Biểu đồ 3.13. Thời gian xuất hiện tái phát u ở các nhóm bệnh nhân có đặc điểm kích thước và số lượng u khác nhau.
Nhận xét:
Thời gian xuất hiện khối u tái phát trung bình theo các nhóm BN có đặc điểm kích thước và số lượng u khác nhau ước lượng theo Kaplan – Meier:
Đáp ứng tiêu chuẩn Milan: 33,0 ± 2,4 (tháng) U đơn độc, kích thước> 5cm: 27,4 ± 2,7 (tháng) Đa u, kích thước >3cm: 14,6±3,3 (tháng)
3.4.5.2. Độ biệt hóa khối u
Biểu đồ 3.14.Thời gian xuất hiện tái phát u ở các nhóm bệnh nhân có độ biệt hóa khối u khác nhau
Nhận xét:
Thời gian xuất hiện u tái phát ở các nhóm BN có mức độ biệt hóa khối u khác nhau ước lượng theo phương pháp Kaplan – Meier:
Nhóm biệt hóa thấp: 7,1 ± 1,1 (tháng) Nhóm biệt hóa vừa: 27,8 ± 2,1 (tháng) Nhóm biệt hóa cao: 36,1 ± 3,4 (tháng)
3.4.5.3. Giai đoạn TNM
Biểu đồ 3.15. Thời gian xuất hiện tái phát u ở các nhóm bệnh nhân có giai đoạn TNM khác nhau
Nhận xét:
Thời gian xuất hiện tái phát u ở các nhóm BN có giai đoạn TNM khác nhau, ước lượng theo phương pháp Kaplan – Meier:
Giai đoạn I: 33,5±2,0 (tháng) Giai đoạn II: 22,9± 4,0 (tháng) Giai đoạn IIIa: 14,9 ± 3,8 (tháng) Giai đoạn IIIb: 17,0 ± 0,0 (tháng) Giai đoạn IIIc: 7,0 ± 2,3 (tháng)
3.4.5.4. Nồng độ AFP huyết thanh trước mổ
Biểu đồ 3.16.Thời gian xuất hiện tái phát u ở các nhóm bệnh nhân có nồng độ AFP huyết thanh khác nhau
Nhận xét:
Thời gian xuất hiện tái phát u ở các nhóm BN có nồng độ AFP huyết thanh khác nhau, ước lượng theo phương pháp Kaplan – Meier:
AFP <20 ng/ml: 29,1 ± 2,9 (tháng)
AFP từ 20 đến 400 ng/ml: 28,0± 2,7 (tháng) AFP > 400ng/ml: 26,7 ± 4,0 (tháng)
3.4.5.5. Huyết khối tĩnh mạch cửa
Biểu đồ 3.17. Thời gian tái phát u ở các bệnh nhân có và khơng có huyết khối tĩnh mạch cửa
Nhận xét:
Thời gian tái phát khối u ở các BN có huyết khối tĩnh mạch cửa là 20 ± 5,3 tháng
Thời gian tái phát khối u ở các BN khơng có huyết khối tĩnh mạch cửa là 29,3±1,9 tháng
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG TRƯỚC MỔ4.1.1. Đặc điểm lâm sàng: 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng:
4.1.1.1. Tuổi và giới:
Có 96 BN được đưa vào NC với độ tuổi trung bình là 48±12,7, trẻ nhất là 19 tuổi, già nhất là 76 tuổi, tập trung chủ yếu ở nhóm tuổi trung niên từ 41- 60 với tổng tỉ lệ 53,1 % trong đó lứa tuổi 51-60 chiếm ưu thế với tỉ lệ 37,5%. Nam giới chiếm ưu thế so với nữ giới, tỉ lệ nam:nữ là 2,56:1.
Các số liệu trêntương đối phù hợp với một số NC trong nước. Lê Văn Don (2000) nghiên cứu trên 354 BN UBTG cho thấy độ tuổi trung bình là 50,66±13,04, con số này theo thống kê của Văn Tần (2004)là 49 với tỉ lệ nam:nữ là 3,26. Mới đây,NC của Nguyễn Quang Nghĩa (2012) cũng có độ tuổi trung bình tương tự 50,65±11,9. Theo y văn nước ngoài, tỉ lệ mắc ung thư gan tăng theo tuổi do thời gian nhiễm bệnh (xơ gan, nhiễm virus viêm gan) và phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ lâu dài là điều kiện thuận lợi để UBTG phát triển.
Về giới, y văn trên thế giới đều cho thấy đa số bệnh này gặp ở nam giớivới tỉ lệ nam:nữ từ 2-4 lần, tùy theo tần suất bệnh của mỗi khu vực. Theo dữ liệu của GLOBOCAN 2002, tỉ lệ nam:nữ ở Đông Nam Á và Việt Nam lần lượt là 3,2 và 4,1 . Trong NC của chúng tôi tỉ lệ nam:nữ là 2,56 thấp hơn so với kết quả nói trên. Tuy nhiên kết quả của GLOBOCAN 2002 bao gồm toàn bộ các đối tượng bị UBTG cịn chúng tơi chỉ lựa chọn các BN UBTG có chức năng gan xếp loại Child A vào NC do đó có thể dẫn đến kết quả tỉ lệ nam:nữ thấp hơn. Ngoài ra số liệu của GLOBOCAN dựa trên dữ liệu của các nghiên cứu trong giai đoạn 1993-2001 vì vậy có thể khơng cịn chính xác so
với thời điểm hiện tại, khi chính sách tiêm phòng viêm gan B đã được thực hiện tại Việt Nam hơn 20 năm và có thể đã đạt được một số hiệu quả nhất định.
4.1.1.2. Tiền sử và các bệnh lý phối hợp
Trong NC của chúng tơi có 36,5% trường hợp UBTG được chẩn đốn và điều trị viêm gan virus B trước đó.Tuy nhiên trên thực tế, tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B cao hơn nhiều, lên tới 71,9% (Bảng 3. 4 3.4). Chỉ 2 BN có anti- HCV(+) chiếm tỉ lệ 2,1%. Có 9/96 BN nghiện rượu chiếm tỉ lệ9,4% (Bảng 3.4 và Biểu đồ 3.1)
Nhiễm virus viêm gan mạn tính từ lâu đã được biết đến như là một trong những yếu tố nguy cơ chính của UBTG.Theo một số tác giả, virus viêm gan B có liên quan trong 50-80% các trường hợp UBTG trên toàn thế giới trong khi 10-25% số trường hợp có liên quan tới nhiễm virus viêm gan C. NC thuần tập của Beasley (1988) tiến hành trên 22.707 viên chức nam, trong đó 3.454 người có HbsAg(+) với thời gian theo dõi 8,9 năm cho kết quả: 161 trường hợp xuất hiện UBTG, 152/161 trường hợp xuất hiện trên các đối tượng có HbsAG(+) tại thời điểm bắt đầu NC. Sử dụng các kết quả này tác giả tính được tỉ lệ UBTG mắc mới mỗi năm ở nhóm nam giới có HbsAg(+) là 494/100000 so với 5/100000 ở nhóm HbsAg(-), gấp khoảng 98 lần .
Tại Việt Nam, NC của nhiều tác giả đã chỉ ra mối liên quan mật thiết giữa nhiễm virus viêm gan B với UBTG. NC của Phan Thị Phi Phi (1993) cho biết tỉ lệ HbsAg(+) ở các bệnh nhân UBTG là 82%, tỉ lệ này trong NC của Bùi Hiền (1994) là 91,3%, của Hoàng Trọng Thảng (2003) là 84% . NC của Nguyễn Thị Kim Hoa (2010) cho thấy BN HbsAg(+) có nguy cơ mắc UBTG cao gấp 17 lần người bình thường .
Nghiện rượu làm tăng nguy cơ mắc UBTG, nguy cơ mắc UBTG tăng gấp đôi ở những người thường xuyên uống rượu, tăng gấp 5-7 lần ở những
người uống nhiều hơn 80g cồn/ngày trên 10 năm, tăng gấp 8 lần ở những người nghiện rượu là nam giới .
4.1.1.3. Triệu chứng cơ năng và thực thể
Kết quả NC cho thấy, các dấu hiệu khiến người bệnh phải đi khám chủ yếu là đau bụng (75,0%), kém ăn (55,2%) và sút cân (34,4%). Có 16/96 BN được phát hiện u gan tình cờ chiếm tỉ lệ 16,7%. Thời gian trung bình từ khi xuất hiện triệu chứng tới khi khám phát hiện bệnh là 2,5 ± 2,84 tháng, có 82,6% số BN có triệu chứng cơ năng đi khám sớm trong vòng 3 tháng.
Triệu chứng lâm sàng của UBTG thường xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh do khả năng bù trừ tốt của gan. Ở giai đoạn sớm các triệu chứng thường mờ nhạt và không đặc hiệu nên việc chẩn đốn sớm rất khó khăn nếu khơng có chương trình sàng lọc các đối tượng nguy cơ. Khi triệu chứng lâm sàng rõ thì bệnh ở giai đoạn tiến triển: tổ chức u to, chức năng gan kém, thể trạng BN suy giảm biểu hiện bằng tam chứng kinh điển của UBTG bao gồm: đau hạ sườn phải, gầy sút và gan to. Thực tế chỉ 24,0% số BN NC được phát hiện gan to trên khám lâm sàng.
Dấu hiệu mất bù của gan cũng là các triệu chứng có thể gặp như: cổ chướng, tiểu ít, vàng da. Các vị trí của di căn có thể tại phổi, xương, phúc mạc nhưng các triệu chứng này thường không đặc hiệu. Trong NC của chúng tơi khơng có BN nào có biểu hiện vàng da hay dịch ổ bụng trên lâm sang,tuy nhiên có 1 BN được phát hiện dịch ổ bụng trên các phương tiện CĐHA. Nhằm giảm nguy cơ sau mổ, các BN có dịch ổ bụng chỉ nên được phẫu thuật sau khi đã điều trị nội khoa kiểm sốt được tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa .
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
4.1.2.1. Chỉ số tế bào máu ngoại vi và prothrombin
Kết quả NC ở Bảng 3.5 cho thấy, các chỉ số về công thức máu, đơng máu đều trong giới hạn bình thường. Nhu mơ gan bị tổn thương nặng sẽ làm ảnh hưởng tới chức năng gan dẫn tới thay đổi trong công thức máu, cụ thể là làm giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu thậm chí là hồng cầu.
Cơ chế gây giảm tế bào máu là tăng áp lực tĩnh mạch cửa do xơ gan gây ứ máu tại lách và cường lách, suy giảm chức năng gan đồng thời làm giảm sản xuất các protein nguyên liệu, các nguyên nhân gây xơ gan cũng ức chế tủy xương sản xuất tế bào máu. Giảm tiểu cầu là yếu tố tiên lượng nặng sau phẫu thuật cắt gan
Bên cạnh tiểu cầu, tỉ lệ prothrombin là chỉ số xét nghiệm đông máu quan trọng trong đánh giá trước mổ cắt gan. Xét nghiệm này có khả năng thăm dị tồn bộ các yếu tố của con đường đông máu ngoại sinh (các yếu tố II, V, VII, X). Giảm tỉ lệ Prothrombin thường gặp ở những trường hợp UBTG có kết hợp xơ gan nặng, suy dinh dưỡng…
Cần đặc biệt lưu ý với những trường hợp có tỉ lệ prothrombin giảm do tỉ lệ này <50% ở ngày thứ 5 là nguy cơ của suy gan sau mổ .
4.1.2.2. Chỉ số sinh hóa
Bảng 3.6 cho thấy các chỉ số sinh hóa đều trong giới hạn bình thường. Trong số các chỉ số đánh giá chức năng gan thì bilirubin là chỉ số có vai trị quan trọng nhất do đây là chỉ số rất khó điều chỉnh và phản ánh trung thành chức năng gan trong khi các chỉ số khác như AST, ALT, albumin có thể dễ dàng điều chỉnh và bồi phụ để đưa về giới hạn bình thường. Một số tác giả đưa ra tiêu chuẩn khi nồng độ bilirubin toàn phần <17mmol/l mới được tiến hành cắt gan lớn
4.1.2.3. Alphafetoprotein trước mổ
AFP là chất chỉ điểm khối u quan trọng nhất trong UBTG, trước đây chỉ cần dựa vào nồng độ AFP cao và hình ảnh siêu âm có khối u là đủ để chẩn đoạn UBTG.
Theo Phạm Hoàng Phiệt (1976) tỉ lệ AFP dương tính trong UBTG là 69% . Theo Lê Văn Don (2000) tỉ lệ AFP dương tính là 88,6%, đặc biệt có tới 51,6% số trường hợp UBTG có nồng độ AFP >500ng/ml, và nồng độ này cố liên quan với kích thước u và độ biệt hóa tế bào cũng như tiên lượng bệnh .
AFP khơng đặc hiệu đối với UBTG, nó có thể tăng trong viêm gan B hoặc viêm gan C mãn tính đơn thuần cũng như một số loại ung thư khác như ung thư dạ dày hay ung thư biểu mô đường mật. Việc sử dụng AFP cùng siêu âm trong sàng lọc UBTG từng được khuyến cáo trước đây. Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho thấy việc kết hợp hai phương pháp này không làm tăng độ nhạy trong phát hiện UBTG trong khi lại làm tăng giá thành chẩn đốn và tăng tỉ lệ dương tính giả. Nồng độ AFP có liên quan tới kích thước khối u nên đây đồng thời là một xét nghiệm giá trị trong theo dõi tái phát khối u.
Trong chẩn đoán, AFP từng được sử dụng làm một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán UBTG của Hội nghiên cứu bệnh lý gan Mỹ (2003): khối u<1cm, theo dõi 3 tháng 1 lần bằng siêu âm; khối u 1-2cm chẩn đoán dựa vào sinh thiết; khối u >2cm áp dụng CĐHA. Khẳng định UBTG khi có 2 biện pháp CĐHA phát hiện khối u giàu mạch hoặc 1 biện pháp CĐHA cộng với AFP >400ng/ml
Trong khuyến cáo năm 2005 của tổ chức này AFP chỉ được sử dụng trong chẩn đoán các khối u lớn >2cm, đối với các khối u này chỉ cần nồng độ AFP >200ng/ml đơn độc là đủ để chẩn đoán UBTG (Hình 1.7). Tuy nhiên trong hướng dẫn mới nhất của tổ chức này vào năm 2011, tiêu chuẩn này đã được bỏ đi .
Mặc dù vậy trong khuyến cáo chẩn đoán UBTG của Hội gan học Nhật Bản năm 2010, AFP >200ng/ml và có xu hướng tăng dần vẫn được sử dụng như một tiêu chuẩn phối hợp để chẩn đoán UBTG .
Sự khác nhau về quan điểm giữa hai khu vực Châu Âu – Bắc Mỹ và Nhật Bản về vai trị của AFP trong chẩn đốn UBTG có lẽ liên quan tới tần suất phát hiện UBTG có kích thước khác nhau, tại Nhật Bản do hiệu quả của chương trình sàng lọc, nhiều khối u có kích thước nhỏ ở gan được phát hiện, đối với những khối u này (<1cm) vai trò của các phương pháp CĐHA động học cịn hạn chế vì vậy cần phải sử dụng thêm các yếu tố khác để đánh giá, trong khi ở Châu Âu – Bắc Mỹ, các khối u thường có kích thước lớn hơn, khi đó độ nhạy và đặc hiệu của các phương pháp CĐHA động học là đủ để chẩn đoán.
Trong UBTG, nồng độ AFP có liên quan tới kích thước khối u nên vẫn có thể sử dụng trong theo dõi tái phát.
Thực tế trong NC cho thấy, tỉ lệ BN có nồng độ AFP trước mổ >400ng/ml thấp chỉ 22,9% trong khi tỉ lệ BN có nồng độ AFP trước mổ từ 20-400 ng/ml tới 43,8%. Khơng có BN nào AFP trước mổ trên 1000ng/ml (Bảng 3.7).
4.1.2.4. Đặc điểm hình ảnh
CĐHA đóng vai trị quan trọng trong chẩn đoán xác định UBTG, đồng thời cũng góp phần vào việc lựa chọn, chỉ định phương pháp điều trị thích hợp.
Siêu âm:
Siêu âm là phương tiện CĐHA được chỉ định đầu tiên trong các trường hợp xuất hiện các bất thường về chức năng gan. Đây là xét nghiệm thường quy, không xâm lấn, giá thành thấp và có thể thực hiện nhiều lần, ngồi ra cịn có thể hướng dẫn sinh thiết trong trường hợp cần.
Siêu âm cung cấp 3 thơng tin chính cho PTV: hình ảnh u gan, hình ảnh nhu mơ gan thơ và hình ảnh xâm lấn, di căn của UBTG.
Theo Bennett và cộng sự, siêu âm thường quy (không sử dụng Doppler hay chất tương phản) có độ nhạy trung bình chỉ đạt 20,5% trong phát hiện các tổn thương UBTG và các nốt loạn sản với kích thước khác nhau, và đạt tối đa 75% đối với các tổn thương >5cm .
Trong NC phân tích gộp của Singal và cộng sự, siêu âm đạt độ đặc hiệu >94% trong phát hiện các khối u lớn ở gan khi chưa có dấu hiệu lâm sàng, và độ nhạy 63% trong phát hiện UBTG giai đoạn sớm. Độ nhạy siêu âm có thể tăng lên khi cho bệnh nhân kiểm tra định kỳ 6 tháng một lần.
Trong NC của chúng tôi 100% số trường hợp siêu âm phát hiện khối u với các kích thước khác nhau, trong đó các hình ảnh siêu âm hướng tới xơ gan gồm: nhu mô thô (52,1%), bờ gan không đều (14,6%), lách to (3,1%) và dịch tự do ổ bụng (1%). Siêu âm phát hiện được 4/10 trường hợp có huyết khối tĩnh mạch cửa, 0/1 trường hợp có huyết khối tĩnh mạch gan. Như vậy giá trị của siêu âm bên cạnh việc phát hiện khối u gan cịn có thể phần nào đánh giá tình trạng huyết khối tĩnh mạch cửa.
Việc sử dụng kỹ thuật siêu âm tương phản được nhiều tác giả tán thành như là một phương tiện làm tăng thêm độ nhạy trong chẩn đoán UBTG và nâng cao khả năng phân loại các tổn thương tại gan. Trong phương pháp này UBTG thường là một tổn thương khu trú có kèm tăng sinh mạch trong thì động mạch trên nền nhu mơ gan khơng đều, tổn thương trở thành đồng âm hoặc giảm âm ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn (do đặc tính thốt thuốc - washout). Kỹ thuật này được báo cáo là có độ nhạy 95%, độ đặc hiệu 93,3%, giá trị chẩn đốn dương tính 99%, giá trị chẩn đốn âm tính 97,4% và có giá trị cao hơn cả CLVT trong chẩn đoán UBTG . Tuy nhiên, kỹ thuật này chưa được áp dụng tại Việt Nam.
Chụp CLVT:
Chụp CLVT là phương pháp được sử dụng rộng rãi trong chẩn đốn UBTG. Ngồi giá trị xác định chính xác hơn vị trí, kích thước, số lượng u,
cịn cho thấy các tổn thương phối hợp (huyết khối, hạch ổ bụng...), dựng hình và phát hiện các bất thường của mạch máu (trên CLVT 64 dãy có dựng hình), đặc biệt có thể tính thể tích gan cịn lại sau khi cắt gan trong những trường hợp cần thiết như cắt gan phải trên bệnh nhân xơ gan, đề phòng biến chứng