3. ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN
3.4.1. Mô hình HOMA1
Năm 1976, Robert Turner và Rury Holman đưa ra khái niệm nồng độ glucose và insulin lúc đói được quy định bởi/thông qua vòng phản hồi gan-tế bào bêta. Các tác giả cho rằng nồng độ glucose máu lúc đói cao phản ánh một cơ chế bù trừ, đó là mức độ insulin máu giữ nguyên khi đã có sự suy giảm khả năng tiết insulin và phản ánh cơ chế đó là mức insulin máu lúc đói tăng cao tỉ lệ thuận trực
tiếp với sự suy giảm độ nhạy insulin. Một mô hình toán học về sự phản hồi dựa trên giả thuyết này đã được xây dựng để đánh giá, ước lượng mức độ chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin. Hai biểu hiện này tương ứng với nồng độ insulin và glucose máu ở trạng thái ổn định với mỗi cá thể.
- Chỉ số HOMA1 (Homeostatic model assessment)
Năm 1985, David Matthews và cộng sự đưa ra một mô hình cấu trúc hoàn chỉnh hơn và được mở rộng gọi là mô hình HOMA (the Homeostasis Assessment Model). HOMA là phương pháp nghiên cứu chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin dựa trên nồng độ glucose và insulin ở trạng thái ổn định (sự hằng định của các thông số đánh giá). Thường là ở trạng thái lúc đói, khi mà tế bào bêta không bị kích thích tiết insulin, việc thu nhận, sản xuất glucose ở trạng thái ổn định. Trên cơ sở các phương trình thực nghiệm chính xác đánh giá chức năng tế bào bêta và kháng insulin, người ta đã sử dụng cách giải không tuyến tính của toán học và rút gọn được thành công thức ước lượng là:
Kháng insulin (HOMA1-IR) = ( FPI x FPG )/22,5
Chức năng tế bào bêta (HOMA1-%B) = ( 20 x FPI)/( FPG – 3,5 ) FPI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là µU/ml.
FPG là nồng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mmol/l. 3.4.2. Mô hình HOMA2 (phần mềm HOMA2)
Đây cũng là phương pháp nghiên cứu chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin dựa vào sự hằng định nội môi. Những phương trình lặp lại rút ra từ các nghiên cứu thực nghiệm đã được máy tính mô phỏng, tính toán dựa trên không gian ba chiều. Sự tiến bộ của mô hình này có tính toán đến tất cả các yếu tố như mất glucose qua thận nên có thể sử dụng với các đối tượng có đường máu cao, sự sử dụng glucose ở não, sự biến thiên về kháng insulin ở gan và các mô. Ngoài
việc sử dụng nồng độ glucose, insulin, mô hình HOMA2 còn cho phép chúng ta sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid để tính toán. Việc đưa vào sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid sẽ tránh được 3%-5% sai số do các xét nghiệm định lượng nồng độ insulin thông thường có phản ứng chéo với proinsulin.
Ngay từ Năm 1985 David Matthews và cộng sự đã đưa ra mô hình HOMA vi tính. Mô hình này được viết bằng ngôn ngữ foxtrant, đã tính đến thu nhận glucose ở gan và có thể sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid cũng như insulin định lượng bằng phóng xạ. Mô hình này cho giá trị gần đúng của chỉ số chức năng tế bào bêta và được ký hiệu là %B đồng thời cũng cho phép tính toán chỉ số độ nhạy insulin được ký hiệu là %S. Như vậy về thực chất chỉ số chỉ số kháng insulin - HOMA IR là nghịch đảo của chỉ số độ nhạy insulin - %S (HOMA IR ≈ 100/%S). Mô hình phương trình toán học này đã được sử dụng rộng rãi để xác định chức năng tế bào bêta và kháng insulin trong những nghiên cứu trên quy mô rộng lớn, nhưng nó lại không thích hợp nếu sử dụng giá trị xét nghiệm insulin với các phương pháp mới hiện nay.
Năm 1998, Jonathan Levy và cộng sự đưa ra mô hình HOMA2 (mô hình HOMA cập nhật). Mô hình này đã tính đến sự thay đổi kháng glucose ngoại vi và gan. Mô hình nâng đường cong bài tiết insulin đối với nồng độ glucose máu lên trên 10 mmol/l (180 mg/dl) (khác với mô hình trước đó chỉ sử dụng được ở nồng độ glucose nhỏ hơn 10 mmol/l) và sử dụng proinsulin lưu thông trong máu. Mô hình được hiệu chỉnh lại cho giá trị %B và %S ở người trẻ tuổi trưởng thành là 100% và sử dụng giá trị xét nghiệm insulin, insulin đặc hiệu, C-peptid với kỹ thuật xét nghiệm hiện tại.
mô hình xuất phát từ các thực nghiệm được lặp lại với số đối tượng nghiên cứu lớn trên người và động vật. Mô hình vi tính này có thể được sử dụng để xác định chỉ số độ nhạy insulin (%S) và chỉ số chức năng tế bào bêta (%B) từ bất kỳ cặp nồng độ glucose và insulin RIA huyết tương, proinsulin hoặc C-peptid trong suốt dải 1-2.200pmol/l đối với insulin và 1-25 mmol/l đối với glucose.
Như vậy, HOMA1 và HOMA2 đều xuất phát từ các thực nghiệm chính xác đánh giá chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin. Kết quả của các thực nghiệm được biểu diễn dưới dạng đồ thị về mối tương quan giữa chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin (Biểu đồ 2). Từ đồ thị A (Biểu đồ 2), David Matthews sử dụng cách giải không tuyến tính của toán học đề xuất công thức tính các chỉ số chức năng tế bào bêta và kháng insulin đó là chỉ số HOMA1.
Đồ thị B (Biểu đồ 2) là cơ sở của mô hình HOMA2, đồ thị này cho thấy sự phức tạp trong mối tương quan giữa chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin mà chỉ số HOMA1 không phản ánh hết được. Bài toán này đã được giải, đồ thị đã được mô phỏng lại trong không gian 3 chiều nhờ sự trợ giúp của công nghệ tin học. Kết hợp với việc tính toán đến tất cả các yếu tố như mất glucose qua thận để có thể sử dụng với các đối tượng đường máu cao, sự sử dụng glucose ở não không cần insulin, sự biến thiên về kháng insulin ở gan và các mô trong trạng thái đường huyết cao , .
Chiều giảm chức năng tế bào bêta (%B) Chiều giảm độ nhạy insulin (%S) N ồn g độ in su li n lú c đó i ( m U /l )
Biểu đồ 2 : Biểu đồ kết quả thực nghiệm và tương quan giữa chức năng tế bào
bêta và độ nhạy insulin theo HOMA1 (A) và HOMA2 (B)
* Nguồn: theo Wallace T.M. et al (2004), Diabetes Care. 27(6): 1487-1495
Phần mềm HOMA2 ngày nay đã được sử dụng rộng rãi để đánh giá chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin với các lý do sau:
- Phần mềm HOMA2 được xây dựng dựa trên các kỹ thuật xét nghiệm mới đã chuẩn hóa như xét nghiệm miễn dịch phóng xạ insulin hoặc insulin đặc hiệu
Nồng độ glucose huyết tương lúc đói (mmol/l)
N ồn g đ ộ “i n su li n đ ặc h iệ u ” lú c đ ói ( p m ol /l )
và được mở rộng, chuẩn hoá để sử dụng proinsulin hoặc C-peptid.
- Mô hình HOMA1 coi sự tương quan giữa chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin là tương quan tuyến tính, nhưng thực tế không phải như vậy, do đó có rất nhiều hạn chế khi đánh giá chức năng tế bào bêta và kháng insulin. Mô hình HOMA2 đã khắc phục được nhược điểm này nhờ sự trợ giúp của cong nghệ tin học.
- Mô hình này đã tính đến sự sử dụng glucose ở não, các biến thiên trong đề kháng insulin ở gan, các mô ngoại vi và mô mỡ. Sự mất glucose qua thận cũng được đưa vào mô hình, như vậy cho phép sử dụng mô hình ở những đối tượng tăng đường huyết.
- Mô hình HOMA vi tính này giúp các nhà nghiên cứu tính toán đánh giá chính xác, dễ dàng, nhanh chóng chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin.
- Phần mềm dễ cài đặt, dễ sử dụng chạy trên rất nhiều cấu hình máy tính và đã được kiểm chứng và sử dụng trên rất nhiều các nghiên cứu khác nhau. Phần mềm HOMA2 có thể dược dễ dàng tìm thấy, cài đặt miễn phí tại trang web:
Hình 3: Phần mềm HOMA2 (phiên bản bảng tính) để tính toán chỉ số chức năng
tế bào bêta, độ nhạy insulin và chỉ số kháng insulin
Nguồn: Ảnh chụp giao diện phần mềm HOMA1 từ màn hình máy tính
Muốn tính toán chức năng tế bào bêta và độ nhạy insulin chúng ta có thể sử dụng các cặp nồng độ glucose và insulin trong đó glucose có thể đo với đơn vị mmol/l hoặc mg/dl, insulin tính bằng đơn vị pmol/l hoặc µUI/ml hoặc với cặp glucose và C-peptid, C-peptid tính bằng đơn vị nmol/l hoặc ng/ml. Cách tính toán: điền nồng độ của các biến, kết quả sẽ trả lời đồng thời 3 chỉ số trong đó %B là chức năng tế bào bêta, %S là độ nhạy insulin và IR là chỉ số kháng insulin. Khi nghiên cứu với số đối tượng rất lớn chúng ta có thể tải phiên bản HOMA2 excel để tính toán.
4. SỰ SUY GIẢM CHỨC NĂNG TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN Ở NGƯỜI TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG NGƯỜI TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rối loạn chức năng tế bào bêta có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói. Giai đoạn đầu của
bệnh (tiền đái tháo đường), sự bài tiết insulin có thể tăng để cố gắng khắc phục tình trạng kháng insulin. Sự đáp ứng tiết insulin của tuỵ với glucose máu dần trở nên không thích hợp (insulin tiết không đủ), lúc này chức năng tế bào bêta suy tương đối làm xuất hiện tình trạng tăng glucose máu. Thường thì ngưỡng đường máu sau ăn cũng như đường máu lúc đói ở người tiền đái tháo đường cao hơn bình thường nhưng chưa phải là mắc bệnh đái tháo đường. Theo nghiên cứu điều tra thì có 11% những người được chẩn đoán tiền đái tháo đường sẽ chuyển thành đái tháo đường týp 2 trong vòng 3 năm. Thường thì quá trình này tiến triển và dẫn đến đái tháo đường týp 2 trong vòng 10 năm. Những người tiền đái tháo đường cũng đã có những nguy cơ tim mạch hay đột quỵ, tuy nhiên nếu có thường là nhẹ. Người ta có thể phòng hoặc kéo dài thời gian tiến triển đến đái tháo đường cũng như phòng các bệnh tim mạch bằng can thiệp vào lối sống, chế độ ăn ngay từ giai đoạn tiền đái tháo đường. Việc chẩn đoán giai đoạn tiền đái tháo đường thường dựa vào xét nghiệm đường máu lúc đói (sau ăn 8 giờ) và nghiệm pháp dung nạp glucose , , .
Christian Meye và cộng sự nghiên cứu trên 21 đối tượng suy giảm đường huyết lúc đói đơn thuần và 61 đối tượng có suy giảm dung nạp glucose, cùng nhóm chứng 240 người có đường máu lúc đói và đường máu sau 2 giờ bình thường. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi so sánh trung bình nồng độ insulin lúc đói ở thời điểm trước nghiệm pháp tăng đường máu không có sự khác nhau giữa nhóm nghiên cứu Biểu đồ 3 .
Biểu đồ 3: So sánh nồng độ insulin giữa các nhóm tiền ĐTĐ với nhóm người có
glucose máu bình thường
* Nguồn: theo Christian Meyer, Walkkyria Pimenta et al (2006) Diabetes Care 29:1909–1914 .
Tuy nhiên, có sự suy giảm chức năng tế bào bêta và tăng kháng insulin so với nhóm chứng thể hiện qua sự khác nhau giữa các chỉ số HOMA-B% ở pha thứ nhất của tiết insulin và sự khác nhau giữa các nhóm ở chỉ số ISI, DI (Disposition Index) ở pha thứ 2 của tiết insulin (p<0,01) Bảng 1 . Kết quả này cũng tương tự như kết quả nghiên cứu của Mustafa Kanat, Andrea Mari và cộng sự trên 172 người Mỹ gốc Mehico được chia làm 3 nhóm (78 người có đường
máu bình thường, 46 người có suy giảm đường huyết lúc đói đơn thuần và 46 người có suy giảm dung nạp glucose đơn thuần) . Kết quả nghiên cứu 319 đối tượng tiền ĐTĐ của Muhammad A. Abdul-Ghani, Christopher P. Jenkinson et al cũng cho thấy chỉ số HOMA-IR ở các đối tượng có IFG ttương tự như các đối tượng có cả IFG và IGT, và cao hơn ở các đối tượng có IGT đơn thuần hoặc có đường máu bình thường; khả năng tiết insulin ở các đối tượng có IGT hoặc IFG/IGT kém hơn các đối tượng có IFG đơn thuần; các đối tượng có IGT có đặc điểm chuyển hóa khác so với các đối tượng có IFG; sự khác nhau về độ nhạy insulin và khả năng tiết insulin có thể dự đoán tỷ lệ tiến triển thành ĐTĐ týp 2 và bệnh lý tim mạch trong tương lai .
Bảng 1: So sánh nồng độ insulin, HOMA-B%, tiết insulin, HOMA-IR, ISI, DI ở
các nhóm tiền đái tháo đường so với người bình thường
* Nguồn: theo Christian Meyer, Walkkyria Pimenta et al (2006) Diabetes Care 29:1909–1914 .
Kết quả nghiên cứu của Ele Ferrannini và cộng sự tại Trung tâm nghiên cứu lâm sàng Trường Đại học sức khỏe Texas trên 188 đối tượng (61 đối tượng có đường máu bình thường, 22 đối tượng suy giảm dung nạp glucose và 105 người ĐTĐ) trong thời gian 6 năm cho thấy: Độ nhạy insulin và chức năng tế bào bêta giảm dần từ nhóm có đường máu bình thường đến nhóm rối loạn cung nạp glucose rồi đến nhóm đái tháo đường. Khi đã phát hiện thấy tình trạng rối loạn glucose (thời kỳ tiền ĐTĐ) thì đồng thời cũng có thể phát hiện ra tình trạng suy giảm chức năng tế bào bêta.
Bảng 2: So sánh nồng độ insulin, tiết insulin, kháng insulin và chức năng tế bào
bêta ở các nhóm NGT, IGT và ĐTĐ
* Nguồn: theo Ele Ferrannini, Amalia Gastaldelli et al (2005), J Clin Endocrinol Metab, January 2005, 90(1):493–500 .
Theo Jianzhong Xiao, Jianping Weng et al thấy rằng có sự suy giảm tiết insulin nhưng lại tăng độ nhạy insulin ở các đối tượng người cao Trung Quốc cao
tuổi. Thiếu hụt insulin và kháng insulin làm tăng tỷ lệ bất thường dung nạp glucose ở các nhóm tuổi khác nhau. Có những bằng chứng rõ ràng rằng sự thiếu hụt tiết insulin thường liên quan đến yếu tố tuổi già .
Một nghiên cứu khác của Gerlies Bock, Chiara Dalla Man, Marco Campioni trên 32 đối tượng có IFG và 28 đối tượng có đường máu bình thường cho thấy: glucose máu lúc đói, insulin và C-peptid ở nhóm có IFG cao hơn nhóm có đường máu bình thường. Trong khi đó, sự sản xuất glucose nội sinh từ tế bào gan phản ánh sự kháng insulin tại gan của 2 nhóm đối tượng trên không có sự khác nhau (p>0,05) .
5. KẾT LUẬN
Các nghiên cứu đều chỉ ra rằng, tế bào bêta tụy đã bị tổn thương ngay ở thời kỳ tiền ĐTĐ dẫn đến sự suy giảm ngay ở thời kỳ này.
Can thiệp ngay ở thời kỳ tiền ĐTĐ sẽ có tác dụng Thay lối sống bằng thay đổi chế độ anh lành mạnh, tập thể dục đều đặn mỗi ngày mang lại hiệu quả cao, chi phí thấp để dự phòng. Người tiền đái tháo đường phải được sàng lọc sớm nhằm làm giảm nguy cơ tiến triển thành bệnh ĐTĐ thực thụ và làm chậm quá trình khởi phát, các diễn biến tổn thương tim mạch. Đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và hiệu quả phòng bệnh đái tháo đường týp 2 bằng can thiệp lối sống” sẽ cung cấp thêm các thông tin về diễn biến của tình trạng suy giảm chức năng tế bào bêta, kháng insulin ở người tiền ĐTĐ tại Việt Nam. Đây sẽ là cơ sở khoa học để tiến hàng các biện pháp can thiệp tiền ĐTĐ.
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1: Ảnh qua kính hiển vi điện tử - dẫn truyển của tiểu đảo tụy...7 Hình 2: Cấu trúc cơ bản của phân tử insulin (a) và proinsulin (b)...9 Hình 3: Phần mềm HOMA2 (phiên bản bảng tính) để tính toán chỉ số chức năng tế bào bêta, độ nhạy insulin và chỉ số kháng insulin...37
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: So sánh nồng độ insulin, HOMA-B%, tiết insulin, HOMA-IR, ISI, DI ở các nhóm tiền đái tháo đường so với người bình thường 40
Bảng 2: So sánh nồng độ insulin, tiết insulin, kháng insulin và chức năng tế bào bêta ở các nhóm NGT, IGT và ĐTĐ 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Tạ Văn Bình (2007), Những Nguyên lý Nền tảng Bệnh đái tháo đường - Tăng glucose máu, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. International Diabetes Federation (2013), IDF Diabetes Atlas: Six edition Tập Six edition, IDF Diabetes Atlas.
3. UK Prospective Diabetes Study Group (2004), "Insulin sensitivity at
diagnosis of Type 2 diabetes is not associated with subsequent