CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc
1.2.1. Các polyme tự nhiên
1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất
Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực vật và sẵn có nhất trong tự nhiên. Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh, bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hình thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12]. Các sợi tinh thể
dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15].
Cấu trúc tổng quát của cellulose và các dẫn xuất được trình bày trong hình 1.1.
O CH2OR1
OR2
OR3 O
O OR4
OR5
CH2OR6 O
n
Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose
Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm thế mà các dẫn xuất của cellulose có tên gọi và đặc trưng tính chất khác nhau. Dưới đây là bảng tổng hợp các dẫn xuất của cellulose.
Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế Tên gọi các dẫn
xuất
Các nhóm thế Ghi chú
Cellulose R1, R2, R3, R4, R5, R6 = -H Carboxymethyl -
cellulose (CMC)
R2, R3, R4, R6 = -H;
R1, R5=-CH2COO-
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Ethyl cellulose
(EC)
R1, R2, R4 = - C2H5; R3, R5, R6 = -H
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế.
Methyl cellulose (MC)
R1, R2, R4 = - CH3; R3, R5, R6 = -H
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl -
cellulose (HPC)
R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3; R3, R5, R6 = -H
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy
thuộc vào mức độ thế Hydroxylpropyl -
methyl cellulose (HPMC)
R1, R2 = - CH2CH(OH)CH3; R3, R4=-CH3; R5, R6 = -H
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Cellulose acetat
(CA)
R1, R2, R6, R4 = -COCH3; R3, R5 = -H,
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl -
methyl cellulose - acetat succinat (HPMC-AC)
R1, R2, = - CH2CH(OH)CH3; R3=-CH3, R4=-COCH3, R5=COCH2CO2H; R6=-H
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế.
Cellulose - acetat butyrat (CAB)
R4,R1= - COCH3; R3, R6=- COCH2CH2CH3; R2, R5=-H
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Cellulose - acetat
Phthalat (CAP)
R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H R3, R6=-CO(C6H4)COOH;
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl -
methyl cellulose - phthalat(HPMC-P)
R1= - CH3; R5, R3=H;
R2, R6=- CH2CH(OH)CH3; R4 = CO(C6H4)COOH
Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Một số dẫn xuất của cellulose được ứng dụng phổ biến như:
- Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri)
Natri carboxy methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polyme anion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh. CMC natri được sử dụng rộng rãi trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da. Độ nhớt của polyme
khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp. Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớt càng cao. CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong hệ phân tán và một số chế phẩm bôi ngoài da. Nó hoạt động như một chất kết dính, chất rã ở dạng viên nén và viên nang [16, 17]. Sự khác nhau gữa các loại phụ thuộc vào giá trị độ nhớt của chúng để tạo ra các ứng dụng trong dược phẩm khác nhau.
Nồng độ cao hơn (3-6% w/w) của loại có độ nhớt trung bình thường được sử dụng cho dạng bột nhão.
- Ethylcellulose (EC)
EC được sử dụng rộng rãi trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng thuốc qua đường miệng. Các polyme ở dạng dung dich hay phân tán có thể được áp dụng vào các viên nén, viên pallet, hoặc dạng bào chế thuốc uống khác như một màng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán [18]. EC hòa tan trong nước kém; tuy nhiên độ hòa tan có thể được thay đổi bằng cách bổ sung hypermello [19] hoặc một chất hóa dẻo [20]. Lớp phủ EC được sử dụng trong vai trò ngăn mùi cũng như để cải thiện sự ổn định của thuốc. EC cũng đã được sử dụng với vai trò tác nhân thay đổi khả năng giải phóng thuốc của dạng bào chế, trong đó EC được sử dụng như là một chất nền [21]. Ngoài vai trò là tác nhân kiểm soát phóng, EC cũng được sử dụng như chất kết dính trong công thức viên thuốc, chất làm đặc trong các loại kem, sữa tắm và gel bôi ngoài da, các hệ phân tán vv...
- Methylcellulose (MC)
Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt của polyme có thể thay đổi. Mức độ thay thế của nhóm methoxyl ảnh hưởng đến các tính chất vật lý của MC, chẳng hạn như khả năng hòa tan của nó và độ nhớt. MC
được sử dụng làm chất kết dính cho viên, chất rã cho viên nén và nang, tác nhân phủ, tác nhân nhũ hóa, tác nhân tạo độ nhớt. MC là cũng được sử dụng như thuốc nhuận tràng rời (Citrucel®) [22]. MC với độ nhớt thấp tới trung bình đã được sử dụng trong các công thức viên nén với vai trò hoặc như chất kết dính (1-5% w/w) hoặc như chất rã (2-10% w/w) hoặc là tác nhân duy trì quá trình giải phóng thuốc (5-75% w/w). MC với độ nhớt thấp được sử dụng như là một chất nhũ hoá (1-5%
w/w). MC đã được sử dụng làm chất dẫn trong ngành nhãn khoa (0,5-1% w/w).
MC có thể được phân tán chậm trong nước lạnh và không hòa tan trong nước nóng.
- Hydroxypropyl cellulose (HPC)
Giống như các dẫn xuất cellulose khác, tính chất vật lý khác nhau tùy thuộc vào mức độ thay thế của các nhóm thế. Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác, HPC cũng được sử dụng như một chất kết dính cho viên nén, tác nhân làm đặc, phân tán, phủ, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [23]. HPC ở nồng độ nồng 15- 35% w/w được sử dụng trong công thức viên nén với vai trò chất nền và qua đó kiểm soát quá trình giải phóng của thuốc. HPC tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ dưới 38∘C và không hòa tan trong nước nóng.
- Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
HPMC được gọi tên chính thức là hypromello trong trong nhiều dược điển khác nhau. HPMC theo dược điển Hoa Kỳ-36 (USP-36) được xác định là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose [24].
Hypromello có rất nhiều cấp phẩm chất khác nhau tùy theo độ nhớt. Ví dụ, trong hypromello 1828, hai chữ số đầu tiên thể hiện phần trăm của nhóm metoxy
(-OCH3), hai chữ số cuối thể hiện phần trăm của nhóm hydroxypropoxy (- OC3H6OH). Hypromello được sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén [25] và trong màng phủ [26]. Ngoài ra, nó còn là một thành phần tá dược chính trong lĩnh vực phát triển viên nén phóng thích thuốc kéo dài [27]. Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác, HPMC cũng được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt trong các công thức thuốc dạng chất lỏng. Dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa hypromello đã được đề cập đến trong Dược điển [28].
- Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMC-AS)
Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat là một hỗn hợp của acid axetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29]. HPMC-AS được sử dụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóng thuốc, tac nhân cải thiện tính tan. Polyme này không tan trong khoảng pH của dạ dày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ. Polyme này được phân loại theo tính tan ở các pH khác nhau. HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong công nghệ đùn nóng chảy.
- Cellulose Acetat (CA)
Cellulose acetat nhận được được bằng cách xử lý cellulose với anhydrit acetic trong sự có mặt của xúc tác acid. Chúng có rất nhiều loại khác nhau dựa trên phần trăm axethyl hóa và trọng lượng phân tử. Cellulose acetat có được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế cho quá trình giải phóng thuốc kéo dài và tạo lớp phủ tránh mùi. Do bản chất của cellulose acetat là chất bán thấm nên đã được sử dụng trong việc phát triển các công thức bào chế dưới dạng bơm
thẩm thấu dẫn đến tác dụng điều chỉnh quá trình giải phóng thuốc. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA được trình bày tại hình 1.2.
Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA
Màng bán thấm cho phép các chất lỏng sinh học đi vào trong hệ thống phân phối thuốc có tác dụng đẩy lớp thuốc ra bên ngoài [30].
Cellulose acetat từ lâu đã được sử dụng như một tác nhân phủ tránh mùi.
Ngoài ra, nó cũng được ứng dụng rộng rãi trong phân phối thuốc qua da.
- Cellulose acetat butyrat (CAB)
CAB thu được từ phản ứng của cellulose, acid axetic hoặc anhydrit axetic, và acid butyric hoặc anhydrit butyric. CAB được sử dụng như là một tác nhân điều chỉnh sự giải phóng thuốc khi kết hợp dưới dạng chất nền hoặc với vai trò chất phủ.
CAB cũng được sử dụng như một màng bán thấm trong phân phối thuốc kéo dài [31,32].
- Cellulose acetat phthalat (CAP)
Cellulose acetat phthalat thu được bằng phản ứng este một phần của cellulose acetat với anhydrit phtalic trong sự có mặt của một acid mạnh hoặc base hữu cơ.
CAP đã được sử dụng rộng rãi như là một vật liệu phủ tan trong ruột. Lớp phủ tan trong ruột là một lớp phủ bảo vệ điều kiện pH khắc nghiệt của dạ dày. Lớp phủ tan trong ruột không chỉ được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi điều kiện acid, mà
còn được sử dụng trong việc duy trì quá trình nhả thuốc hay trong việc định hướng của thuốc tới ruột non hoặc ruột già [33].
- Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMC-P)
HPMC-P là một polyme cellulose trong đó các nhóm hydroxyl được thay thế bằng các nhóm methyl ete, các nhóm 2-hydroxypropyl ete, hoặc phthalyl este.
HPMC-P được hình thành bởi phản ứng este hóa của hydroxypropyl methylcellulose với anhydrit phtalic. HPMC-P được sử dụng rộng rãi với vai trò là lớp phủ polyme tan trong ruột trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng.
HPMC-P là một polyme không mùi, nó được ứng dụng như một tác nhân che mùi trong công thức bào chế, ngoài ra, còn được ứng dụng trong các công thức bào chế có kiểm soát quá trình giải phóng (quá trình này phụ thuộc vào pH của môi trường).