I. ĐẠI CƯƠNG VAI TRÒ NỘI MẠC (NM) TRONG BỆNH MV Nội mạc ĐMV có vai trò h ết sức quan trọng.
Sự nghiên cứu nội mạc ỏ mức phân tử p hát triển mạnh mẽ trong điểu trị học bệnh MV suốt thập kỷ qua.
1. Nội mạc sinh ra ít nhất ba chất làm thư giãn cơ trơn ĐMV - Oxyd nitric (NO): tức là chất mà trước chỉ giả định, vói cái tên gọi là EDRF (Endothelium Derived R elaxant Factor - yếu tố th ư giãn từ nội mạc).
Từ m ặt tiếp giáp giữa NM và m áu "NO từ nội mạc” giảm sự dính tiểu cầu vào NM, ức chế sự kết dính tiểu cầu (tác dụng hiệp đồng với prostacyclin).
Từ m ặt tiếp giáp giữa NM và lốp cơ trơn (trung mạc ĐM)
"NO từ NM" sẽ hoạt hoá guanylatcyclase có tác dụng thư giãn cơ trơn ĐMV (tức giãn mạch).
- EDHF (Endothelium Dependent Hyperpolaring Factor = yếu tố tăng phân cực phụ thuộc nội mạc) có tác dụng mỏ các kênh kali: với hiệu quả giãn ĐMV (tức chống thiếu máu cục bộ).
- Prostacyclin (tức PG L2) tác dụng lên hai khâu:
+ H oạt hoá adenylatcyclase (—> giãn ĐM).
+ Tác dụng hiệp đồng với EDRF (tức NO).
2. ở NM lại tạo thêm tác dụng bổ sung vào ba chất do NM sinh ra đó
- Peptid endothelins, ví dụ endothelin 1: chông co th ắt.
Peptid bradykinin -ằ một chất kớch thớch sự tăng tiờt NO (EDRF) và EDHP.
Mỗi khi TMCB và n h ấ t là hoại tử của NMCT thì một lượng bradykinin lưu thông được phóng vào máu như một mediator nội sinh để bảo vệ tim.
- Dòng m áu tạo stress cơ học lên tê bào NM làm cho NM tăng tiết NO. S tress đó có th ể là cơn tăng HA, là ngưng tụ tiếu cầu và throm bin. Sự giãn mạch liên quan dòng m áu ấy cũng là
"sự giãn mạch phụ thuộc NM" nếu NM còn nguyên vẹn). Nếu tê bào NM chết thì tê bào tá i tại chỗ đã giảm đi một khả năng tiết NO... (ví dụ trong XVĐM, THA).
3. Xét NM, bao quát hơn (cả giãn và cả co ĐMV do các yếu tố thể dịch): xem bảng 2.
Ị|ắ NỘI MẠC VÀ THUỐC ức CHÊ MEN CHUYEN (ƯCMC) t r o n g ĐIỀU TRỊ BỆNH MV
1. Liên quan giữa ƯCMC và NM?
Nghiên cứu sâu ngày càng cho thấy nhiều ưu điểm của ƯCMC (và cả của ức chê calci: -Ca) đối với điều trị BMV là điều liên quan chức năng NM.
Nhưng trong đó quan trọng (và bao quát) n h ấ t là ƯCMC cải thiện chức năng nội mạc ĐMV -ằ phục hồi hoặc tăng cường sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc trong đó có dính tới tác dụng của chất giãn mạch bradykinin (một chất bảo vệ mạch và tim).
- Cơ chế: ƯCMC và cả ức chế calci (DHP hiện đại) đều phục hồi rấ t tốt chức năng NM ở bệnh nhân BMV, THA (J.
Deanfield - London):
+ Thúc đẩy sinh ra bradykinin tại chỗ, n ân g sự "giãn mạch phụ thuộc NM":
+ ƯCMC còn tăn g PG I2 (prostacyclin) nêu ở đầu bảng 2, còn giảm neuropeptid Y (là chất co mạch) và còn giảm hoạt tính giao cảm (GC) ở cả ba khu vực:
Bổ sung mới về cơ chế tác dụng ƯCMC đối với BMV thông qua nội mạc (NM):
+ ƯCMC làm cho các t ế bào ở NM ĐMV giảm nhậy cảm đôi với tác dụng của catecholam in (GC) —> giảm co m ạch vành.
+ ƯCMC không hề giãn được ĐMV bình thường mà giãn rõ ĐMV bị hẹp (Richards AM, 1996).
Vì lẽ NM ĐMV bình thường không bị hiệu ứng th ầ n kinh thể dịch (TK - TD). Còn ĐMV có bệnh th ì dù bị biến cố vừa, dù bị sự cố nặng (như bị NMCT) đểu bị tác dụng của TK - TD rấ t rõ, mà ƯCMC giảm hoạt động tín h GC ỏ mức tru n g ương, hạch, ngoại vi đều rấ t tốt.
+ Một cơ chê bao q u át về lợi ích của thuốc ƯCMC khi loạn chức năng NM: angiotensin II (An) ỏ mô và An lưu thông trong máu.
+ Đã rõ là cả hai đều hình th à n h sau chuyển dạng từ Aị với sự hiện diện của m en chuyển tạ i các tê bào nội mạc.
Mà An lại tương tác vối NO (một trong rấ t nhiều sản phẩm của nội mạc), tạo nên thê cân bằng động:
An ► NO: khi m ất cân bằng tức do rối loạn chức năng (RLCN) nội mạc thì gây ra co mạch: ví dụ Aịj tăng ắ t vượt trội NO, sự giảm NO tương đối này gây co mạch.
Trung ương th ần kinh GC Các hạch GC
Tận cùng thần kinh GC ở ngoại vi k.
' Như vậy ƯCMC cũng giống verapam il (và I hơn hắn nifedipin)
đối với BMV
+ Sự chứng m inh qua thực tê dùng ƯCMC có lợi cho điều trị ĐTN ổn định.
Và ngày nay (khác thông tin mấy năm trước): ƯCMC trong thực hành đã có tác dụng chổng TMCB (W. Remem (Hà Lan), B.Pitt (Mỹ)).
2. Chứng minh vai trò ƯCMC phục hối rối loạn chức năng (RLCN) nội mạc qua nhiều nghiên cứu rộng lớn
Nghiên cứu Trend (Trial on Reversing Endothélia Dysfunction) góp chứng cứ cho vấn đề này.
Trong 100 bn MV chưa suy tim: cho acetylcholin (Ach) thẳng vào MV —> chụp ĐMV định lượng.
Ghi chú: Trend là bổ sung cho một nghiên cứu trước đó:
QuIET (Quinapril Ischemic Event Study):
Trong 1700 bn MV chưa suy tim dùng một loại ƯCMC theo dừi 3 năm —ằ đỏnh giỏ tiến triển và biến cụ TMCB.
3. ƯCMC ngừa NMCT và biến cô MV ở cấ bn chưa RLCN thất (T)
- Hệ renin - angiotensin - aldosteron (RAA) hoạt tín h là ■ một yêu tô" nguy cơ độc lập NMCT.
- Một sô" genotyp th ụ thể angiotensin = tăng nguy cơ NMCT.
- Men chuyển (tức củng là kim nase II) tăn g = tàng (tỷ lệ thuận) nguy cơ NMCT.
Placebo (giả dược) Theo dõi 6 tháng làm lại như trên (thấy rõ lợi ích thuổc ƯCMC cho dự phòng tiên phát và thứ phát BT TMCB)
Cơ chế:
4. Xét riêng vai trò ƯCMC đối với RLCN thất (T) mà cũng không riêng sau NMCT
SOLVD (Studies of left V entriclar Disfunction): bệnh nhân MV đã lựa phân su ất tông m áu giảm (E F ị).
Kết hợp với nhiều nghiên cứu rộng khác đều thấy ƯCMC nếu ngăn được RLCN th ấ t (T) thì quá quan trọng vì nói chung EF < 40% sẽ gây tử vong gấp đôi so vói EF > 40%.
5. ƯCMC chống remodeling (tái định dạng) rõ ỏ cơ tim và thành ĐM
Một m ặt tái định dạng thông qua hoạt hoá các tê bào nội mạc (NM).
+ Tất nhiên thông qua cả hoạt hoá yếu tô" tăng trưởng (Growth Factor).
+ Và các yếu tô" vận mạch (Vasoactive Factor) -> củng đều liên đới NM.
Theo định nghĩa tái định dạng là khả năng tự điều chỉnh kiến trúc hình học, đáp lại nhiêu kích thích cơ học th ầ n kinh thê dịch.
- M ặt khác tác dụng chông xơ hoá cơ tim của ƯCMC củng liên quan đến An và nội mạc
+ ƯCMC giảm angiotensin II (An).
• Mà Ajj vốn kích hoạt th ụ thể Au (ATị) hoạt hoá chất tạo keo. Vậy ƯCMC chông xơ hoá.
• Và Ajjcòn làm T tiế t aldosteron vốn T tổng hợp chất tạo keo. Vậy ƯCMC cũng chông được xơ hoá.
+ ƯCMC cũn tỏc động lờn hệ kallikrein - kinin -ằ lưu giữ thờm bradykinin —ằ chụng quỏ trỡn h xơ hoỏ đú.
6. ƯCMC điều trị tốt sau khởi đầu NMCT cũng liên quan cải thiện nội mạc
- ử c chê sự xâm lấn vào nội mạc của các đại thực bào ( ị XVĐM liên quan lipid và tổn thương NM).
- ứ c chế sự di cư bạch cầu đa n h ân tru n g tín h vào NM.
- Giảm thiểu tụ lipid ở bề m ặt NM, mặc dù cholesterol toàn phần tăng.
- Giảm sự oxy hoá LDL - c sẽ lắng vào NM.
- Ưc chế sự tăn g sinh tế bào cơ trơn ở ngay phía dưới NM.
- Giảm hoạt tín h cytokin.
- Nhưng lại tăn g xơ hoỏ ở phớa vỏ mảng XV —ằ ị độ bền vững, ít vỡ gãy (rất có lợi).
Ghi chú 1: lý do vì sao dùng và cách giải thích kết quả dùng tốt ƯCMC sau NMCT đểu liên quan đến An và NM. Một chứng minh là thực nghiệm th ắ t ĐMV (T) ở chuột rồi đo An và bradykinin ngày thứ 3, 7, 28 (Ann - Maree Duncan Uc): luôn tăng An ỏ ĐMC do tăn g men chuyển angiotensin. Điều đó diễn ra ở cả mô cơ tim gây dày th ấ t (T).
Ghi chú 2: một chứng minh khác là thực tế kết quả ƯCMC điểu trị tôt cho bn sau NMCT.
- Gram được RL chức năng tâm th u th ấ t (T) m ạn tính: thử nghiệm SOLVD vừa nêu (mục 4).
- Làm nhẹ suy tim m ạn tính (giảm được tái phát các biên cô"
MV).
III. NỘI MẠC VÀ ĐIỂU TRỊ THAY THẾ HORMON (HRT - hormone replacement therapy)
Thực chất là điều trị thay th ế estrogen (ERT- Estrogen Replacem ent Therapy).
Estrogen ở đây là 17 (3 - estradiol (di-undecanoate), dạng tiêm, dạng dán da.
- Hưống điểu trị này đôi với BT TMCB đã có từ lâu.
- Nay thấy rõ nó có cơ chế giãn MV, dạng giãn mạch phụ thuộc nội mạc:
Estrogen làm tăng tạo NO tói cơ trơn MV -> ị co th ắ t MV (J.
Bindo).
+ Thử lâm sàng ở bệnh n h ân nữ m ãn kinh bị hội chứng X thây: giảm đau rõ, cải th iện độ chênh xuống của ST trên điện tâm đồ khi làm te st xe đạp gắng sức (đểu nhờ giãn mạch).
+ Dùng câp (tiêm): trự c tiếp í huyết lưu MV.
+ K Ronald et al (Mỹ) nghiên cứu 135 nữ: HRT làm ị tử vong tới 50%.
+ Lại xét 20000 dân với nữ 9000, sau 6 năm , tử vong (do NMCT) = 150 th ì 2/3 không dùng ERT.
Sau chỉnh lại theo tuổi: ERT đã ị 40% tử vong.
Vậy HRT tác dụng "bảo vệ tim" (cardioprotection).
- T ất nhiên tác dụng quý đó của HRT còn thông qua nhiều cơ chê khác nữa:
+ Giảm rối loạn lipid huyết (RLLH) (mà RLLH là quy lu ậ t theo tuổi ở nữ ): HRT tạo THDL2, ÌLD L, Tapo A[, xoá hoạt tín h lipase gan (dẫn đến ị th a n h th ả i HDL).
Tán thương Tăng
noi m ac VÀ/HOẶC Lipoprotein tỳ trọng th ấp
động m ạch vành (LDL) trong huyết thanh
C á c đại thực bào ID L bị
c á c tè b ào cơ trơn (từ trung m ạc) oxyd hóa
M àng xơ vữa
Hình 13: Sơ đồ cơ chế hình thành xơ vữa động mạch
+ i tính kháng nguyên t-PA, t hoạt tín h tiêu sợi huyết, có tín h chông đông, i lượng fibrinogen.
+ ị tín h k h án g in su lin (một yếu tô' nguy cơ khác).
- Còn lại vấn đề nỗi kinh hoàng về biến chứng do HRT (K vú, K nội mạc tử cung...):
+ Gặp trưốc đây, do dùng liều cao.
+ Nay liều th ấp (thậm chí xuyên da) khá an toàn.
- Chỉ có một sô" chông chỉ định:
+ Chảy m áu sinh dục không rõ nguyên nhân.
+ Nghẽn tắc mạch cấp.
+ Bệnh gan cấp.
+ K tử cung (mới), K vú (kể cả cũ).
Cũng quy tắc th ận trong: bác sĩ kiểm tra mỗi 6 hoặc 12 th án g (vê HA, khung chậu, vú).
IV. NỘI MẠC VÀ ĐIỀU TRỊ ĐIỀU CHỈNH Rốl LOẠN LIPID HUYẾT
1. Kinh điển
- Điều chỉnh RLLH nhằm giải quyết một trong hai khâu cơ bản bệnh sinh xơ vữa động m ạch (XVĐM): xem sơ đồ cơ chê xơ vữa động m ạch (hình 13).
- Điều chỉnh rối loạn lipid h u y ết là chiến lược dự phòng BT TMCB, n g ăn chặn biến chứng NMCT (hình 14).
Ví dụ: một khảo sát rộng lớn (>6000 nam 45 - 60 tuổi) tên là Woscops (West of Scotland Prevent Study) theo dõi hơn 30000
"năm bệnh nhân", cuối năm 1998 mới xong.
Ví dụ khác: cũng khảo sát kết quả sim vastatin như thê (sim vastatin thuộc nhóm sta tin là nhóm ức chế men khử CoA HMG, trong đó còn có p ravastatin, lovastatin, fluvastatin v.v...) cũng quy mô rộng lớn như th ế (4444 bn MV): gọi là nghiên cứu 4S (Scadinavian S im vastatin Survival Study).
2. Điểm mới
Ngày nay chứng m inh được rằn g các thuốc trị RLLH còn tác dụng trực tiếp chức năng nội mạc: tăn g sự đáp ứng "giãn mạch
liên quan nội mạc" đôi với acetylcholin (Ach) —> vậy giúp điểu trị BT TMCB quá hay! (Ta biết khi lipid huyết tăng, ví dụ khi cholesterol toàn phần (TC) > 7,5mmol/lít thì đáp ứng giãn mạch đôi Ach sụt han thậm chí = 0).
Đó là chưa kể thuốc trị RLLH ảnh hưởng tốt tới nội mạc có thể lành mảng XV (plaque healing - theo Jenning) có thể tác dụng chống viêm (mà giảm CRP máu là biểu hiện giảm viêm tại chỗ của quá trìn h XVĐM) hoặc có thể ngăn LDL5 đọng nhiều ở đáy mảng XV làm vỡ m ảng XV vổn là một trong các nguyên nhân trực tiếp tạo "huyết khôi mới" gây biến chứng BT TMCB.
Lõi mảng XV càng lớn, càng giàu lipid hơn thì vỏ càng dễ gãy hơn (theo 4S nêu trên). Hơn nữa trong lòng ĐMV, chính các mảng XV lệch tâm giống như m ảnh trăng-lưỡi liềm lộ bờ rìa thì càng dễ gãy hơn để phóng ra lõi cùng các đại thực bào v.v... tạo
"huyết khối mới". Còn các m ảng XV đồng tâm bám toàn vòng lòng ĐM thì không có rìa mỏng, nhân lipid được bảo vệ khỏi đê đại thực bào phòi ra tạo huyết khối: vậy ít nguy hiểm hơn tuy nó bít nhiều hơn (rõ khi chụp ĐMV có cản quang).
Và nội mạc (NM) có th ể là một trong mấy khâu bản lề gắn kết bệnh sinh XVĐM, tiểu đường, RLLH và THA.
Vê bản chất của bệnh căn sâu xa, XVĐM (trong đó có BMV) có mổi liên quan vối bệnh tiểu đường không hoặc có phụ thuộc insulin. Rồi bệnh lý kép ấy lại liên kết chặt với RLLM, mập phì và còn gắn cả THA, rấ t có th ể chúng đều có một bệnh căn rấ t chung, rấ t bao trù m mà có liên quan sự đề kháng insulin (mà một biểu hiện là insulin m áu khi đói cứ tăn g dần).
3. Bảng xếp loại các typ RLLH
Bảng Frederickson kinh điển ngày nay vẫn được sử dụng trong các nghiên cứu RLLH chính quy liên quan NM (xem bảng 29).
L D L /H D L < 5 L D L /H D L > 5
'k T G < 2 ,3 T G > 2 ,3 T G < 2 ,3 T G > 2 ,3
Hình 14: Kết quả của chương trình Procam (’):
tỷ số LDƯHDL và mức tăng TG đối với tỷ lệ mắc NMCT V. NỘI MẠC VÀ THUỐC ARGININ L TRONG BT TMCB
- Thuôc vẫn dùng cho bn gan với tăn g am oniac huyết là arg in in L có tác dụng giãn MV.
- Nay thấy arginin L chính là chất liệu mà nội mạc ĐMV sử dụng để tạo ra NO —> duy trì sự "giãn mạch phụ thuộc nội mạc" dù tại đó đang có quá trìn h tạo m ảng XV.
( ’ Procam : P rosp ective C a rd io v a sc u la r M unster.
Vlẳ THUỐC MỞ KÊNH K+ATR GIÚP GIÃN MV CŨNG c ó LIÊN QUAN VỚI NỘI MẠC
- M àng của mỗi tế bào cơ trơn ĐM có khoảng 10U0 - 3000 kênh kali, trong đó có những kênh được điều hoà bởi ATP nội bào (ATP này tác động như những chất chẹn (blocker) tự nhiên) và kênh này gọi là kênh phụ thuộc ATP.
Do đó các kênh này được ký hiệu là kênh K+ATp
- Các chất chẹn (đóng) kênh K+ATp thì có tác dụng gây TMCB.
Ví dụ:
+ Các thuổc trị đái tháo đường sulfonylurea.
+ Các thuốc th ần kinh hoặc chông trầm cảm.
+ Các thuốc trị RLN như tedisamin.
Các chất mở kênh (channel opener) K+ATp th ì ngược lại có tác dụng chông TMCB.
+ Cơ chế mở kênh: làm giảm sự nhậy cảm đốì vối ATP nội bào.
• C hất mỏ kênh K+AXp, ví dụ:
. Thuổc trị tăn g HA minoxidil (biệt dược Lonoten).
. Thuốc crom akalim, bim akalim .
• Và được khảo sá t kỹ là thuốc nicorandil (bd.Nicoran).
- N icorandil liên q u an trực tiêp với nội mạc ĐMV:
+ Cũng phóng ra nitric oxyd (NO), thực chất như nitric oxyd từ nội mạc gọi là EDNO (endothelial derived nitric Oxyde) mà trưỏc đây khi chưa xác định hoá tính, coi như một chất giả thiết dưới cái tên "yếu tô' thư giãn từ nội mạc" EDRF (endothelial derived relaxant factor). Đó là sự giãn mạch liên quan nội mạc.
+ Nicorandil có bán phần tính chất n itra t có khả năng cung cấp NO (NO donor). Từ đó, nó bảo vệ tê bào tim trong thời gian bị TMCB và nó cũng tham gia vào cơ chế "tạo trưốc hoàn cảnh thử thách" (preconditionning): quá trình làm cho nếu sau này bị hoại tử thì chỉ bị hẹp thôi. Đã chứng minh trên súc vật thực nghiệm rằng nicorandil làm chậm tôn thương (injury slowing), duy trì sự sông cho những mô còn sông được cho đến lúc tái tưới máu tới kịp, ngăn hoại tử lan rộng.
+ Trong cơ chế tác dụng của nicorandil còn có sự mở kênh K+axp, tức chông TMCB. Nó cũng giảm Ca++ qua màng tế bào vào sợi cơ, tức giảm co sợi cơ (bảo toàn tiết kiệm năng lượng).
. Nó không chỉ giãn MV nhỏ mà còn giãn cả các MV lớn (bề mặt).
. Lại đã thử nghiệm trê n bệnh nhân: ở N h ật Bản người ta đưa nicorandil vào th ẳn g ĐMV cho hơn 20 bn, rồi trên 156 bn, cũng đ ạt kết quả trên.
xu THÊ' PHỐI HỢP TRỊ LIỆU■ ■ ■
Phôi hợp trị liệu (PHTL) (combination therapy) là một xu thế, một thay đổi chiến lược về điểu trị ĐTN nói riêng và bệnh MV nói chung. Sự thay đổi cơ bản trong điều trị học này dựa trên một sự thay đôi khá cơ bản cách tiếp cận theo quan điếm tổng gánh TMCB "tatal ischemic burden concept".
I. TỔNG GÁNH NẶNG TMCB LÊN TIM LÀ GÌ?
Định nghĩa: tổng gánh nặng TMCB lên tim (TG TMCB) là gộp cả mức độ và thời tian TMCB dù là không có đau (im lặng) hay là có cơn đau. Định nghĩa này là từ năm 1986 (còn lịch sử là từ 1950 với giải phẫu bệnh lý một NMCT im lặng). Tổng gánh TMCB đã trở th àn h cách nhìn bao quát, một quan điểm y học ("concept") trong cách tiếp cận BT TMCB.
Vậy đau ngực không còn là chỉ sô" duy n h ất của mức nặng đích thức trong BT TMCB, chỉ mới là bền nổi của bệnh mà bề chìm không chỉ là TMCB im lặng mà còn các trạ n g thái stunning (đò) hibernation (ngủ lỳ) cũng đều cần điều trị.
II. HỆ LUẬN VỀ ĐIỀU TRỊ
1. Không chỉ nhằm giải cđn đau, mà làm sao giảm được TG TMCB!
Phải nghiên cứu ỏ mỗi cá thể sự phân bố trong 24 giò cái TG TMCB để giải quvết chúng (hình 15).
Hai đỉnh của biểu đồ đó (mà hình 15 là một nhóm ví dụ) thường trù n g với hai "thung lũng" tự nhiên của đường biểu diễn "ngưởng TMCB" một ngày đêm. Ngưỡng TMCB được định nghĩa là tích số của tầ n su ấ t tim n h ân vói huyết áp khi đoạn ST (trên điện tâm đồ) chênh xuống (S T ị) lm m .