TỔNG QUAN
Giới thiệu về nguyên tố iodine
Vào năm 1811, Barnard Courtois phát hiện ra một loại khí màu tím, có mùi khó chịu, được hình thành trong quá trình sản xuất diêm từ tro rong biển Khí này khi kết tinh sẽ tạo ra các tinh thể ánh kim hình vảy với màu sắc sẫm Năm 1814, nghiên cứu của Joseph Louis Gay-Lussac đã xác nhận rằng chất này là một nguyên tố hóa học tương tự như chlorine.
Iodine được đặt tên theo "iodes", có nghĩa là màu tím hoặc tím trong tiếng Hy Lạp 1 Trong tự nhiên, iodine thường tồn tại dưới dạng hợp chất.
I-ốt đóng vai trò quan trọng trong ngành công nghiệp, hóa dược và sinh học ứng dụng Hiện nay, nguyên tố này được sử dụng phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ nhờ tính an toàn, thân thiện với môi trường và hiệu quả cao.
I-ốt có ưu điểm dễ tan trong nhiều dung môi hữu cơ như ethanol, acetone và chloroform, giúp cải thiện hiệu suất trong các phản ứng sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như AlCl3, ZnCl2, RuCl3 và TiCl4, vốn yêu cầu điều kiện khắt khe do nhạy cảm với độ ẩm Thời gian phản ứng thường kéo dài và không thân thiện với môi trường, đồng thời một số phản ứng cần sử dụng muối kim loại đắt tiền Ngành công nghiệp tổng hợp hữu cơ hiện đại đang tìm kiếm các phương pháp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thời gian, trong đó việc sử dụng i-ốt là một giải pháp khả thi để khắc phục những nhược điểm này I-ốt đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, giúp các nhà nghiên cứu thực hiện các chuyển hóa với độ chọn lọc cao.
Giới thiệu về quinazolinone
Quinazolinone và các dẫn xuất của nó đã thu hút sự quan tâm lớn từ các nhà khoa học trong ngành dược phẩm Tùy thuộc vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo trên vòng, quinazolinone được phân loại thành ba cấu trúc chính.
4(3H)-quinazolinone là phổ biến nhất, tồn tại dưới dạng chất trung gian hoặc sản phẩm tự nhiên.
Hơn 200 alkaloids có cấu trúc quinazolinone với hoạt tính sinh học đã được phân lập từ vi sinh vật, thực vật và động vật Mỗi cấu trúc khác nhau của quinazolinone mang lại nhiều hoạt tính dược lý như chống sốt rét, kháng khuẩn, chống viêm, chống co giật, kháng nấm, hạ huyết áp, chống tiểu đường và hoạt tính chống ung thư Ngoài ra, quinazolinone còn có khả năng ức chế phosphoryl hóa tế bào, hoạt động như phối tử cho thụ thể benzodiazepine và GABA trong hệ thần kinh trung ương, cũng như có tác dụng liên kết DNA Với những đặc tính vượt trội này, hợp chất quinazolinone và các dẫn xuất của nó đang tiếp tục thu hút sự quan tâm trong nghiên cứu phát triển thuốc mới.
Hình 1.2 Cấu trúc quinazolinone và một vài thuốc đã được thương mại hóa
Tomudex TM là một loại thuốc chữa ung thư đã được phát triển và thương mại hóa, có khả năng ngăn chặn sự phát triển và phá hủy tế bào ung thư.
Raltitrexed là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng Diproqualone và afloqualone, giống như methaqualone, có các đặc tính an thần, giảm lo âu, kháng histamin và giảm đau.
Định hướng nghiên cứu
Liên kết amit, có mặt trong hợp chất quinazolin-4(3H)-one, đóng vai trò quan trọng trong mọi dạng sống và được phát hiện trong nhiều quá trình sinh hóa tự nhiên Một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp liên kết amit là thông qua quá trình oxi hóa hiđrocacbon từ dầu mỏ bằng oxi phân tử, tiếp theo là nitơ hóa để cắt đứt liên kết C-C và hình thành liên kết amit.
Schmidt 26 hoặc chuyển vị Beckmann 27 (Hình 1.3 A) Trong phản ứng Schmidt, việc sử dụng NH 3 gặp một số nhược điểm như độc hại, là chất bay hơi và dễ cháy nổ, hay bị giới hạn bởi tác nhân cung cấp nitơ như CH 3 NO 2 NH 2 OH dùng trong phản ứng chuyển vị Beckmann chỉ định hướng tổng hợp được liên kết amit bậc hai Bên cạnh đó, liên kết amit cũng được tổng hợp trực tiếp bằng cách sử dụng xúc tác Fe 28 , Cu 29 hay ánh sáng 30 Tuy nhiên, lĩnh vực vẫn ở mức độ hạn chế, hoạt hóa liên kết C-H và oxi phân tử trong pha khí trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp. Để giải quyết những vấn đề nêu trên, chúng tôi thiết kế mô phỏng phản ứng dựa trên quá trình cắt đứt chọn lọc liên tiếp có thứ tự liên kết C-H và C-C dùng kim loại chuyển tiếp, nhưng sử dụng phân tử iodine làm xúc tác Trái ngược với các kim loại nặng, iodine là một nguyên tố thân thiện với môi trường và tương đối rẻ tiền Mặt khác, iodine có thể tạo ra các dẫn xuất vô cơ và hữu cơ ở các trạng thái oxi hóa khác nhau (-1, 0, +1, +3, +5, +7), các đặc điểm cấu trúc cũng như kiểu phản ứng của hợp chất iodine về nhiều mặt tương tự như các dẫn xuất của kim loại chuyển tiếp nặng Hợp chất của iodine cũng đã được tìm thấy trong một số ứng dụng công nghiệp.
Chúng tôi đã chú trọng đến indole và các dẫn xuất của nó, trong đó liên kết C 3 -H dễ dàng thay thế bởi các nhóm chức khác Đặc biệt, khi sử dụng iodine làm xúc tác, một chuỗi phản ứng chọn lọc xảy ra, dẫn đến cắt đứt liên đôi C 2 =C 3 và tạo liên kết vòng với các phân tử khác Các hợp chất quinazolin-4(3H)-one được tổng hợp khi bổ sung nguồn nitơ từ amin hoặc muối amoni Chúng tôi đã phát triển một phương pháp “xanh” mới để tổng hợp liên kết amit C 2 -N-C 3 =O trong quinazolin-4(3H)-one thông qua phân cắt liên kết C=C của indole trong điều kiện nhẹ mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.
Hình 1.3 (A) Định hướng chung để tổng hợp liên kết amit (B) Định hướng nghiên cứu: tổng hợp liên kết amit có trong quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác.
THỰC NGHIỆM
Nguyên vật liệu và dụng cụ
Hóa chất sử dụng đã được thương mại hóa mà không cần tinh chế thêm, cung cấp bởi Sigma Aldrich, Acros and Merck.
Sắc ký bản mỏng (TLC) được cung cấp bởi Merck.
Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng
4-methylmorpholine N-oxide tert-butyl hydroperoxide
Sắc ký khí (GC) của hãng Shimadzu GC 2010-Plus với đầu dò FID và cột SPB-5 (30m, 0.25mm, 0.25µm) được sử dụng để phân tích quinazolin-4(3H)-one Chương trình nhiệt độ bắt đầu ở 100°C, giữ trong 1 phút, sau đó tăng lên 280°C với tốc độ 40°C/phút và giữ trong 4,5 phút Đối với 3-(2-phenylethyl)-quinazolin-4(3H)-one, nhiệt độ khởi đầu là 160°C, giữ trong 1 phút, sau đó tăng lên 280°C với tốc độ 40°C/phút và giữ trong 8 phút Diphenyl ether được sử dụng làm chất nội chuẩn để tính toán sự chuyển hóa của phản ứng, và các sản phẩm được phân tích bằng sắc ký khí - khối phổ (GC-MS) với dữ liệu ghi lại trên Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra.
Tần số quét cho nguyên tố hydro (H) là 500MHz và cho carbon-13 (13C) là 125MHz Độ dịch chuyển hóa học (δ) được đo bằng phần triệu (ppm), trong khi hằng số ghép (J) được tính bằng hertz (Hz) Các hệ phổ được phân loại thành các dạng như: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet) và m (multiplet).
Qui trình tổng hợp quinazolin-4(3 H )-one
Thêm 2-phenylindole (28.8mg, 0.15mmol), K 2 CO 3 (41.4mg, 0.3mmol) và phenylethylamin (17.8mg, 0.225mmol) vào vial phản ứng 8mL Hỗn hợp được thêm ethyl acetate (2mL) vào trước khi thêm I 2 (45.7mg, 0.18mmol) Hỗn hợp cuối cùng được khuấy từ ở 80 o C trong 4 giờ trong môi trường oxi (Hình 2.1) Khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng trước khi được thêm diphenyl ether (27àL; 0.15mmol) làm chất nội chuẩn để tớnh hiệu suất GC Sau đú, thờm 1.5-2mL DMSO vào hỗn hợp để đảm bảo rằng tất cả các thành phần hữu cơ được hòa tan hoàn toàn, sau đó các hợp chất hữu cơ được tách chiết trong hệ dung môi ethyl acetate/nước với tỷ lệ 3/1 Pha nước được loại bỏ, pha hữu cơ được làm khan bằng Na 2 SO 4 khan trước khi phân tích bằng GC – MS, để xác định các hợp chất có chứa trong đó và phân tích GC với diphenyl ether như chất chuẩn để tính hiệu suất GC Pha hữu cơ được loại bỏ dung môi ở áp suất thấp bằng phương pháp cô quay, các hợp chất hữu cơ được cô lập tinh khiết bằng sắc ký cột hoặc kết tinh lại trong methanol để thu được sản phẩm mong muốn Cuối cùng, quinazolin-4(3H)-one được xác định cấu trúc bằng phương pháp 1 H NMR và 13 C NMR. Đối với các nguồn aryl amin, quy trình vẫn được giữ nguyên như đối với amin và muối amoni nhưng sau khi thêm iodine (45.7mg, 0.18mmol) vào hỗn hợp, H 2 O 2 (65μL, 0.6mmol) sẽ được thêm vào sau đó (Hình 2.2) Sự hiện diện của H 2 O 2 rất quan trọng đối với quá trình phản ứng vì không có sản phẩm nào được phát hiện nếu không thêm chất oxi hóa này.
Các kết quả phân tích được chỉ ra ở phần phụ lục.
K 2 CO 3 2 equiv. phenylethylamine 1.5 equiv. iodine 1.2 equiv.
Cô lập bằng sắc ký cột hoặc kết tinh
Làm khan với Na2SO4
Hình 2.1 Qui trình tổng hơp quinazolinone từ nguồn amin and amoni
Cô lập bằng sắc ký cột hoặc kết tinh
Làm khan với Na2SO4
Hình 2.2 Qui trình tổng hơp quinazolinones từ nguồn anilin
Hiệu chỉnh đường chuẩn xác định hiệu xuất GC
2.3.1 Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3 H )-one:
Hiệu suất GC được xác định dựa trên đường chuẩn, được chuẩn bị từ hai bình định mức 10mL A và B, chứa (0.1715mmol) 2-phenylquinazolin-4(3H)-one và (4 x 0.1715mmol) diphenyl ether làm chất nội chuẩn Thể tích dung dịch trong bình được điều chỉnh đến 10ml bằng ethyl acetate Năm bình được đánh dấu từ 1 đến 5 chứa hỗn hợp A và B với các tỷ lệ 1:1; 1:2; 1:4; 1:10 và 1:100, như trình bày trong Bảng 2.2.
Bảng 2.2 Tỷ lệ theo thể tích của hỗn hợp và dung môi chuẩn bị cho hiệu chỉnh đường chuẩn
Phân tích GC các bình đã chuẩn bị cho phép xác định và ghi lại tỷ lệ diện tích peak tín hiệu Dựa trên dữ liệu này, đường chuẩn được thiết lập và xác định như thể hiện trong Hình 2.3.
Hình 2.3 Hiệu chỉnh đường chuẩn của quinazolin-4(3H)-one
Trong đó: n Pr (mmol): số mol của 2-phenylquinazolin-4(3H)one n tác chất (mmol): số mol của 2-phenylindole n IS (mmol): số mol của diphenyl ether
S Pr : diện tích peak của 2-phenylquinazolin-4(3H)one
S IS : diện tích peak của diphenyl ether
2.3.2 Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4( 3H )-one Đường chuẩn cho chất nền amin được thiết lập bằng cách áp dụng quy trình tương tự Đường chuẩn của sản phẩm 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one được thể hiện trong Hình 2.4:
Hình 2.4 Hiệu chỉnh đường chuẩn của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one
Từ đây, việc tính toán hiệu suất GC có thể được xác định theo công thức sau:
Trong đó: n Pr (mmol): số mol của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one n tác chất (mmol): số mol của 2-phenylindole n IS (mmol): số mol của diphenyl ether
S Pr : diện tích peak của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one
S IS : diện tích peak của diphenyl ether
Cô lập sản phẩm
Sau khi phản ứng kết thúc, nước được thêm vào hỗn hợp phản ứng và I2 được loại bỏ bằng dung dịch Na2S2O3 20% Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, sau đó sử dụng phương pháp cô quay áp suất thấp để loại bỏ dung môi 2-phenylquinazolin-4(3H)-one được cô lập qua sắc kí cột với hệ dung môi hexan : ethyl acetate (7: 3) Hiệu suất cô lập sản phẩm được tính theo công thức: Hiệu suất (%) = (khối lượng sản phẩm thu được / khối lượng nguyên liệu ban đầu) × 100%.
: khối lượng của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one thu được sau khi cô lập.
Khối lượng của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt 100% khi hiệu suất cô lập Để thu được 2-phenylquinazolin-4(3H)-one, quá trình kết tinh trong etanol được thực hiện, sau đó sản phẩm được rửa bằng etanol lạnh, acetone, hexane và cuối cùng là dietyl ether.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin
Phản ứng với muối amoni là một phương pháp hiệu quả để cung cấp nitơ cho việc tạo ra các sản phẩm mong muốn Trong nghiên cứu này, 2-phenylindole và amoni hiđrogencacbonat được lựa chọn làm tác chất để tối ưu hóa điều kiện phản ứng Sau khi xác định được điều kiện phản ứng tối ưu, chúng tôi sẽ mở rộng nghiên cứu trên các dẫn xuất của chúng.
Hình 3.1 Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni
3.1.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:
Bazơ, chất xúc tác và dung môi được sử dụng đa dạng để thiết lập điều kiện tối ưu Quy trình tối ưu hóa sẽ được trình bày chi tiết trong các mục tiếp theo.
3.1.1.1 Ảnh hưởng của các loại muối amoni
Việc khảo sát các nguồn cung cấp nitơ khác nhau cho thấy rằng chúng có ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng Urea không mang lại sản phẩm như mong muốn, trong khi các loại muối amoni cho kết quả khả quan hơn, với NH4HCO3 đạt hiệu suất tối ưu 42% Một số muối amoni như NH4OAc có tính hút ẩm cao và dễ bay hơi, dẫn đến hiệu suất phản ứng thấp hơn, lần lượt là 40% và 36% Các muối amoni có tính bazơ cao hơn thường mang lại hiệu suất tốt hơn so với các muối có tính axit.
Urea NH4HCO3 NH4OAc NH4Cl NH3
Hình 3.2 Ảnh hưởng của các loại muối cung cấp N
3.1.1.2 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng
Phản ứng đạt hiệu suất tối đa sau 4h phản ứng, và không tăng thêm khi kéo dài thời gian phản ứng (Hình 3.3).
Hình 3.3 Ảnh hưởng của thời gian thực hiện phản ứng
3.1.1.3 Ảnh hưởng của xúc tác
Phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi sử dụng I2 làm xúc tác, với hiệu suất 46%, trong khi NIS đạt 24% Sản phẩm chỉ được hình thành khi sử dụng xúc tác có khả năng tạo gốc tự do, như các dạng muối I- như NH4I, KI, hoặc các hợp chất oxi hóa cao như I2O5, trong khi không có sản phẩm phản ứng nào được ghi nhận từ các dạng này (Hình 3.4).
Hình 3.4 Ảnh hưởng của xúc tác 3.1.1.4 Ảnh hưởng của bazơ
Các bazơ khác nhau đã được thử nghiệm để đánh giá ảnh hưởng của chúng đến phản ứng, với các bazơ vô cơ mạnh đến yếu và một số bazơ hữu cơ Kết quả cho thấy các bazơ vô cơ thường mang lại hiệu suất cao hơn, ngoại trừ Li2CO3 và KOH, không tạo ra sản phẩm Trong số các bazơ vô cơ, K2CO3 và NaHCO3 có hiệu suất cao nhất, đạt lần lượt 46% và 33% Các bazơ hữu cơ như CH3COOK và tBuOK cũng tạo ra sản phẩm nhưng với hiệu suất trung bình, trong khi tBuONa và NaHSO3 không thu được sản phẩm mong muốn Dựa trên các kết quả này, K2CO3 được xác định là bazơ tối ưu cho phản ứng.
Hình 3.5 Ảnh hưởng của bazơ
3.1.1.5 Ảnh hưởng của loại dung môi
Hầu hết các dung môi đều có khả năng tạo ra sản phẩm mong muốn, trừ nitromethane và ethylene glycol Hiệu suất phản ứng cao nhất đạt 60% khi sử dụng ethyl acetate, một dung môi phổ biến, dễ kiếm và ít độc hại Việc áp dụng dung môi xanh này không chỉ làm cho quy trình hiệu quả hơn mà còn thân thiện với môi trường.
3.1.1.6 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên phản ứng: Để hạn chế về tính phức tạp, phản ứng đã được khảo sát từ nhiệt độ phòng, 60 o C,
Nghiên cứu cho thấy, khi sử dụng dung môi ethyl acetate, phản ứng diễn ra ở tất cả các nhiệt độ từ 80 o C đến 120 o C Đặc biệt, hiệu suất đạt tối đa 60% tại 80 o C, sau đó tăng đáng kể khi nhiệt độ phản ứng được nâng cao, nhưng lại giảm dần khi vượt quá 80 o C.
Hình 3.7 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
3.1.1.7 Ảnh hưởng của lượng muối amoni Ở giai đoạn này, việc tối ưu hóa lượng muối NH 4 HCO 3 là cần thiết để giảm thiểu lượng muối sử dụng, cũng như thu được sản phẩm với hiệu suất cao hơn (Hình 3.8) Kết quả cho thấy rằng việc bổ sung thêm muối amoni lên 1.5 đương lượng sẽ cải thiện hiệu suất từ 60% lên 68% Nếu tiếp tục tăng lượng muối NH 4 + , hiệu suất phản ứng không tăng Sản phẩm không được hình thành nếu lượng muối amoni sử dụng nhỏ hơn 1 đương lượng.
Hình 3.8 Ảnh hưởng của đương lượng muối amoni 3.1.1.8 Ảnh hưởng của lượng I 2
Chúng tôi đã khảo sát lượng chất xúc tác I2 để xác định mức độ phù hợp và hiệu quả cho phản ứng Kết quả cho thấy, khi sử dụng dưới 0.6 đương lượng I2, phản ứng không tạo ra sản phẩm như mong muốn Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng tăng đáng kể lên 85% khi sử dụng 1.2 đương lượng I2 Ngược lại, khi lượng I2 vượt quá 1.2 đương lượng, hiệu suất phản ứng lại giảm đáng kể Do đó, 1.2 đương lượng I2 được xác định là mức tối ưu cho phản ứng.
Hình 3.9 Ảnh hưởng của đương lượng Iodine
3.1.1.9 Ảnh hưởng của lượng bazơ
Bazơ, đặc biệt là K2CO3, đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tổng hợp, và phản ứng không thể diễn ra nếu thiếu chất này Nghiên cứu cho thấy, việc tăng lượng bazơ sử dụng sẽ cải thiện hiệu suất phản ứng, với 2 đương lượng K2CO3 đạt hiệu suất tối đa 92% Sau mức này, mặc dù hiệu suất có tăng nhưng không đáng kể, do đó 2 đương lượng K2CO3 được xác định là tối ưu cho phản ứng.
Hình 3.10 Ảnh hưởng của lượng bazơ 3.1.1.10 Ảnh hưởng của thể tích dung môi
Khả năng tiếp xúc giữa các nguyên liệu ban đầu ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất phản ứng Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng việc thay đổi thể tích dung môi sử dụng trong phản ứng có tác động tích cực đến hiệu suất Cụ thể, việc tăng thể tích dung môi dẫn đến sự gia tăng hiệu suất phản ứng Kết quả tối ưu đạt được là 92% với thể tích dung môi EA là 2mL.
Hình 3.11 Ảnh hưởng của thể tích dung môi
3.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3 H )-one sử dụng NH 4 HCO 3 làm tác chất
Các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one được tổng hợp thông qua phản ứng giữa indole mang các nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl và amin, cụ thể là NH4HCO3 Quá trình này cho hiệu suất cô lập sản phẩm cao.
Hình 3.12 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ NH 4 HCO 3
3.1.3 Tổng hợp quinazolin-4(3 H )-one sử dụng benzamidine làm tác chất
Benzamidine có thể được sử dụng như một tác chất trong quá trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one, đạt hiệu suất cô lập lên đến 98% Điều này cho thấy benzamidine đóng vai trò quan trọng như một nguồn cung cấp nitơ, tương tự như các muối amoni.
Hình 3.13 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ benzamidine
3.1.4 Tổng hợp quinazolin-4(3 H )-one sử dụng amin làm tác chất Đáng chú ý là benzylamin và các dẫn xuất với các nhóm thế khác nhau, có thể được sử dụng để tổng hợp quinazolin-4(3H)-one với hiệu suất cao, được trình bày trong Hình 3.14 Phản ứng cũng hiệu quả với các alkylamin, butylamin và ethanolamin dễ dàng
95% các hợp chất indole, không chỉ 2-phenylindole mà còn 2-methylindole và các dẫn xuất khác có nhóm thế tại vị trí số 2, đều có khả năng hoạt động như tác chất, mang lại hiệu suất sản phẩm tốt.
Hình 3.14 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ amin
Cơ chế phản ứng
Một loạt các thí nghiệm đã được thực hiện để xác định cơ chế của phản ứng halogen hóa N-methyl-2-phenylindole Dưới điều kiện tối ưu, tác chất này có thể được halogen hóa trực tiếp tại vị trí C-3 để tạo ra sản phẩm iodo mà không cần nguồn N bổ sung Tuy nhiên, khi sử dụng tác chất có nhóm thế tại C-3 như 3-metyl-2-phenylindole, không thu được sản phẩm mong muốn 3-iodo-2-phenyl-1H-indole A đã được phát hiện qua GC-MS sau 1 giờ thực hiện phản ứng, cho thấy rằng việc iodine hóa 2-phenylindole tại vị trí C-3 là bước quan trọng trong cơ chế phản ứng.
Sơ đồ 3.1 Sự iodine hóa tại vị trí C-3 của 2-phenylindole
Dưới điều kiện tối ưu không sử dụng nguồn N, hai hợp chất trung gian B và C được tạo ra với hiệu suất lần lượt là 54% và 17% Việc sử dụng A làm tác chất ban đầu cũng dẫn đến sự hình thành hai chất trung gian này Hơn nữa, sản phẩm của phản ứng oxi hóa mở vòng Baeyer-Villiger được tạo thành khi B phản ứng với oxi phân tử Tất cả các chất trung gian A, B, C đều có khả năng chuyển hóa thành sản phẩm 3aa dưới điều kiện phản ứng tối ưu.
Sơ đồ 3.2 mô tả quá trình xác định trung gian trong chuyển hóa để hình thành quinazolin-4(3H)-one Để nghiên cứu vai trò quan trọng của oxi, phản ứng giữa 2-phenylindole và amoni bicacbonat được thực hiện trong môi trường trơ như N2 hoặc Ar (Sơ đồ 3.3a) Hai sản phẩm trung gian đáng chú ý được hình thành, gồm A và một sản phẩm khác.
Chất B được thu nhận với hiệu suất lần lượt là 74% và 6%, cho thấy phản ứng gần như dừng lại ở bước halogen hóa mà không tạo ra sản phẩm nào Điều này chứng minh sự cần thiết của oxy trong quá trình chuyển hóa Một lượng nhỏ chất trung gian B có thể xuất phát từ oxy còn lại trong dung môi, điều này cần được làm rõ để khẳng định cơ chế phản ứng.
35 vào phản ứng Kết quả là chỉ thu được một lượng vết sản phẩm 2-phenylquinazolinone- 4(3H)-one trong cả hai trường hợp (Sơ đồ 3.3b).
Sơ đồ 3.3 Vai trò của oxi trong phản ứng và phản ứng bắt gốc tự do
3.2.2 Đề xuất cơ chế phản ứng:
Dựa trên các kết quả thực nghiệm, một cơ chế hợp lý cho quá trình oxi hóa cắt đứt liên kết C2-C3 và quá trình mở - đóng vòng đã được đề xuất.
Phản ứng diễn ra qua hai giai đoạn chính, trong đó iodine đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành gốc tự do trên indole Đầu tiên, nguyên tử iodine được thay thế tại vị trí C-3 của indole, và dưới tác dụng của nhiệt độ, liên kết C-I trong chất trung gian A phân ly tạo ra hợp chất gốc tự do Khi có sự hiện diện của oxy phân tử, HOI được phân tách để tạo ra ketone B Cuối cùng, qua quá trình oxi hóa Baeyer - Villiger, lactone C được hình thành và kết hợp với nguồn N: NH4 HCO3 để tạo ra sản phẩm cuối cùng.
Sơ đồ 3.4 Cơ chế đề nghị của phản ứng
Chúng tôi đã phát triển một phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-one không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, từ các nguyên liệu dễ tiếp cận Phương pháp này thân thiện với môi trường, quy trình đơn giản và dễ dàng mở rộng quy mô lớn, mang lại nhiều lợi thế so với các phương pháp cũ như tiết kiệm thời gian và chi phí, đồng thời cho phép sử dụng đa dạng tác chất Phản ứng đạt hiệu suất cao và là lần đầu tiên tổng hợp các hợp chất quinazolinone từ anilin Hiện tại, chúng tôi đang tiến hành nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ cơ chế phản ứng và mở rộng ứng dụng thực tế của phương pháp này, cũng như khám phá các dẫn xuất mới nhằm phát triển các loại thuốc mới chứa dược chất quinazolinone.
1 T Kaiho, Iodine chemistry and applications, Wiley Online Library, 2014.
2 B K Banik, M Fernandez and C Alvarez, Tetrahedron letters, 2005, 46, 2479-2482.
4 J Wu, X Sun, W Sun and S Ye, Synlett, 2006, 2006, 2489-2491.
5 S Dadiboyena, European journal of medicinal chemistry, 2013, 63, 347- 377.
6 Mahato A K., Srivastava B., Nithya S., Inventi Rapid, Medicinal
8 P Verhaeghe, N Azas, M Gasquet, S Hutter, C Ducros, M Laget, S Rault,
P Rathelot and P Vanelle, Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18, 396-401.
9 a) L F Kuyper, D P Baccanari, M L Jones, R N Hunter, R L Tansik, S.
S Joyner, C M Boytos, S K Rudolph, V Knick and H R Wilson, Journal of medicinal chemistry 1996, 39, 892-903; b) B Maggio, G Daidone, D Raffa,
S Plescia, L Mantione, V M C Cutuli, N G Mangano and A Caruso, European journal of medicinal chemistry 2001, 36, 737-742.
10.a) V Alagarsamy, V Raja Solomon, R Sheorey and R Jayakumar, Chemical biology & drug design 2009, 73, 471-479; b) R A Smits, M Adami,
E P Istyastono, O P Zuiderveld, C M Van Dam, F J De Kanter, A. Jongejan, G Coruzzi, R Leurs and I J De Esch, Journal of medicinal chemistry 2010, 53, 2390-2400.
11.a) H Georgey, Molecules 2008, 13, 2557-2569; b) V Srivastava and A. Kumar, European journal of medicinal chemistry 2002, 37, 873-882; c) M. Zappala, Bioorganic & medicinal chemistry letters 2003, 13, 4427-4430.
39 and M H Todd, Journal of medicinal chemistry 2006, 49, 1526-1535; b) K S. Jain, J B Bariwal, M K Kathiravan, M S Phoujdar, R S Sahne, B S. Chauhan, A K Shah and M R Yadav, Bioorganic & medicinal chemistry
2008, 16, 4759-4800; c) V Alagarsamy and U S Pathak, Bioorganic & medicinal chemistry 2007, 15, 3457-3462.
13.M S Malamas and J Millen, Journal of medicinal chemistry 1991, 34, 1492-1503.
14.M Decker, European journal of medicinal chemistry 2005, 40, 305-313.
15 a) J H Chan, D P Baccanari, R L Tansik, C M Boytos, S K Rudolph, A.
D Brown, J S Hong, L F Kuyper and M L Jones, Journal of heterocyclic chemistry 1997, 34, 145-151; b) R O Dempcy and E B Skibo, Biochemistry
16.D W Fry, A J Kraker, A McMichael, L A Ambroso, J M Nelson, W R. Leopold, R W Connors and A J Bridges, SCIENCE-NEW YORK THEN WASHINGTON- 1994, 1093-1093.
17.A Lewerenz, S Hentschel, Z Vissiennon, S Michael and K Nieber, Drug development research 2003, 58, 420-427.
18.I Inoue, T Oine, Y Yamada, J Tani, R Ishida and T Ochiai in 2-
19.Y Chen, J Liao and J Wu, China Modern Medicine 2014, 2, 78-82.
20.N Niu, R Wu, W Chen and Y.-c ZENG, Journal of China Medical
21.1 Q Ma, X Zhang and Y Qu, Front Microbiol., 2018, 9, 2625.
23.3 A J Holmes, P Roslev, I R McDonald, N Iversen, K Henriksen and J
24.4 A J Holmes, A Costello, M E Lidstrom and J C Murrell, FEMS Microbiol Lett., 1995, 132, 203-208.
25.7 For representative reviews, see (a) T Punniyamurthy, S Velusamy and J. Iqbal, Chem Rev., 2005, 105, 2329-2364; (b) Z Shi, C Zhang, C Tang and N. Jiao, Chem Soc Rev., 2012, 41, 3381-3430; (c) Y.-F Liang and N Jiao, Acc. Chem Res., 2017, 50, 1640-1653.
26.8 For recent examples, see (a) J Liu, C Zhang, Z Zhang, X Wen, X Dou,
J Wei, X Qiu, S Song and N Jiao, Science, 2020, 367, 281-285; (b) C.-F Liu, Z.-Q Cao, S.-L Ding, J Zhu and P Gu, Org Lett., 2021.
27.9 For a review, see K Kaur and S Srivastava, New J Chem., 2020, 44, 18530-18572.
28.10 C Qin, W Zhou, F Chen, Y Ou and N Jiao, Angew Chem., Int Ed.,
29.11 (a) Y Feng, Y Li, G Cheng, L Wang and X Cui, J Org Chem., 2015,
80, 7099-7107; (b) W.-B Cao, X.-Q Chu, Y Zhou, L Yin, X.-P Xu and S.-J.
Ji, Chem Commun., 2017, 53, 6601-6604; (c) W.-B Cao, B.-B Liu, X.-P Xu and S.-J Ji, Org Chem Front., 2018, 5, 1194-1201.
30.12 L.-L Zhang, W.-B Cao, X.-P Xu and S.-J Ji, Org Chem Front., 2019,
Phụ lục 1: GC của quinazolin-4( 3H )-one và 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4( 3H )- one
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 11.22 (br, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 163.7 (C), 151.8 (C), 149.6 (C), 135.1 (CH), 133.0 (C), 131.8 (CH), 129.3 (2 x CH), 128.2 (CH), 127.4 (2 x CH), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 121.1 (C)
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 12.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (dd, J
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.3 (C), 161.9 (C), 151.9 (C), 148.9 (C), 135.5 (CH), 129.4 (2 x CH), 127.3 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 124.8 (CH), 120.7 (CH), 114.0
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 12.54 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.86- 7.83 (m, 1H ), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.75 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 7.54- 7.51 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) 3.87 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 159.3 (C), 152.0 (C), 148.7 (C), 134.6 (CH), 134.0 (C), 129.7 (CH), 127.5 (CH), 126.6 (CH), 121.0 (C), 120.1 (CH), 117.6 (CH), 112.5 (CH), 55.4 (CH 3 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 12.64 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.89- 7.83 (m, 1H ), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58- 7.55 (m, 2H), 7.50 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.4 (C), 152.2 (CH), 148.6 (C), 134.6 (C),
133.8 (C), 131.6 (CH), 131.5 (C), 130.9 (CH), 129.6 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 127.0 (CH), 125.8 (CH), 121.3 (C).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 12.63 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17- 8.15 (m, 2H ), 7.88- 7.84 (m, 1H ), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.56- 7.53 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.1 (C), 148.5 (C), 134.7 (C), 134.6 (CH),
133.4 (CH), 131.1 (CH), 130.5 (CH), 127.6 (C), 127.5 (CH), 126.9 (CH), 126.4 (CH), 125.9 (CH), 121.1 (CH).
8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H ), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.1 (C), 151.3 (C), 148.6 (C), 136.3 (C), 134.7 (CH), 131.5 (C), 129.6 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 127.5 (CH), 126.8 (CH), 125.9 (CH), 121.0 (C).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 3H), 6.93-6.92 (m, 2H), 5.29 (s, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 156.5 (C), 147.4 (C), 136.7 (C), 135.4 (C), 134.6 (CH), 130.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 127.3 (CH), 127.2 (CH), 127.1 (2 x CH), 121.0 (C), 48.9 (CH2).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.38- 8.36 (m, 1H), 7.79-7.34 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.49- 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37- 7.35 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.74- 6.71 (m, 2H) 5.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.5 (C), 156.4 (C), 160.0 (C), 156.4 (C), 147.3 (C), 135.4 (CH), 134.5 (CH), 129.9 (CH), 128.7 (C), 128.6 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 128.1
(2 x CH), 127.6 (CH), 127.1 (2 x CH), 121.0 (C), 113.9 (CH), 55.2 (CH 2 ), 48.2 (CH 3 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.4 (C), 156.5 (C), 147.4 (C), 134.9 (C), 134.7 (CH), 134.0 (C), 132.4 (C), 130.0 (CH), 129.5 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.5 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (2 x CH), 127.3 (CH), 127.1 (CH), 127.0 (2 x CH), 120.7 (C), 47.1 (CH 2 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.36 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50- 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35- 7.33 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.85- 7.87 (m, 2H), 5.23 (s, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.4 (C), 156.1 (C), 147.3 (C), 135.2 (C), 135.1 (C), 134.7 (CH), 133.4 (C), 130.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.3 (CH), 127.1 (CH), 120.8 (C), 48.2 (CH2).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.55- 7.48 (m, 4H), 7.40- 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 4.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 156.2 (C), 147.2 (C), 137.8 (C), 135.4 (C), 134.2 (CH), 129.8 (CH), 128.8 (4 x CH), 128.6 (2 x CH), 127.8 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.1 (CH), 126.8 (CH), 126.7 (CH), 121.0 (C), 47.6 (CH 2 ), 34.7 (CH 2 )
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.38 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.47- 7.44 (m, 1H), 7.42- 7.38 (m, 2H), 7.19- 7.15 (m, 3H), 6.85- 6.83 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.5 (C), 157.8 (CH), 156.7 (C), 134.4 (C), 131.0 (CH), 129.5 (C), 128.6 (3 x CH), 128.2 (CH), 128.1 (3 x CH), 127.5 (C), 127.1 (CH), 126.9 (CH), 126.2 (C), 121.1 (C), 120.7 (CH), 110.2 (CH), 54.7 (CH3), 46.3 (CH2), 29.3 (CH2)
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.40- 7.38 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.3 (C), 156.4 (C), 136.7 (CH), 135.9 (C), 134.7 (CH), 130.5 (CH), 130.1 (C), 129.8 (CH), 129.0 (3 x CH), 128.1 (3 x CH), 127.6 (C), 127.3 (C), 127.1 (CH), 126.9 (CH), 126.3 (CH), 121.0 (C), 46.3 (CH 2 ), 32.3 (CH 2 ), 18.8 (CH 3 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.34- 8.32 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.52- 7.46 (m, 6H), 7.19- 7.16 (m, 2H), 7.13- 7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99- 4.02 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92- 1.98 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 156.1 (C), 147.2 (C), 140.5 (C), 135.4 (C), 134.3 (CH), 129.8 (CH), 128.8 (2 x CH), 128.4 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 127.7 (2 x CH), 127.5 (CH), 127.0 (CH), 126.8 (CH), 126.0 (CH), 120.9 (C), 45.5 (CH2), 32.9 (CH2),
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.55- 7.48 (m, 4H), 7.40- 7.38 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68- 6.65 (m, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).
135.5 (C), 134.6 (CH), 129.9 (CH), 129.8 (CH), 128.9 (2 x CH), 128.6 (CH), 128.0 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 126.9 (CH), 125.9 (CH), 121.1 (C), 47.7 (CH 2 ), 34.7 (CH 2 ), 21.4 (CH 3 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.34- 8.32 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.54- 7.48 (m, 6H), 4.00- 3.97 (m, 2H), 1.62- 1.56 (m, 2H), 1.21- 1.14 (m, 2H), 0.76 (t, J = 2.5 Hz, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 156.2 (C), 147.2 (C), 135.6 (C), 134.2 (CH), 129.8 (CH), 128.7 (2 x CH), 127.8 (2 x CH), 127.5 (CH), 126.9 (CH), 126.8 (CH), 121.0 (C), 45.7 (CH 2 ), 30.7 (CH 2 ), 19.9 (CH 2 ), 13.4 (CH 3 ).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 163.9 (C), 156.3 (C), 147.4 (C), 135.4 (C), 134.9 (CH), 130.1 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.3 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.4 (CH), 126.5 (CH), 120.7 (C), 61.7 (CH2), 49.0 (CH2).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.45- 7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 156.1 (C), 147.3 (C), 137.7 (C), 135.2 (C), 134.9 (CH), 130.8 (CH), 130.3 (CH), 129.3 (CH), 128.9 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH), 124.5 (CF 3 ), 120.9 (C), 48.3 (CH 2 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81- 7.75 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49- 7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37- 7.36 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 159.8 (C), 156.5 (C), 147.4 (C), 138.3 (C), 135.4 (C), 134.7 (CH), 130.0 (CH), 129.7 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 127.7 (CH), 121.0 (C), 119.4 (C), 112.9 (2 x CH), 55.3 (CH 2 ), 48.9 (CH 3 ).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81- 7.75 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49- 7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37- 7.36
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 156.9 (C), 156.5 (C), 147.5 (C), 135.5 (C), 134.5 (CH), 129.7 (CH), 128.5 (2 x CH), 128.4 (CH), 127.9 (2 x CH), 127.7 (CH) 127.2 (2 x CH), 127.1 (CH), 124.9 (C), 120.9 (C), 120.6 (CH), 110.2 (CH), 55.2 (CH2), 44.7 (CH3).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.34- 7.29 (m, 4H), 7.27- 7.20 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.4 (C), 155.2 (C), 147.3 (C), 137.8 (C), 135.6 (C), 134.8 (CH), 129.5 (2 x CH), 128.9 (2 x CH), 128.8 (CH), 128.6 (2 x CH), 128.2 (CH), 127.5
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.39- 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29- 7.25 (m, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.4 (C), 154.8 (C), 147.2 (C), 137.3 (C), 135.4 (C), 134.9 (CH), 131.7 (2 x CH), 131.6 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.9 (2 x CH), 127.6 (2 x CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 126.5 (CH), 121.3 (C), 120.7 (C).
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86- 7.83 (m, 1H), 7.66 (d,
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.3 (C), 154.9 (C), 147.1 (C), 134.7 (CH),
133.4 (CH), 131.5 (C), 129.6 (CH), 129.0 (CH), 127.8 (CH), 126.7 (CH), 126.6 (CH), 126.4 (CH), 126.1 (CH), 119.7 (C), 44.7 (CH 2 ), 22.6 (CH 3 ).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84- 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.5 (C), 159.5 (C), 155.1 (C), 147.1 (C), 138.1 (C), 134.5 (CH), 130.0 (C), 126.6 (CH), 126.5 (CH), 126.4 (CH), 119.8 (CH), 118.1 (CH), 112.5 (CH), 112.4 (CH), 55.0 (CH2), 46.2 (CH3), 22.9 (CH3).
1H NMR (CDCl 3 , 500 MHz, ppm): δ H 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53- 7.50 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
128.8 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 126.6 (CH), 126.5 (CH), 126.2 (CH), 126.1 (CH), 119.9 (C), 45.6 (CH 2 ), 33.6 (CH 3 ), 22.7 (CH 3 ).
