3838
The Kidneys Play an Important Role in The Kidneys Play an Important Role in
the Handling of Glucose the Handling of Glucose
Wright EM, et al. J Intern Med. 2007.
Total glucose stored in body ~450 gTotal glucose stored in body ~450 g
Glucose utilization ~250 g/dayGlucose utilization ~250 g/day
• BrainBrain ~125 g/day~125 g/day
• Rest of bodyRest of body ~125 g/day~125 g/day
Glucose in Western diet ~180 g/dayGlucose in Western diet ~180 g/day
Renal glucose production (gluconeogenesis + Renal glucose production (gluconeogenesis + glycogenolysis)
glycogenolysis) ~70 g/day ~70 g/day
Renal glucose filtration and reabsorptionRenal glucose filtration and reabsorption
~180 g/day
~180 g/day
Urinary glucoseUrinary glucose 0 g0 g
Chất ức chế SGLT-2: Điều trị mới cho đái tháo đường
Chất ức chế SGLT-2 đang nổi lên như là một nhóm Chất ức chế SGLT-2 đang nổi lên như là một nhóm thuốc hạ đường huyết mới
thuốc hạ đường huyết mới
Bệnh đái tháo đường, đặc trưng bởi tăng đường Bệnh đái tháo đường, đặc trưng bởi tăng đường
huyết, cũng liên quan đến tăng bài tiết glucose qua huyết, cũng liên quan đến tăng bài tiết glucose qua
nước tiểu nước tiểu
• Đa số glucose lọc qua thận được tái hấp thu ở ống Đa số glucose lọc qua thận được tái hấp thu ở ống thận gần
thận gần
• Tái hấp thu glucose niệu gia tăng ở bệnh nhân đái Tái hấp thu glucose niệu gia tăng ở bệnh nhân đái tháo đường
tháo đường
Ức chế tái hấp thu glucose ở thận đã được đề xuất Ức chế tái hấp thu glucose ở thận đã được đề xuất như một cơ chế giảm đường huyết ở bệnh nhân đái như một cơ chế giảm đường huyết ở bệnh nhân đái
tháo đường tháo đường
Vai trò của SGLT trong Vận chuyển Glucose ở Thận
SGLT-1 SGLT-1
(180 L/ngày) (1g/L)=180g/ngày (180 L/ngày) (1g/L)=180g/ngày
10%10%
Glucose
Không có Không có
Glucose Glucose
S1S1
S3S3
SGLT-2 SGLT-2
90%
Vai trò của SGLT trong Vận chuyển Vai trò của SGLT trong Vận chuyển
Glucose ở Thận Glucose ở Thận
SGLT-2 là chất vận chuyển glucose chính ở thận
• Ái lực thấp, khả năng vận chuyển glucose cao
• Hầu như chỉ biểu lộ ở thận
• Chịu trách nhiệm cho hấp thu ~ 90% glucose ở ống thận gần
Hediger MA, Rhoads DB. Physiol. Rev. 1994;74:993-1026.
S1 Ống lượn gần NaNa++
K+
ATPase
Glucose
GLUT2
Glucose SGLT-2
Máu Máu Lòng ống
Lòng ống
Na+
Trên người bình thường cầu thận lọc mỗi ngày
khoảng 180 g glucose
Glucose
Toàn bộ glucose lọc qua cầu thận sẽ được tái hấp thu ở ống lượn gần thông qua SGLT2 và SGLT1, với SGLT2
làm tái hấp thu 90% ở đoạn S1 và S2, với SGLT1 làm tái hấp thu 10% ở đoạn S3 .
SGLT1
SGLT2
Sự tái hấp thu Glucose ở thận trên người bình Sự tái hấp thu Glucose ở thận trên người bình
thường thường11
44 44
SGLT=sodium-glucose cotransporter 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
Sự tái hấp thu Glucose ở thận trên BN ĐTĐ Sự tái hấp thu Glucose ở thận trên BN ĐTĐ
45 45
Glucose xuất hiện trong nước tiểu Khi glucose máu tăng quá ngưỡng thận
(10 mmol/L hoặc 180 mg/dL), sẽ vượt quá khả năng của các transporter làm
xuất hiện glucose niệu
SGLT=sodium-glucose cotransporter 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
Glucose
SGLT1
SGLT2
Upregulation of SGLT2 and increase in renal glucose Upregulation of SGLT2 and increase in renal glucose reabsorption in patients with poorly controlled diabetes reabsorption in patients with poorly controlled diabetes1,21,2
46 46
SGLT1
SGLT2
In T2DM, SGLT2 is upregulated and glucose reabsorption is increased. An adaptive response to
conserve glucose (i.e. for energy needs) becomes maladaptive in diabetes
SGLT=sodium-glucose cotransporter; T2DM=type 2 diabetes mellitus
1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.
Glucose
Urinary glucose excretion
SGLT2 inhibitors SGLT2 inhibitors
4747
SGLT2
Phương thúc td của SGLT2 inhibitors:
Phương thúc td của SGLT2 inhibitors:
Tăng thải glucose niệu thông qua ức chế SGLT2 Tăng thải glucose niệu thông qua ức chế SGLT2
48 48
SGLT2 inhibitors giảm tái hấp thu glucose ở ống lượn gần, làm tăng thải glucose niệu
Thải glucose niệu, mất calories
SGLT2 inhibitor
SGLT1
SGLT=sodium-glucose cotransporter 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
Gluco se
Renal glucose reabsorption and Renal glucose reabsorption and
excretion excretion
49 49
Glucose excretion
0 10
20 30 40 50
Tmax is the transport maximum for glucose (maximum glucose reabsorption)
The amount of glucose filtered increases linearly with increasing
plasma glucose concentration
... reducing the amount of glucose excreted at a given level of blood glucose
Above a certain threshold of plasma glucose, glucose appears in the urine Glucose
filtration
Glucose reabsorption
Glucose reabsorption is increased in T2DM ...
Glucose reabsorption on
SGLT2 inhibition
Tmax
SGLT2 inhibitors lower the amount of glucose that can be reabsorbed, i.e.
lower renal threshold/Tmax
This increases glucose excretion
SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2; Tmax=maximal renal tubule glucose reabsorption capacity Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34–42.
Glucose flux (mg/dL)
90 180 270 360 450 540
0
Plasma glucose (mg/dL)
SGLT2 tác dụng giảm glucose máu độc lập với SGLT2 tác dụng giảm glucose máu độc lập với
chức năng TB beta và kháng insulin chức năng TB beta và kháng insulin
50 50
SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2
1. DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:773–95; 2. Poitout V, Robertson RP. Endocrinology 2002;143:339–42;
3. Robertson RP, et al. Diabetes 2003; 52:581–7; 4. DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab 2012;14:5–14.
Insulin resistance Beta-cell
function
Persistent
hyperglycaemia SGLT2
SGLT2 inhibition: Cải thiện glucose máu, kháng SGLT2 inhibition: Cải thiện glucose máu, kháng
insulin, chức năng TB beta insulin, chức năng TB beta
51 51
SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2 Del Prato S. Diabet Med 2009;26:1185–92.
Hyperglycaemia
Fat and
muscle Liver Pancreas
Lowered plasma glucose
SGLT2 inhibition
Kidney
Renal glucose excretion
Increased glucose
uptake Improved insulin
secretion Decreased hepatic
glucose production Enhanced insulin
sensitivity SGLT2 inhibition
Tóm tắt cơ chế tác dụng Ức chế Tóm tắt cơ chế tác dụng Ức chế