia), tăng trọng lượng cơ thể và tích mỡ Các chuột cống này cũng cho thấy mức insulin cao hơn và glucagon giảm Cả mức nền và sự tiết insulin do thức ăn kích thích đều tăng ở chuột tổn thương nhân bụng giữa, cho thấy sự thay đổi hormon chủ yếu do sự thay đổi trong trương lực thần kinh thực vật, nghiêng về hoạt động phó giao cảm.
Hình 1.3 Hình cắt ngang não chuột cống qua vị trí vùng dưới đồi với vùng bôi đậm tương ứng vị trí gây tổn thương vùng dưới đồi bên.
DM: dorsomedial nucleus, nhân lưng giữa; VM: ventromedial nucleus, nhân bụng giữa.
*Nguồn:theo Anand và Brobeck JR (1951) [102]
* Gây tổn thương nhân cạnh thất vùng dưới đồi
Tổn thương tới nhân cạnh thất (PVN) vùng dưới đồi dẫn đến tình trạng béo phì, chủ yếu do tăng cường ăn uống, trong khi tiêu hao năng lượng và hoạt động vận động không bị ảnh hưởng Điều này cho thấy cơ chế béo phì do tổn thương nhân cạnh thất khác với cơ chế do tổn thương nhân bụng giữa Ở chuột cống, béo phì liên quan đến tổn thương nhân cạnh thất gây ra kháng insulin và tăng insulin trong máu.
* Gây tổn thương nhân cung
Gây tổn thương do phẫu thuật chọn lọc nhân cung (ARC) hoặc sử dụng natri glutamat (MSG) lặp lại trên chuột sơ sinh trong 10 ngày đầu sau sinh dẫn đến tổn thương chọn lọc các neuron nhân cung, ảnh hưởng đến nhân bụng giữa và nhân cạnh thất Chuột cống bị tổn thương do MSG có xu hướng ăn nhiều hơn, phát triển béo phì, kháng insulin và tăng insulin máu.
1.2.1.2 Phẫu thuật tác động lên cơ quan khác * Phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng
Cắt buồng trứng ở nữ giới dẫn đến tăng cân và tăng cảm giác thèm ăn, được nghiên cứu qua mô hình chuột cống và chuột nhắt cái để hiểu rõ hơn về béo phì sau mãn kinh Mặc dù các cơ chế gây ra tình trạng tăng ăn sau khi cắt buồng trứng vẫn chưa được làm rõ, nhưng có thể liên quan đến sự thiếu hụt estradiol, ảnh hưởng đến các hormone kiểm soát ăn uống như CCK, GLP-1 và glucagon Việc cắt buồng trứng ngay lập tức chuyển đổi động vật cái từ chu kỳ bình thường sang không còn chu kỳ, trong khi quá trình này diễn ra dần dần ở phụ nữ trong giai đoạn mãn kinh.
* Loại bỏ mô mỡ nâu
Mô mỡ nâu (BAT) đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tiêu hao năng lượng nhờ vào protein 1 không kết cặp (UCP-1) giúp thải năng lượng dưới dạng nhiệt Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt bị loại bỏ mô mỡ nâu có biểu hiện béo phì rõ rệt và tiêu hao năng lượng giảm Sự phát triển của béo phì ở chuột nhắt cũng dẫn đến tình trạng kháng insulin và cuối cùng là nguy cơ phát triển tiểu đường týp 2.
Các mô hình biến đổi gen
Kể từ những năm 1990, mô hình biến đổi gen đã trở thành công cụ quan trọng trong nghiên cứu béo phì, với hơn 50 loại mô hình khác nhau được áp dụng trên động vật gặm nhấm Những mô hình này thực hiện việc đột biến một hoặc nhiều gen liên quan đến béo phì, trong đó chuột béo phì (ob/ob) và chuột tiểu đường (db/db) là những ví dụ điển hình Một số mô hình khác còn mô tả tình trạng thiếu hoặc thay đổi chức năng của một gen duy nhất trong toàn bộ cơ thể động vật.
1.2.2.1 Đột biến đơn gen trong con đường tín hiệu leptin * Leptin và các thụ thể
Các động vật có khuyết thiếu trong con đường tín hiệu leptin ở vùng dưới đồi của não thường phát triển tình trạng béo phì bệnh lý Những mô hình này bao gồm động vật thiếu sản sinh leptin hoặc không nhạy cảm với leptin do các đột biến thụ thể leptin, dẫn đến tình trạng kháng leptin Các đột biến này có thể là tự phát, như ở chuột nhắt Lep ob /Lep ob và Lep db /Lep db, hoặc được tạo ra thông qua công nghệ biến đổi gen Ngoài ra, chuột cống khuyết thiếu thụ thể leptin, chẳng hạn như chuột béo phì Zucker (fa/fa) và chuột cống Koletsky, cũng mang các dạng đột biến của thụ thể leptin ngoại bào, góp phần vào sự phát triển của bệnh béo phì.
(Zucker Diabetic Fatty, ZDF) phái sinh từ một dòng chuột béo Zucker có biểu hiện thất điều sớm về chuyển hóa glucose Chuột cống béo Wistar
Kyoto (Wistar Kyoto fatty rat) là mô hình chuột cống được tạo sinh bởi lai chéo các chuột cống béo Zucker (fa/fa) với chuột cống Wistar-Kyoto (WKY).
* Các mô hình béo phì có thiếu khuyết các thụ thể leptin não xuôi dòng
Các động vật có các đột biến nằm ở xuôi dòng của các neuron cảm nhận leptin ở vùng dưới đồi được đề cập tiếp theo [20], [99], [111], [112], [113].
Chuột nhắt khuyết POMC: Các neuron bộc lộ proopiomelanocortin
POMC ở nhân cung vùng dưới đồi là mục tiêu chính của leptin Chuột nhắt biến đổi gen thiếu POMC (POMC −/ −) có xu hướng ăn nhiều hơn và phát triển béo phì, đặc biệt khi được cho chế độ ăn giàu chất béo Tuy nhiên, béo phì ở chuột nhắt POMC −/ − có thể giảm đáng kể khi điều trị bằng α-MSH hoặc các chất đồng vận của thụ thể MC4, trong khi điều trị bằng leptin lại không mang lại hiệu quả.
Chuột nhắt khuyết POMC/AgRP cho thấy sự tương tác giữa peptid thần kinh Agouti related protein (AgRP) và neuropeptide Y (NPY) trong các neuron của nhân cung, độc lập với nhóm neuron bộc lộ POMC AgRP đóng vai trò quan trọng trong việc tăng cường cảm giác thèm ăn bằng cách ức chế thụ thể MC4 Gần đây, các nghiên cứu đã tạo ra chuột nhắt khuyết cả hai gen POMC và AgRP, cho thấy kiểu hình và xu hướng ăn uống cũng như sự phát triển béo phì tương tự như chuột nhắt khuyết đồng hợp tử POMC −/−.
Mô hình khuyết thụ thể MC4 cho thấy rằng sự bất hoạt đặc hiệu của thụ thể này do khuyết gen nhắm đích dẫn đến tình trạng ăn nhiều và béo phì bệnh lý Chuột nhắt MC4 −/− có biểu hiện tăng insulin, đường huyết và leptin trong máu Ngoài ra, chuột cống khuyết MC4 cũng được ghi nhận có nhiều đặc điểm tương tự như chuột nhắt khuyết MC4, bao gồm tăng trọng lượng cơ thể, tăng cường nạp thức ăn, chiều dài cơ thể lớn hơn và giảm hoạt động tự phát, mặc dù vẫn tồn tại một số khác biệt.
Chuột nhắt khuyết thụ thể MC3 cho thấy sự bất hoạt của một nhóm thụ thể MC khác, dẫn đến hiện tượng béo phì Mô hình này đặc trưng bởi sự tăng nhẹ trọng lượng cơ thể, nhưng có sự tích lũy mỡ rõ rệt và muộn Đồng thời, các chuột nhắt này cũng biểu hiện mức leptin và insulin trong máu tăng tương đối.
Chuột nhắt khuyết thụ thể MC4/MC3: Khuyết cả hai thụ thể MC3 và
Nghiên cứu cho thấy rằng sự thiếu hụt thụ thể MC4 ở chuột nhắt dẫn đến tình trạng nặng nề hơn so với chuột khuyết thụ thể đơn Chất đồng vận MTII có tác dụng giảm lượng thức ăn tiêu thụ ở chuột khuyết thụ thể MC3 hoặc MC4, nhưng không có tác dụng ở chuột khuyết cả hai thụ thể, cho thấy sự tương tác phức tạp giữa các thụ thể này trong việc điều chỉnh hành vi ăn uống.
Ngoài ra còn những mô hình đột biến chuột nhắt biểu hiện màu lông hung bất thường, bộc lộ nhiều AgRP, đột biến carboxypeptidase E (CPE)…
1.2.2.2 Đột biến đơn gen khác
* Chuột cống béo Otsuka Long Evans Tokushima (OLETF)
Chuột cống béo Otsuka Long Evans Tokushima, hay còn gọi là OLETF, được lai tạo tại viện nghiên cứu Tokushima của Dược Otsuka ở Nhật Bản và thiếu thụ thể CCK-1 Những con chuột này, cùng với chuột đồng đẳng LETO, được sử dụng để nghiên cứu chức năng sinh lý của CCK OLETF có kiểu hình béo phì mức vừa, ăn nhiều, dẫn đến sự gia tăng kích cỡ bữa ăn Hậu quả của tình trạng béo phì là sự phát triển tiểu đường, với mức đường huyết tăng lên từ tháng tuổi 4-5, kèm theo triệu chứng tiểu nhiều và khát nhiều Ngoài ra, do thiếu thụ thể CCK-1 ở vùng tụy ngoại tiết, OLETF có phản ứng kém với việc tiết tụy khi bị kích thích bởi CCK.
* Chuột nhắt chuyển gen bộc lộ nhiều CRF
Corticotrophin releasing factor (CRF) được sản xuất tại nhân cạnh thất vùng dưới đồi, có vai trò kích thích tiết hormon ACTH và corticosterone Nghiên cứu trên chuột nhắt chuyển gen CRF cho thấy chúng phát triển tình trạng béo phì kèm theo cơ yếu, da mỏng và rụng lông Do đó, chuột nhắt trở thành mô hình lý tưởng để nghiên cứu béo phì liên quan đến các rối loạn ưu năng vỏ thượng thận, như hội chứng Cushing.
* Chuột nhắt chuyển gen GLUT4
GLUT4 là chất vận chuyển glucose chủ yếu được kích thích bởi insulin tại các mô như mỡ, cơ vân và các mô khác Nghiên cứu trên chuột nhắt chuyển gen cho thấy sự gia tăng đáng kể GLUT4 ở mô mỡ nâu và trắng, dẫn đến tình trạng béo phì khởi phát sớm Những chuột nhắt này có sự gia tăng số lượng tế bào mỡ mà không phải kích thước Trong khi đó, chuột cống chuyển gen có sự gia tăng enzym tân tạo đường, làm tăng cơ chất cho tổng hợp triglycerid, dẫn đến mức triglycerid máu cao và béo phì, ngay cả khi chế độ ăn không nhiều chất béo.
* Chuột nhắt chuyển gen MCH
Hormon tập trung melanin (MCH) có vai trò chưa rõ ràng trong việc điều khiển ăn uống và trọng lượng cơ thể Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy việc sử dụng MCH ở trung ương làm tăng lượng thức ăn tiêu thụ ở chuột cống và chuột nhắt Đặc biệt, chuột nhắt chuyển gen bộc lộ nhiều MCH có xu hướng ăn nhiều và phát triển béo phì muộn trong đời khi tiếp xúc với chế độ ăn giàu chất béo, dẫn đến tình trạng béo phì kèm theo tăng insulin máu và kháng insulin.
* Khuyết thụ thể beta-3 adrenergic
Các thụ thể β3 chủ yếu được tìm thấy ở mô mỡ trắng và nâu Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt thiếu thụ thể β3 có mức độ béo phì trung bình, với sự khác biệt rõ rệt giữa giới tính, khi con cái có kiểu hình béo phì mạnh hơn con đực Nguyên nhân chính dẫn đến béo phì ở những chuột này là do giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, mặc dù lượng thức ăn tiêu thụ tương đương với chuột bình thường Mặc dù tổng tiêu hao năng lượng không thay đổi, nhưng sự hoạt hóa của mô mỡ nâu lại giảm.
* Khuyết thụ thể serotonin 5-HT-2c
Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng cơ thể, bao gồm cả việc ăn uống Nghiên cứu cho thấy chuột thiếu thụ thể 5-HT2C phát triển chứng ăn uống thái quá, dẫn đến tăng cân đáng kể và tích tụ mỡ, trong khi tiêu hao năng lượng vẫn không thay đổi Thêm vào đó, những biến đổi trong chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin chỉ xuất hiện sau khi béo phì đã khởi phát.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể neuropeptide-Y1
Neuropeptide Y (NPY) là một peptid thần kinh có vai trò quan trọng trong việc kích thích cảm giác thèm ăn thông qua các thụ thể như NPY1R Nghiên cứu cho thấy chuột nhắt thiếu thụ thể NPY1R có xu hướng phát triển béo phì, tình trạng này xảy ra mà không liên quan đến việc tăng cường ăn uống, mà chủ yếu do giảm tiêu hao năng lượng Hiệu ứng này được quan sát rõ hơn ở động vật cái so với con đực Những chuột nhắt này thường được sử dụng trong nghiên cứu về béo phì mà không có sự gia tăng đáng kể trong việc tiêu thụ thức ăn.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể neuropeptide-Y2
Chuột nhắt khuyết thụ thể NPY2R, giống như chuột nhắt khuyết NPY1R, cũng phát triển béo phì nghịch thường, với sự gia tăng nhẹ trong việc ăn uống Dưới chế độ ăn viên bình thường, chuột nhắt không gặp phải các bất thường về chuyển hóa glucose và lipid.
* Chuột nhắt khuyết thụ thể bombesin 3
Peptid giống bombesin gồm bombesin (BBS) ở động vật lưỡng cư,gastrin-releasing peptide (GRP) và các peptid khác gồm neuromedin B
Các mô hình động vật béo phì khác
Chuột đồng Syri và Siberi có sự khác biệt rõ rệt về thể trọng và mỡ cơ thể theo mùa Sự thay đổi này chủ yếu do ảnh hưởng của thời gian chiếu sáng và thời gian ban ngày, dẫn đến sự thay đổi trong lượng melatonin được giải phóng Cả hai giống chuột đồng đều gặp phải tình trạng giảm khả năng sinh sản trong giai đoạn chiếu sáng ngắn; tuy nhiên, chuột đồng Syri có xu hướng tăng cân trong khi chuột đồng Siberi lại giảm cân trong điều kiện ngày ngắn.
Thiếu hoàn toàn mô mỡ (lipodystrophy) gây ra những thay đổi chuyển hóa tương tự như béo phì nặng, dẫn đến kháng insulin Các chuột biến đổi gen thiếu mô mỡ thường có biểu hiện tăng ăn, gan nhiễm mỡ, tăng triglycerid máu, kháng insulin và tiểu đường týp 2 Sự thiếu hụt mô mỡ cũng khiến các chuột này thiếu leptin Việc điều trị bằng leptin có thể phục hồi một phần sự chuyển hóa bị rối loạn ở chúng.
1.2.3.3 Đột biến gen béo phì tubby
Gen mập phì tubby (tub) có vai trò quan trọng trong việc hiểu biết về béo phì Đột biến đồng hợp tử của gen này dẫn đến tình trạng béo phì khởi phát muộn ở chuột nhắt, tuy nhiên, chúng thường không phát triển bệnh tiểu đường.
1.2.4 Các mô hình chuột béo phì bằng chế độ ăn cao năng Đây là mô hình gây béo phì đơn giản nhất và có thể là mô hình mà có những biểu hiện tương đồng nhất với những biểu hiện của béo phì trên người.
Có nhiều loại chế độ ăn có thể dẫn đến béo phì, trong đó một số chế độ tăng giá trị năng lượng bằng cách bổ sung carbohydrate, trong khi những chế độ khác lại sử dụng chất béo Mức năng lượng của các chế độ ăn này thường dao động từ 3,7 Kcal/g đến 5,4 Kcal/g Tất cả các loại thực phẩm trong chế độ ăn này đều rất hấp dẫn và có khả năng gây béo phì.
1.2.4.1 Chuột cống béo phì bằng chế độ ăn giàu năng lượng
Khi tiếp xúc với chế độ ăn giàu năng lượng, nhiều chuột cống Sprague-Dawley phát triển thành béo phì, trong khi một số khác duy trì trọng lượng tương tự như nhóm chuột đối chứng ăn chế độ nghèo năng lượng, được gọi là kháng chế độ ăn Các nhóm chuột cống DIO và DR đã được lai chọn lọc qua nhiều thế hệ, và hiện nay, một số dòng chuột cống DIO trở nên béo phì ngay cả khi không tiếp xúc với chế độ ăn giàu năng lượng, với hiện tượng này rõ rệt hơn ở con đực.
1.2.4.2 Béo phì do chế độ ăn kiểu quán nhiều món
Chuột cống trở nên béo phì khi được cho ăn chế độ ăn đa dạng giống như chế độ ăn kiểu Âu ở người, được gọi là béo phì do chế độ ăn kiểu cafeteria Nguyên nhân chính gây ra béo phì trong trường hợp này là do việc tiêu thụ quá nhiều loại thức ăn, dẫn đến tăng kích cỡ bữa ăn trung bình và tần suất bữa ăn Điều này khác biệt so với việc tiêu thụ nhiều thực phẩm mà không có sự lựa chọn, chủ yếu ảnh hưởng đến kích cỡ bữa ăn.
1.2.4.3 Béo phì do nuôi dưỡng thai kỳ và sau sinh
* Mẹ ăn nhiều và tiếp xúc với chế độ ăn giàu chất béo
Môi trường trong giai đoạn mang thai có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát cân bằng năng lượng suốt đời Việc nuôi dưỡng động vật mang thai với chế độ ăn giàu béo ảnh hưởng rõ rệt đến con non, khiến chúng nặng nề và béo hơn so với con của động vật ăn chế độ ít chất béo Tác động này đặc biệt mạnh mẽ ở những động vật béo phì do chế độ ăn giàu béo, và tình trạng béo phì ở thế hệ sau có thể kéo dài suốt đời.
* Béo phì do nuôi dưỡng giai đoạn sớm sau sinh
Do nguồn cung sữa hạn chế, việc điều chỉnh số lượng con non thành hai mức dinh dưỡng sớm là cần thiết Những con non được nuôi với số lượng ít sẽ được ăn nhiều hơn so với nhóm nuôi với số lượng nhiều Việc cung cấp dinh dưỡng đầy đủ ngay sau sinh giúp các động vật trưởng thành có trọng lượng cao hơn, đồng thời tăng mỡ, kháng leptin sớm, gia tăng insulin trong máu và gây ra tình trạng không dung nạp glucose.
1.2.4.4 Béo phì do ăn chế độ giàu chất béo
Chế độ ăn giàu chất béo (HF) thường dẫn đến béo phì ở động vật, giống như ở con người, với các triệu chứng rối loạn chuyển hóa Một số dòng chuột cống có xu hướng phát triển béo phì do giảm độ nhạy insulin và leptin khi ăn chế độ này, và tác động tương tự cũng xảy ra ở chuột gầy và chuột kháng DR Mật độ năng lượng cao trong chế độ ăn giàu béo làm tăng tổng lượng thức ăn tiêu thụ, trong khi chế độ ăn này cũng nhanh chóng giảm tác động trung ương của insulin và leptin Các nghiên cứu chỉ ra rằng chế độ ăn giàu chất béo không chỉ gây béo phì ở người mà còn ở động vật, với mối liên hệ thuận giữa mức độ chất béo trong khẩu phần và sự tăng cân Các nghiên cứu từ Deuel và cộng sự cho thấy chuột cống ăn chế độ nhiều chất béo tăng cân nhanh hơn so với nhóm ăn ít chất béo Nhìn chung, chế độ ăn chứa hơn 30% chất béo trong tổng lượng thức ăn tiêu thụ dẫn đến sự phát triển béo phì.
Trong một nghiên cứu về chế độ ăn giàu lipid và năng lượng, chuột được cho ăn một chế độ chứa 39,7% chất béo, 17,4% carbohydrat và 42,9% protein Kết quả cho thấy chuột tiêu thụ thực phẩm giàu béo có sự gia tăng đáng kể về trọng lượng cơ thể cũng như nồng độ cholesterol so với nhóm chuột ăn theo chế độ ăn chuẩn.
Nghiên cứu cho thấy chế độ ăn giàu chất béo (60% năng lượng) có ảnh hưởng tương tự đến trọng lượng cơ thể Cụ thể, Naderali và cộng sự (2004) đã thực hiện thí nghiệm với chuột cống Wistar đực, trong đó chế độ ăn gồm 33% viền thức ăn cơ bản, 33% sữa đặc Nestlé, 7% sucrose và 27% nước trong 15 tuần, dẫn đến trọng lượng trung bình 680,2 gram Trong khi đó, chuột được nuôi bằng chế độ ăn bình thường chỉ đạt trọng lượng trung bình 570,2 gram Kết quả này nhấn mạnh tác động của chế độ ăn giàu chất béo đối với sự tăng trưởng trọng lượng của chuột cống.
Sau 8 tuần, chuột ăn chế độ giàu béo cho thấy lượng chất béo tích tụ ở lồng ngực, khoang bụng và tổ chức mỡ tại mào tinh hoàn lớn hơn so với chuột ăn chế độ ít chất béo.
Nghiên cứu của Seo và cs (2012) cho thấy chuột cống đực Sprague-Dawley 4 tuần tuổi ăn chế độ ăn giàu chất béo với 20% chất béo và 1% cholesterol trong 4 tuần đã có sự tăng cân và lượng chất béo, lipid máu cao hơn đáng kể so với chuột ăn chế độ ăn bình thường.
1.2.5 Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Trên mô hình động vật thực nghiệm, béo phì có thể liên quan và được lượng giá với các chỉ số sau:
Lượng thức ăn tiêu thụ: tiêu thụ lượng thức ăn và/hoặc lượng năng lượng nhiều dẫn tới tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy chất béo ở bụng [99],
Việc tích lũy chất béo trong bụng có thể làm tăng nồng độ leptin trong máu, dẫn đến tình trạng kháng leptin Hương vị và cấu trúc của thực phẩm ảnh hưởng đến khả năng tiêu thụ thức ăn, trong đó chế độ ăn giàu thực phẩm chế biến với nhiều đường và chất béo thường gây cảm giác ngon miệng hơn, dẫn đến tăng cân nhanh hơn so với chế độ ăn tinh chế.
Các chỉ số đánh giá mô hình béo phì trên động vật thực nghiệm
Trên mô hình động vật thực nghiệm, béo phì có thể liên quan và được lượng giá với các chỉ số sau:
Lượng thức ăn tiêu thụ: tiêu thụ lượng thức ăn và/hoặc lượng năng lượng nhiều dẫn tới tăng trọng lượng cơ thể và tích lũy chất béo ở bụng [99],
Việc tích lũy chất béo ở vùng bụng có thể làm tăng nồng độ leptin trong máu, dẫn đến tình trạng kháng leptin Hương vị và cấu trúc của thực phẩm ảnh hưởng đến khả năng tiêu thụ thức ăn Chế độ ăn giàu thực phẩm chế biến, đặc biệt là những loại chứa nhiều đường và chất béo, thường có sức hấp dẫn cao hơn, dẫn đến việc tăng cân nhiều hơn so với chế độ ăn tinh chế.
Các marker liên quan đến trọng lượng và tổ chức mỡ cho thấy rằng sự khác biệt về trọng lượng cơ thể giữa nhóm ăn chế độ gây béo và nhóm ăn chế độ thường là chỉ số chính để đánh giá béo phì Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng sự khác biệt này có ý nghĩa quan trọng, bên cạnh các chỉ số khác như sự gia tăng mô mỡ trắng và nồng độ leptin ở động vật ăn chế độ giàu chất béo Chất béo tích tụ quanh các cơ quan trong ổ bụng có liên quan đến các yếu tố như viêm, chuyển hóa và giải phóng cytokine, axit béo, và triglycerid Nghiên cứu trên chuột cống Wistar cho thấy chế độ ăn giàu chất béo dẫn đến tăng chất béo dự trữ, đặc biệt là ở các tổ chức mỡ nội tạng.
Chế độ ăn giàu chất béo có thể làm giảm lượng mô mỡ nâu bằng cách ức chế sinh tổng hợp axit béo, tăng cường oxy hóa và gây chết tế bào Điều này dẫn đến việc tăng lượng mô mỡ trắng và giảm mô mỡ nâu Ở người, khối lượng mô mỡ nâu có mối quan hệ nghịch với chỉ số khối cơ thể (BMI) và các chỉ số béo phì khác Sự giảm khối lượng mô mỡ nâu cũng chỉ ra sự giảm tiêu hao năng lượng, do đó khối lượng mô mỡ nâu đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán béo phì.
Chỉ số đường máu và insulin là những chỉ số quan trọng trong đánh giá mô hình béo phì, với sự thay đổi nồng độ glucose và insulin máu khác nhau ở mỗi mô hình Ví dụ, ở mô hình béo phì do chế độ ăn giàu béo, nồng độ glucose máu không thay đổi nhưng có sự kháng insulin, trong khi ở các mô hình gen như chuột nhắt béo phì Lep Ob/Ob hay Lep db/db, cả nồng độ glucose máu và kháng insulin đều thay đổi Rối loạn chuyển hóa insulin do tích trữ năng lượng dư thừa từ chế độ ăn gây béo phì dẫn đến kháng insulin và có thể gây ra đái tháo đường typ 2 Chế độ ăn này cũng có thể làm tích lũy chất béo ở tụy, gây tổn thương tế bào beta và giảm sản xuất insulin, trong khi chất béo tích trữ ở gan cũng góp phần vào kháng insulin và tăng đường máu.
Chỉ số lipid máu, đặc biệt là nồng độ triglycerid, đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng chuyển hóa lipid, vì triglycerid là thành phần chính của tổ chức mỡ Nồng độ cholesterol máu cũng là một chỉ số quan trọng để xác định tình trạng béo phì.
Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng nồng độ triglycerid và cholesterol trong huyết tương tăng cao có ý nghĩa ở nhóm ăn chế độ giàu chất béo so với nhóm chứng Sự thay đổi này đặc biệt liên quan đến chế độ ăn, dẫn đến sự biến đổi nồng độ lipid trong máu.
Chuyển hóa gan được đánh giá qua lượng triglycerid trong gan, và tình trạng béo phì có thể làm giảm quá trình này Gan nhiễm mỡ xảy ra khi có sự tích trữ chất béo tại gan, nguyên nhân chủ yếu là do nồng độ triglycerid trong máu tăng cao.
Tăng khối lượng dự trữ chất béo dẫn đến gan bị oxy hóa, gây ra gan nhiễm mỡ và làm tăng nồng độ enzym alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) Sự gia tăng của hai enzym này có thể liên quan đến trọng lượng gan và tình trạng gan nhiễm mỡ Các chỉ số đánh giá béo phì bao gồm tăng trọng lượng cơ thể, giảm tiêu hao năng lượng, và các chỉ số viêm, hormon, đường máu, lipid (triglycerid, cholesterol, HDL–C và LDL–C) cũng như tình trạng gan Do chưa có sự thống nhất về các chỉ số này ở động vật, các nghiên cứu thường so sánh giữa nhóm gây béo phì và nhóm không gây béo phì.
Các phương pháp đánh giá hành vi trên động vật thực nghiệm
Béo phì ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng vận động, khám phá, học tập, nhận thức và ghi nhớ, cũng như gia tăng lo âu ở cả con người và động vật thực nghiệm Dựa trên những tác động này, chúng tôi đã thiết lập các bài tập hành vi nhằm đánh giá khả năng vận động, học tập và ghi nhớ của động vật thực nghiệm, sẽ được trình bày trong phần tiếp theo.
1.2.6.1 Bài tập mê lộ nước Được Richard G Morris phát triển năm 1981, để đánh giá về học tập và trí nhớ trên chuột, dựa vào bản năng sinh tồn của động vật khi cho vào nước chúng phải bơi để sống sót Động vật được cho vào một hồ bơi, có đặt một bến đỗ ngập dưới nước, nước trong hồ được làm đục để động vật không nhìn thấy và cũng không thể dựa vào mùi để tìm thấy bến đỗ mà phải dựa vào các dấu mốc trong môi trường để định hướng Khi động vật quen với bài tập,chúng tìm thấy bến đỗ nhanh hơn Các chỉ số trong bài tập gồm: quãng đường, tốc độ vận động và thời gian động vật bơi tìm bến đỗ Có nhiều phiên bản mê lộ nước đã được áp dụng, nhưng đều cho thấy không ảnh hưởng đến kết quả của bài tập [131], [132], [133], [134].
1.2.6.2 Bài tập nhận thức đồ vật
Bài tập nhận thức đồ vật dựa trên tập tính khám phá của động vật nhằm đánh giá khả năng học tập và trí nhớ Trong thí nghiệm, động vật được đưa vào buồng có hai đồ vật giống nhau, và thời gian cũng như tần suất khám phá hai đồ vật này được ghi nhận Khi một trong hai đồ vật được thay thế bằng một đồ vật mới, động vật thường dành nhiều thời gian và tần suất khám phá đồ vật mới hơn.
1.2.6.3 Bài tập vận động trong môi trường mở
Bài tập trong môi trường mở được sử dụng để đánh giá hoạt động vận động tự phát và khám phá của động vật, dựa trên tập tính và hành vi của chúng Môi trường mở có nhiều hình dáng và kích thước khác nhau như hình tròn, vuông hay chữ nhật Động vật được đặt ở trung tâm và có thể tự do di chuyển để khám phá Các chỉ số được ghi nhận bao gồm quãng đường di chuyển, tốc độ, thời gian vận động và tần suất ra vào các khu vực trong môi trường mở.
