1.2 Sự đề kháng Kháng sinh
1.2.3 Tình hình kháng Kháng sinh trên thế giới và Việt Nam
1.2.3.1 Tình hình kháng Kháng sinh trên thế giới
Theo số liệu của WHO, hiện nay bệnh thương hàn vẫn còn là một vấn đề y tế khá phổ biến trên toàn cầu. Từ năm 1980, mỗi năm có khoảng 12,5 triệu người mắc bệnh (không kể Trung Quốc), chiếm khoảng chừng 0,5% dân số toàn thế giới. Tính riêng khu vực Đông Nam Á đã có đến 7 triệu, còn lại là Châu Phi, Châu Mỹ La Tinh. Ở một số quốc gia như Indonesia, Ấn Độ, Nigeria, qua nhiều công trình nghiên cứu khác nhau cho thấy tỉ lệ tử vong này vẫn còn cao, ước lượng khoảng 12- 32%, mặc dù có dùng Kháng sinh. Những quốc gia này có chung một số đặc điểm mức độ phát triển dân số quá nhanh, đô thị hóa nhanh chóng làm cho mật độ dân số cao, xử lý chất thải chưa tốt cung cấp nước uống và sinh hoạt chưa đủ tiêu chuẩn vệ sinh, hệ thống y tế quá tải hoặc hoạt động chưa tốt. Tại Indonesia, số người mắc bệnh thương hàn hàng năm chiếm khoảng 1% dân số và là một trong 5 bệnh có tỉ lệ tử vong cao nhất. Tại một số nước đang phát triển khác tỉ lệ tử vong của bệnh này vẫn còn cao không phải do những yếu tố riêng biệt của ký chủ hay do độc lực của vi khuẩn cao mà hầu hết là do bệnh nhân nhập viện trễ và điều trị muộn.
Ở Hoa Kỳ, nhiều tiến bộ trong phòng chóng bệnh thương hàn đã được áp dụng, qua đó cho thấy số người mắc bệnh đã giảm rõ rệt: 1920 có 35.994 trường hợp đã ghi nhận, đến 1973 còn 683, 1984 còn 458, 1991 còn 493…Đáng kể nhất trong các tiến bộ này là kiểm soát vệ sinh thực phẩm và xử lý nước (nước uống và
thức ăn bị hoại nhiễm là nguồn gốc phát sinh các trận dịch thương hàn gần đây).
Tuy nhiên cần lưu ý là trong nước uống, số lượng vi khuẩn gây hại nhiễm thường thấp, vì vậy nên thời kỳ tỉ lệ bệnh kéo dài và tỉ lệ bệnh do nước uống hoại nhiễm thấp.
Ở các nước phát triển như Hoa Kỳ, hầu hết các trường hợp thương hàn xảy ra sau những ngày du lịch vùng có bệnh lưu hành và quay về nước: 39% từ Mexico, 17% từ Ấn Độ, số còn lại từ Trung Quốc, Đông Nam Á, Hàn Quốc, Trung Đông, Nam Mỹ…
Ở những vùng có bệnh lưu hành, trẻ em lớn hơn một tuổi là đối tượng nguy cơ quan trọng nhất. Trẻ nhũ nhi ít mắc bệnh nhưng khi mắc bệnh tỉ lệ biến chứng rất cao. Ngoài ra những người suy giảm miễn dịch, bệnh nhân mắc các bệnh gan-mật, sốt rét, nhiễm ký sinh trùng Schitosoma, nhiễm nấm Histo-plasma, nguy cơ bị nhiễm phải Salmonella rất cao. Dịch thương hàn ở các nước đang phát triển gây ra những vấn đề khá rắc rối, nhất là tỉ lệ mắc bệnh và tử vong rất cao, đặc biệt là tình hình vi khuẩn thương hàn kháng thuốc. Tình hình này có thể do việc sử dụng khá rộng rãi Kháng sinh. Đầu tiên vi khuẩn thương hàn được ghi nhận kháng chloramphenicol, co-trimoxazole và gần đây tại miền Nam Ấn Độ, một số dịch thương hàn do vi khuẩn S. typhi mang plasmid 120-MD kháng với Quinolones [6].
Từ năm 1948, chloramphenicol là Kháng sinh chọn lọc trong điều trị thương hàn. Sau đó thuốc này được coi là thuốc chuẩn dùng để so sánh với nhiều loại Kháng sinh mới khác. Chloramphenicol là thuốc rẻ tiền, hiệu quả cao khi dùng qua đường uống. Tuy nhiện hiện nay người ta không còn dùng thuốc này tại Hoa Kỳ nữa. Dùng Chloramphenicol 500mg x 4 lần/ngày, đã làm giảm tỉ lệ tử vong từ 20%
xuống còn 1%, giảm thời gian điều trị từ 14-28 ngày còn 3-5 ngày. Theo thời gian Chloramphenicol đã làm tăng tỉ lệ vi khuẩn kháng thuốc lên rất cao (10 - 25%), tăng tỉ lệ mang vi khuẩn mạn tính, tăng nguy cơ gây độc cho tủy xương, tăng nguy cơ tử vong ở một số nước đang phát triển. Qua nghiên cứu thực nghiệm người ta ghi nhận Chloramphenicol succinate chích tĩnh mạch chưa chắc cao hơn Chloramphenicol uống vì nó bị thải qua đường tiểu trước khi chuyển hóa. Chloramphenicol là thuốc ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn, có khả năng ức chế Salmonella trong canh cấy
và trong đại thực bào nhiễm Salmonella. Hiện nay chúng ta có rất nhiều loại Kháng sinh có khả năng diệt trùng rất mạnh bên trong tế bào như Certriaxone, Ampicilline, Quinolones,…[6].
Vào thập niên 70, người ta phát hiện dòng Salmonella kháng Chloramphenicol qua trung gian Plasmid và gây dịch tại một số nước Châu Á và Châu Mỹ La Tinh. Từ đó Amoxici, Co-trimoxazole đã được sử dụng để thay thế Chloramphenicol. Gần đây Salmonella typhi lại kháng cùng lúc với Ampicilline, Trime-thoprim làm cho hiệu quả các thuốc này giảm đi rất nhiều.
Hiện nay người ta nhận thấy vi khuẩn thương hàn đa kháng thuốc (kháng chloramphenicol, kháng cotrimoxazol, kháng ampicillin) ở nhiều nước như Ấn Độ, Mexico, Trung Quốc, Ai Cập và Châu Phi. Rathish K.C và CS (1995) thấy ở Ấn Độ tỷ lệ kháng của S. typhi với Kháng sinh chloramphenicol, cotrimoxazol, ampicillin là 95,1% nhưng nhạy với norfloxacin (90,2%), nhạy với ciprofloxacin là 95,1%
[11].
Ở những vùng có tỉ lệ Salmonella typhi đa kháng cao (Ấn Độ, Đông Nam Á, Châu Phi), tất cả bệnh nhân thương hàn đều phải được điều trị ngay bằng Quinolones hoặc Cephalosporines thế hệ ba cho đến khi có kết quả cấy vi khuẩn xác định điều ngược lại. Ceftriaxone 1 - 2g TB hoặc TM mỗi ngày trong vòng 10-14 ngày có hiệu quả tương tự như Chloramphenicol uống hoặc chích TM đối với dòng Salmonella nhạy cảm. Ceftriaxone dùng trong 5 - 7 ngày cũng có tỉ lệ đáp ứng tốt nhưng tỉ lệ tái phát chưa được xác định chắc chắn. Sau khi kiểm soát được các triệu chứng của bệnh thương hàn, một số tác giả muốn đổi Cephalosporines thế hệ ba chích sang loại uống cho đủ 10 - 14 ngày. Ceftriaxone uống với liều 10 - 15 mg/kg x 2 lần/ngày cần được nghiên cứu để điều trị bệnh đa kháng giai đoạn đầu.
Quinolones có hiệu quả rất cao đối với Salmonella, ngay cả khi vi khuẩn xâm nhập vào đại thực bào. Sau khi uống, thuốc đạt đến một nồng độ rất cao trong lồng ruột, trong mật và như vậy chúng có rất nhiều ưu điểm để điều trị bệnh thương hàn. Ciprofloxacine 500 mg x 2 lần /ngày trong vòng 10 ngày là thuốc chọn lọc để điều trị bệnh thương hàn đa kháng.
Một số các Quinolones khác như Ofloxacine, Norfloxacine, Fleroxacine, Pefloxacine cũng có hiệu quả tương tự. Ofloxacine ngắn ngày (10 - 15 mg/kg), chia làm 2 lần trong ngày, kéo dài 2 - 3 ngày) khá đơn giản, an toàn và hiệu quả để điều trị thương đa kháng không biến chứng và Salmonella còn nhạy cảm với Nalidixic acid.
Tuy nhiên đối với bệnh nhân nào bị nhiễm phải dòng Salmonella có sức đề kháng tương đối với Quinolones (Kháng Nalidixic acid, nồng độ tối thiểu ức chế của Ciprofloxacine từ 0,125 đến 1mg) nếu sử dụng phát đồ ngắn ngày, hiệu quả lâm sàng không cao và thường cần đến một loại điều trị khác thay thế. Vì vậy hiện nay tốt nhất là nên tầm soát sức đề kháng với Nalidixic acid của tất cả các dòng Salmonella phân lập được, đồng thời cũng khảo sát độ nhạy cảm với các loại Quinolones có hiệu quả lâm sàng. Nếu bệnh nhân bị nhiễm phải Salmonella kháng với Nalidixic acid thì nên bắt đầu bằng Ciprofloxcine 10mg/kg x 2 lần/ngày trong 10 ngày hoặc Ofloxacine 10 - 15mg/kg chia làm 2 lần/ngày liên tiếp trong 7 - 10 ngày.
Hiện nay người ta khuyến cáo không nên dùng Quinolones cho trẻ em dưới 10 tuổi và phụ nữ mang thai vì những tác dụng bất lợi trên sụn tăng trưởng của thú vật thí nghiệm, phác đồ điều trị an toàn và hiệu quả cho trẻ em và phụ nữ mang thai là Cephalosporines thế hệ ba (nhất là Ceftriaxone). Tuy nhiên một số tác giả khác sử dụng Quinolones để điều trị cho trẻ em và phụ nữ mang thai bị thương hàn đa kháng nhưng cũng chưa phát hiện được tác dụng bất lợi nào.
Viêm dạ dày, ruột do Salmonella là bệnh tự giới hạn, điều trị chủ yếu là bù nước và điện giải. Các loại Kháng sinh đã được nghiên cứu qua các phác đồ này là Quinolones, Amoxicilline, Co-trimoxazole,… thêm vào đó trẻ em và người lớn bị viêm dạ day-ruột dùng Kháng sinh có tỉ lệ tái phát (xác định bằng vi khuẩn học) cao hơn nhóm chứng (không dùng Kháng sinh). Vì vậy hiện nay người ta không dùng Kháng sinh để điều trị viêm dạ dày-ruột không biến chứng và cũng không dùng với mục đích giảm lượng vi khuẩn bài tiết trong phân.
Đối với vi khuẩn còn nhạy cảm, Quinolones, Co-trimoxazole, Amoxicilline uống là đủ hiệu quả. Trong một vài trường hợp người ta dùng Kháng sinh dự phòng
để kiểm soát các vụ dịch ở các khoa nhi hoặc các cơ sở chăm sóc trẻ em mắc bệnh mạn tính mà các biện pháp kiểm soát nhiễm trùng khác không áp dụng được.
Hiện nay tỉ lệ Salmonella kháng thuốc khá cao, vì vậy đứng trước một trường hợp nhiễm trùng trầm trọng do Salmonella như nhiễm trùng huyết chẳng hạn, chúng ta nên khởi đầu ngay bằng Cephalosporines thế hệ ba và Quinolones cho đến khi chúng ta biết chắc rằng Salmonella còn nhạy cảm.
Các trường hợp mang vi khuẩn thương hàn hay mang Salmonella không phải thương hàn điều được xử lý giống nhau, Amoxicilline, Co-trimoxazole diệt vi khuẩn rất hiệu quả với tỉ lệ khỏi bệnh > 80% sau 6 tuần điều trị. Kết quả tương tự nếu dùng Ciprofloxacine, Norfoxacine trong 4-6 tuần. Thông thường Quinolones, Amoxicilline có nồng độ trong mật cao, đồng thời tác dụng diệt trùng trong tế bào cũng cao, vì vậy hai thuốc này có hiệu quả điều trị tình trạng mang vi khuẩn mạnh hơn là Co-trimoxazole [6].