TỔNG QUAN
Giới thiệu về nguyên tố iodine
Năm 1811, Barnard Courtois phát hiện ra một chất khí màu tím, mùi khó chịu, được hình thành trong quá trình sản xuất diêm từ tro rong biển Chất khí này khi kết tinh tạo ra các tinh thể ánh kim hình vảy, màu sẫm Năm 1814, Joseph Louis Gay-Lussac đã xác định chất này là một nguyên tố hóa học tương tự như chlorine, và iodine được đặt tên theo từ "iodes" trong tiếng Hy Lạp, có nghĩa là màu tím Trong tự nhiên, iodine thường tồn tại dưới dạng hợp chất.
I-ốt đóng vai trò quan trọng trong ngành công nghiệp, hóa dược và sinh học ứng dụng Hiện nay, nguyên tố này được sử dụng phổ biến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ nhờ tính an toàn, thân thiện với môi trường và hiệu quả cao.
I-ốt có ưu điểm dễ tan trong nhiều dung môi hữu cơ như ethanol, acetone và chloroform, giúp cải thiện hiệu suất trong các phản ứng có xúc tác kim loại chuyển tiếp như AlCl3, ZnCl2, RuCl3 và TiCl4 Tuy nhiên, các phản ứng này thường diễn ra trong điều kiện khó khăn, nhạy cảm với độ ẩm, và kéo dài thời gian, đồng thời có thể yêu cầu muối kim loại đắt tiền Ngành công nghiệp tổng hợp hữu cơ hiện đại đang tìm kiếm các phương pháp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thời gian, trong đó việc sử dụng i-ốt là một giải pháp khả thi để khắc phục những nhược điểm này Vai trò của i-ốt trong tổng hợp các hợp chất dị vòng giúp các nhà nghiên cứu thực hiện các chuyển hóa dễ dàng hơn, đạt được sản phẩm mong muốn với độ chọn lọc cao.
Giới thiệu về quinazolinone
Quinazolinone và các dẫn xuất của nó đã thu hút sự quan tâm lớn từ các nhà khoa học trong ngành công nghiệp dược phẩm, nhờ vào tính chất độc đáo và tiềm năng ứng dụng của chúng Sự khác biệt trong vị trí của nhóm keto hoặc oxo đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hoạt tính sinh học của các hợp chất này.
4(3H)-quinazolinone là phổ biến nhất, tồn tại dưới dạng chất trung gian hoặc sản phẩm tự nhiên
Hơn 200 alkaloids có cấu trúc quinazolinone với hoạt tính sinh học đã được phân lập từ nhiều nguồn tự nhiên như vi sinh vật, thực vật và động vật Mỗi cấu trúc khác nhau mang lại nhiều hoạt tính và dược tính đa dạng, bao gồm chống sốt rét, kháng khuẩn, chống viêm, chống co giật, kháng nấm, hạ huyết áp, chống tiểu đường và các hoạt tính chống ung thư Ngoài ra, quinazolinone còn có vai trò là chất ức chế phosphoryl hóa tế bào, phối tử cho thụ thể benzodiazepine và GABA trong hệ thần kinh trung ương, cùng với khả năng liên kết DNA Với những đặc tính ưu việt này, hợp chất quinazolinone và các dẫn xuất của chúng tiếp tục là đề tài nghiên cứu hấp dẫn trong lĩnh vực dược phẩm.
Trong ngành công nghiệp dược phẩm, nhiều loại thuốc có khung quinazolinone đã được phát triển và thương mại hóa, như Tomudex TM, một loại thuốc chữa ung thư giúp ngăn chặn sự phát triển và phá hủy tế bào ung thư Raltitrexed được sử dụng để điều trị ung thư đại trực tràng, trong khi Diproqualone và afloqualone, tương tự như methaqualone, có đặc tính an thần, giảm lo âu, kháng histamin và giảm đau.
Định hướng nghiên cứu
Liên kết amit, một phần quan trọng trong hợp chất quinazolin-4(3H)-one, đóng vai trò thiết yếu trong các quá trình sinh hóa tự nhiên Một trong những phương pháp tổng hợp phổ biến liên kết amit là thông qua việc oxi hóa hiđrocacbon bằng oxi phân tử, tiếp theo là quá trình nitơ hóa để cắt đứt liên kết C-C, thường sử dụng phản ứng Schmidt hoặc chuyển vị Beckmann Tuy nhiên, phản ứng Schmidt gặp phải một số hạn chế như độc tính và dễ cháy nổ của NH3, trong khi phản ứng Beckmann chỉ cho phép tổng hợp liên kết amit bậc hai Ngoài ra, liên kết amit cũng có thể được tổng hợp trực tiếp bằng cách sử dụng các xúc tác như Fe, Cu hoặc ánh sáng, nhưng vẫn gặp khó khăn trong việc hoạt hóa liên kết C-H và oxi phân tử trong điều kiện không có kim loại chuyển tiếp Để khắc phục những vấn đề này, chúng tôi đã thiết kế mô phỏng phản ứng dựa trên cắt đứt chọn lọc liên kết C-H và C-C bằng cách sử dụng iodine làm xúc tác, một nguyên tố thân thiện với môi trường và giá thành thấp, có khả năng tạo ra các dẫn xuất vô cơ và hữu cơ ở nhiều trạng thái oxi hóa khác nhau.
Hợp chất iodine có cấu trúc và kiểu phản ứng tương tự như các dẫn xuất của kim loại chuyển tiếp nặng, với các đặc điểm cấu trúc đáng chú ý ở các mức oxi hóa 0, +1, +3, +5 và +7.
Chúng tôi đã nghiên cứu indole và các dẫn xuất của nó, đặc biệt là liên kết C3-H trong phân tử, dễ dàng thay thế bởi các nhóm chức khác Sử dụng iodine làm xúc tác, một chuỗi phản ứng chọn lọc diễn ra, cắt đứt liên đôi C2=C3 và mở vòng, dẫn đến việc hình thành liên kết vòng với các phân tử khác Hợp chất mục tiêu quinazolin-4(3H)-one được tạo ra khi bổ sung nguồn nitơ như amin hoặc muối amoni Chúng tôi đã phát triển một phương pháp “xanh” mới để tổng hợp liên kết amit C2-N-C3=O trong quinazolin-4(3H)-one từ việc phân cắt liên kết C=C của indole mà không cần sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp.
Hình 1.3 (A) Định hướng chung để tổng hợp liên kết amit (B) Định hướng nghiên cứu: tổng hợp liên kết amit có trong quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác.
THỰC NGHIỆM
Nguyên vật liệu và dụng cụ
Hóa chất sử dụng đã được thương mại hóa mà không cần tinh chế thêm, cung cấp bởi Sigma Aldrich, Acros and Merck
Sắc ký bản mỏng (TLC) được cung cấp bởi Merck
Bảng 2.1 Danh sách hóa chất sử dụng
Hóa chất Nhà cung cấp
4-methylmorpholine N-oxide Acros tert-butyl hydroperoxide Acros
Sắc ký khí (GC) của hãng Shimadzu GC 2010-Plus sử dụng đầu dò FID và cột SPB-5 (30m, 0.25mm, 0.25µm) Để phân tích quinazolin-4(3H)-one, chương trình nhiệt độ bắt đầu ở 100°C, giữ trong 1 phút, sau đó tăng lên 280°C với tốc độ 40°C/phút và giữ trong 4,5 phút Đối với 3-(2-phenylethyl)-quinazolin-4(3H)-one, nhiệt độ ban đầu là 160°C, giữ trong 1 phút trước khi tăng nhiệt độ.
Phổ 1 H và 13 C NMR được phân tích trên máy Bruker AV 500MHz hoạt động ở 500MHz cho 1 H và 125MHz cho 13 C Độ dịch chuyển hóa học (δ) được biểu thị bằng giá trị tính bằng phần triệu (ppm) và hằng số ghép (J) được tính bằng hertz (Hz) Các hệ phổ được mô tả như sau: s (singlelet), d (doublet), t (triplet), q (quartet) và m (multiplet).
Qui trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one
Thêm 2-phenylindole (28.8mg, 0.15mmol), K2CO3 (41.4mg, 0.3mmol) và phenylethylamin (17.8mg, 0.225mmol) vào vial phản ứng 8mL Hỗn hợp được thêm ethyl acetate (2mL) vào trước khi thêm I2 (45.7mg, 0.18mmol) Hỗn hợp cuối cùng được khuấy từ ở 80 o C trong 4 giờ trong môi trường oxi (Hình 2.1) Khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp phản ứng được làm nguội đến nhiệt độ phòng trước khi được thêm diphenyl ether (27àL; 0.15mmol) làm chất nội chuẩn để tớnh hiệu suất GC Sau đú, thờm 1.5-2mL DMSO vào hỗn hợp để đảm bảo rằng tất cả các thành phần hữu cơ được hòa tan hoàn toàn, sau đó các hợp chất hữu cơ được tách chiết trong hệ dung môi ethyl acetate/nước với tỷ lệ 3/1 Pha nước được loại bỏ, pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 khan trước khi phân tích bằng GC – MS, để xác định các hợp chất có chứa trong đó và phân tích GC với diphenyl ether như chất chuẩn để tính hiệu suất GC Pha hữu cơ được loại bỏ dung môi ở áp suất thấp bằng phương pháp cô quay, các hợp chất hữu cơ được cô lập tinh khiết bằng sắc ký cột hoặc kết tinh lại trong methanol để thu được sản phẩm mong muốn Cuối cùng, quinazolin-4(3H)-one được xác định cấu trúc bằng phương pháp 1 H NMR và 13 C NMR Đối với các nguồn aryl amin, quy trình vẫn được giữ nguyên như đối với amin và muối amoni nhưng sau khi thêm iodine (45.7mg, 0.18mmol) vào hỗn hợp, H2O2 (65μL, 0.6mmol) sẽ được thêm vào sau đó (Hình 2.2) Sự hiện diện của H2O2 rất quan trọng đối với quá trình phản ứng vì không có sản phẩm nào được phát hiện nếu không thêm chất oxi hóa này
Các kết quả phân tích được chỉ ra ở phần phụ lục
K2CO3 2 equiv phenylethylamine 1.5 equiv iodine 1.2 equiv
Cô lập bằng sắc ký cột hoặc kết tinh
Làm khan với Na2SO4
Hình 2.2 Qui trình tổng hơp quinazolinones từ nguồn anilin
K2CO3 2 equiv phenylethylamine 1.5 equiv iodine 1.2 equiv
Cô lập bằng sắc ký cột hoặc kết tinh
Làm khan với Na2SO4
Hiệu chỉnh đường chuẩn xác định hiệu xuất GC
2.3.1 Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3 H )-one:
Hiệu suất GC được xác định dựa trên đường chuẩn, bắt đầu bằng việc chuẩn bị hai bình định mức 10mL A và B, chứa (0.1715mmol) 2-phenylquinazolin-4(3H)-one và (4 x 0.1715mmol) diphenyl ether làm chất nội chuẩn Thể tích dung dịch trong bình được điều chỉnh đến 10ml bằng ethyl acetate Tiếp theo, năm bình được đánh số từ 1 đến 5 chứa hỗn hợp A và B với các tỷ lệ 1:1; 1:2; 1:4; 1:10, và 1:100, như trình bày trong Bảng 2.2.
Bảng 2.2 trình bày tỷ lệ theo thể tích của hỗn hợp và dung môi được sử dụng để hiệu chỉnh đường chuẩn, bao gồm thể tích của A, thể tích của B và thể tích của ethyl acetate.
1 4 mL 1 mL Thêm thể tích đến 10 mL
2 2 mL 1 mL Thêm thể tích đến 10 mL
3 1 mL 1 mL Thêm thể tích đến 10 mL
4 0.4 mL 1 mL Thêm thể tích đến 10 mL
5 40 μL 1 mL Thêm thể tích đến 10 mL
Phân tích kết quả từ phương pháp GC cho thấy tỷ lệ diện tích của các peak tín hiệu đã được xác định và ghi lại Dựa trên những dữ liệu thu thập được, đường chuẩn đã được thiết lập với phương trình y = 1.1452x + 0.0189 và hệ số xác định R² = 0.9989, như thể hiện trong Hình 2.3.
Dựa trên đường chuẩn này, công thức tính hiệu suất GC:
Trong đó: nPr (mmol): số mol của 2-phenylquinazolin-4(3H)one ntác chất (mmol): số mol của 2-phenylindole nIS (mmol): số mol của diphenyl ether
SPr: diện tích peak của 2-phenylquinazolin-4(3H)one
SIS: diện tích peak của diphenyl ether
2.3.2 Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4( 3H )-one Đường chuẩn cho chất nền amin được thiết lập bằng cách áp dụng quy trình tương tự Đường chuẩn của sản phẩm 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one được thể hiện trong Hình 2.4:
Hình 2.4 Hiệu chỉnh đường chuẩn của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one y = 0.4739x + 0.0202 R² = 0.9994
Hiệu suất GC (%) = n Pr × 100% n tác chất = (S Pr
Trong đó: nPr (mmol): số mol của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one ntác chất (mmol): số mol của 2-phenylindole nIS (mmol): số mol của diphenyl ether
SPr: diện tích peak của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one
SIS: diện tích peak của diphenyl ether
Cô lập sản phẩm
Sau khi phản ứng kết thúc, nước được thêm vào hỗn hợp phản ứng và I2 được loại bỏ bằng dung dịch NaS2O3 20% Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, sau đó dung môi được loại bỏ bằng phương pháp cô quay áp suất thấp Sản phẩm 2-phenylquinazolin-4(3H)-one được cô lập thông qua phương pháp sắc kí cột với hệ dung môi hexan : ethyl acetate (7: 3) Hiệu suất cô lập sản phẩm được tính theo công thức cụ thể.
𝑚 𝑃𝑟 : khối lượng của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one thu được sau khi cô lập
Khối lượng của 2-phenylquinazolin-4(3H)-one được xác định khi hiệu suất cô lập đạt 100% Để thu được 2-phenylquinazolin-4(3H)-one, phương pháp kết tinh trong etanol được áp dụng, sau đó sản phẩm được rửa qua các dung môi như etanol lạnh, acetone, hexane và cuối cùng là dietyl ether.
Hiệu suất GC (%) = n Pr × 100% n tác chất = (S Pr
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin
Việc sử dụng muối amoni làm nguồn cung cấp nitơ dễ dàng dẫn đến các sản phẩm mong muốn, vì vậy 2-phenylindole và amoni hiđrogencacbonat đã được lựa chọn làm tác chất để tối ưu hóa điều kiện phản ứng Sau khi thiết lập được điều kiện phản ứng tối ưu, nghiên cứu và mở rộng ra các dẫn xuất của chúng sẽ được tiến hành.
Hình 3.1 Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni
3.1.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:
Bazơ, chất xúc tác và dung môi được sử dụng đa dạng về loại và số lượng nhằm thiết lập điều kiện tối ưu Quy trình tối ưu hóa sẽ được trình bày trong các mục dưới đây.
3.1.1.1 Ảnh hưởng của các loại muối amoni
Việc khảo sát các nguồn cung cấp nitơ (N) khác nhau cho thấy đây là yếu tố quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng Urea không mang lại sản phẩm mong muốn, trong khi các loại muối amoni cho kết quả khả quan hơn, với NH4HCO3 đạt hiệu suất tối ưu 42% Một số muối amoni như NH4OAc có tính hút ẩm cao và dễ bay hơi, dẫn đến hiệu suất thấp hơn, lần lượt là 40% và 36% Các muối amoni có tính bazơ cao hơn thường cho hiệu suất tốt hơn so với các muối có tính axit.
Hình 3.2 Ảnh hưởng của các loại muối cung cấp N
3.1.1.2 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng
Phản ứng đạt hiệu suất tối đa sau 4h phản ứng, và không tăng thêm khi kéo dài thời gian phản ứng (Hình 3.3)
Urea NH4HCO3 NH4OAc NH4Cl NH3
Hình 3.3 Ảnh hưởng của thời gian thực hiện phản ứng
3.1.1.3 Ảnh hưởng của xúc tác
Phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi sử dụng I2 làm xúc tác, với hiệu suất 46%, trong khi NIS chỉ đạt 24% Sản phẩm phản ứng chỉ được hình thành khi sử dụng các xúc tác có khả năng tạo gốc tự do, như muối I- (NH4I, KI) hoặc các hợp chất oxi hóa cao như I2O5 Không có sản phẩm phản ứng được ghi nhận trong các trường hợp này (Hình 3.4).
Hình 3.4 Ảnh hưởng của xúc tác
Các bazơ khác nhau đã được thử nghiệm để đánh giá ảnh hưởng của chúng đến phản ứng, với một chuỗi bazơ vô cơ mạnh đến yếu và một số bazơ hữu cơ Kết quả cho thấy bazơ vô cơ mang lại hiệu suất cao hơn, ngoại trừ Li2CO3 và KOH, không thu được sản phẩm Trong số các bazơ vô cơ, K2CO3 và NaHCO3 cho hiệu suất lần lượt là 46% và 33% Trong khi đó, các bazơ hữu cơ như CH3COOK và t BuOK cho sản phẩm với hiệu suất trung bình, còn t BuONa và NaHSO3 không đạt được sản phẩm mong muốn Dựa trên những dữ liệu này, K2CO3 được xác định là bazơ tối ưu.
Hình 3.5 Ảnh hưởng của bazơ
3.1.1.5 Ảnh hưởng của loại dung môi
Hầu hết các loại dung môi đều có khả năng tạo ra sản phẩm mong muốn, ngoại trừ nitromethane và ethylene glycol Hiệu suất phản ứng đạt tối ưu với dung môi ethyl acetate, lên đến 60% Ethyl acetate là dung môi phổ biến, dễ tìm và ít độc hại hơn so với các loại dung môi khác Việc sử dụng dung môi xanh này giúp quy trình trở nên thực tiễn và thân thiện với môi trường hơn.
Hình 3.6 Ảnh hưởng của loại dung môi sử dụng
3.1.1.6 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên phản ứng: Để hạn chế về tính phức tạp, phản ứng đã được khảo sát từ nhiệt độ phòng, 60 o C,
Nghiên cứu cho thấy phản ứng xảy ra với dung môi ethyl acetate ở nhiệt độ 80 o C và 120 o C, đạt hiệu suất tối đa 60% tại 80 o C Hiệu suất phản ứng tăng khi nhiệt độ tăng, nhưng bắt đầu giảm dần khi vượt quá 80 o C.
Hình 3.7 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
3.1.1.7 Ảnh hưởng của lượng muối amoni Ở giai đoạn này, việc tối ưu hóa lượng muối NH4HCO3 là cần thiết để giảm thiểu lượng muối sử dụng, cũng như thu được sản phẩm với hiệu suất cao hơn (Hình 3.8) Kết quả cho thấy rằng việc bổ sung thêm muối amoni lên 1.5 đương lượng sẽ cải thiện hiệu suất từ 60% lên 68% Nếu tiếp tục tăng lượng muối NH4 +, hiệu suất phản ứng không tăng Sản phẩm không được hình thành nếu lượng muối amoni sử dụng nhỏ hơn 1 đương lượng
Hình 3.8 Ảnh hưởng của đương lượng muối amoni
I2 được lựa chọn làm chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng, và chúng tôi đã tiến hành khảo sát lượng chất xúc tác cần thiết Kết quả cho thấy khi sử dụng dưới 0.6 đương lượng I2, phản ứng không tạo ra sản phẩm mong muốn Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng cải thiện rõ rệt khi tăng lượng I2 lên 1.2 đương lượng, đạt 85%.
Sử dụng I2, tuy nhiên, khi điều chỉnh vượt quá 1.2 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm đáng kể Vì vậy, 1.2 đương lượng được xác định là mức tối ưu cho phản ứng.
Hiệu suất (%) Đương lượng muối (equiv.)
Hình 3.9 Ảnh hưởng của đương lượng Iodine
3.1.1.9 Ảnh hưởng của lượng bazơ
Bazơ, đặc biệt là K2CO3, đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp, và phản ứng sẽ không thể diễn ra nếu thiếu thành phần này Việc khảo sát lượng bazơ sử dụng là cần thiết để đạt hiệu suất tối ưu, như minh họa trong Hình 3.10 Khi tăng lượng bazơ, hiệu suất phản ứng cũng tăng, đạt 92% tại 2 đương lượng K2CO3 Sau mức này, sự gia tăng hiệu suất trở nên không đáng kể, do đó 2 đương lượng K2CO3 được xác định là mức tối ưu cho phản ứng.
Hiệu suất (%) Đương lượng Iodine
Hình 3.10 Ảnh hưởng của lượng bazơ
3.1.1.10 Ảnh hưởng của thể tích dung môi
Khả năng tiếp xúc giữa các nguyên liệu ban đầu ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất của phản ứng Một loạt thí nghiệm đã được thực hiện bằng cách thay đổi thể tích dung môi, cho thấy việc tăng thể tích dung môi dẫn đến sự gia tăng hiệu suất phản ứng Thể tích dung môi tối ưu là 2mL EA, đạt hiệu suất tối đa 92%.
Hiệu suất (%) Đương lượng base
Hình 3.11 Ảnh hưởng của thể tích dung môi
3.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3 H )-one sử dụng NH 4 HCO 3 làm tác chất
Các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one được tổng hợp hiệu quả thông qua phản ứng giữa indole có nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl và nguồn cung cấp amin, cụ thể là NH4HCO3 Quy trình này mang lại hiệu suất cao trong việc cô lập sản phẩm.
Hình 3.12 Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ NH4HCO3
3.1.3 Tổng hợp quinazolin-4(3 H )-one sử dụng benzamidine làm tác chất
Trong nghiên cứu tổng hợp các nhóm thế, benzamidine được xác định là tác chất hiệu quả để tạo ra quinazolin-4(3H)-one với hiệu suất cô lập đạt 98% Điều này cho thấy benzamidine đóng vai trò quan trọng như một nguồn cung cấp nitơ, tương tự như các muối amoni.
Quinazolin-4(3H)-one có thể được tổng hợp từ benzamidine thông qua phản ứng với 2-phenylindole, đạt hiệu suất 70% và 95% Ngoài 2-phenylindole, 2-methylindole và các hợp chất indole có nhóm thế khác tại vị trí số 2 cũng có thể được sử dụng, mang lại hiệu suất tốt trong quá trình tạo ra sản phẩm.
3.1.5 Tổng hợp quinazolin-4(3 H )-one sử dụng anilin làm tác chất
Cơ chế phản ứng
Một loạt các thí nghiệm đã được thực hiện để xác định cơ chế của phản ứng halogen hóa N-methyl-2-phenylindole Dưới điều kiện tối ưu, tác chất này có thể được halogen hóa trực tiếp tại vị trí C-3 để tạo ra sản phẩm iodo mà không cần nguồn N bổ sung Tuy nhiên, khi sử dụng tác chất có nhóm thế tại C-3 như 3-metyl-2-phenylindole, sản phẩm mong muốn không được hình thành Phân tích bằng GC-MS cho thấy 3-iodo-2-phenyl-1H-indole A đã được phát hiện sau 1 giờ phản ứng, cho thấy rằng việc iode hóa 2-phenylindole tại vị trí C-3 có thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế phản ứng.
Dưới điều kiện tối ưu mà không sử dụng nguồn N, hai hợp chất trung gian B và C đạt hiệu suất lần lượt là 54% và 17% Việc sử dụng A làm tác chất ban đầu cũng tạo ra hai chất trung gian này Hơn nữa, sản phẩm của phản ứng oxi hóa mở vòng Baeyer-Villiger được hình thành khi B phản ứng với oxi phân tử Tất cả các chất trung gian A, B, C đều có khả năng chuyển hóa thành sản phẩm 3aa dưới điều kiện phản ứng tối ưu.
Sơ đồ 3.2 trình bày quá trình xác định trung gian trong việc chuyển hóa để hình thành quinazolin-4(3H)-one Để nghiên cứu vai trò của oxy, phản ứng giữa 2-phenylindole và amoni bicacbonat đã được thực hiện trong môi trường trơ như N2 hoặc Ar (Sơ đồ 3.3a) Hai sản phẩm trung gian, A và chế gốc tự do, cùng với 1.2 đương lượng chất bắt gốc như TEMPO hoặc 1,4-benzoquinone được thêm vào phản ứng Kết quả cho thấy chỉ thu được một lượng vết sản phẩm 2-phenylquinazolinone-4(3H)-one trong cả hai trường hợp (Sơ đồ 3.3b).
Sơ đồ 3.3 Vai trò của oxi trong phản ứng và phản ứng bắt gốc tự do
3.2.2 Đề xuất cơ chế phản ứng:
Dựa trên các kết quả thực nghiệm, một cơ chế hợp lý đã được đề xuất cho quá trình oxi hóa, cắt đứt liên kết C2-C3 và quá trình mở - đóng vòng.
Phản ứng diễn ra qua hai giai đoạn chính, trong đó iodine đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành gốc tự do trên indole Đầu tiên, nguyên tử iodine được thế tại vị trí C-3 của indole, sau đó, dưới tác dụng của nhiệt độ, liên kết C-I trong hợp chất trung gian A phân ly, tạo ra gốc tự do Khi có sự hiện diện của oxy phân tử, HOI được phân tách để hình thành ketone B Cuối cùng, lactone C được tạo ra thông qua quá trình oxi hóa Baeyer - Villiger và kết hợp với nguồn N: NH4HCO3 để tạo thành sản phẩm cuối cùng.
Sơ đồ 3.4 Cơ chế đề nghị của phản ứng
Chúng tôi đã phát triển một phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-one không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, từ các chất ban đầu dễ tiếp cận Phương pháp này tuân thủ tiêu chí xanh, thân thiện với môi trường, với quy trình đơn giản và dễ mở rộng quy mô So với các phương pháp cũ, nó có nhiều ưu điểm như tiết kiệm thời gian và chi phí, đồng thời cho phép sử dụng đa dạng các tác chất Phản ứng đạt hiệu suất cao và là lần đầu tiên tổng hợp các hợp chất quinazolinone từ anilin Chúng tôi đang tiến hành nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ hơn về cơ chế phản ứng và mở rộng ứng dụng thực tế, cũng như phát triển các dẫn xuất mới nhằm tạo ra các loại thuốc mới chứa dược chất quinazolinone.
1 T Kaiho, Iodine chemistry and applications, Wiley Online Library, 2014
2 B K Banik, M Fernandez and C Alvarez, Tetrahedron letters, 2005, 46,
4 J Wu, X Sun, W Sun and S Ye, Synlett, 2006, 2006, 2489-2491
5 S Dadiboyena, European journal of medicinal chemistry, 2013, 63, 347-377
6 Mahato A K., Srivastava B., Nithya S., Inventi Rapid, Medicinal Chemistry,
7 a) J P Michael, Natural product reports 2005, 22, 627-646; b) U Kshirsagar,
8 P Verhaeghe, N Azas, M Gasquet, S Hutter, C Ducros, M Laget, S Rault,
P Rathelot and P Vanelle, Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18, 396-401
9 a) L F Kuyper, D P Baccanari, M L Jones, R N Hunter, R L Tansik, S S
Joyner, C M Boytos, S K Rudolph, V Knick and H R Wilson, Journal of medicinal chemistry 1996, 39, 892-903; b) B Maggio, G Daidone, D Raffa,
S Plescia, L Mantione, V M C Cutuli, N G Mangano and A Caruso, European journal of medicinal chemistry 2001, 36, 737-742
10 a) V Alagarsamy, V Raja Solomon, R Sheorey and R Jayakumar, Chemical biology & drug design 2009, 73, 471-479; b) R A Smits, M Adami, E P
Istyastono, O P Zuiderveld, C M Van Dam, F J De Kanter, A Jongejan, G Coruzzi, R Leurs and I J De Esch, Journal of medicinal chemistry 2010, 53,
12 a) M A Ismail, S Barker, D A Abou El Ella, K A Abouzid, R A Toubar and M H Todd, Journal of medicinal chemistry 2006, 49, 1526-1535; b) K S Jain, J B Bariwal, M K Kathiravan, M S Phoujdar, R S Sahne, B S Chauhan, A K Shah and M R Yadav, Bioorganic & medicinal chemistry
2008, 16, 4759-4800; c) V Alagarsamy and U S Pathak, Bioorganic & medicinal chemistry 2007, 15, 3457-3462
13 M S Malamas and J Millen, Journal of medicinal chemistry 1991, 34, 1492-
14 M Decker, European journal of medicinal chemistry 2005, 40, 305-313
15 a) J H Chan, D P Baccanari, R L Tansik, C M Boytos, S K Rudolph, A
D Brown, J S Hong, L F Kuyper and M L Jones, Journal of heterocyclic chemistry 1997, 34, 145-151; b) R O Dempcy and E B Skibo, Biochemistry
16 D W Fry, A J Kraker, A McMichael, L A Ambroso, J M Nelson, W R
Leopold, R W Connors and A J Bridges, SCIENCE-NEW YORK THEN WASHINGTON- 1994, 1093-1093
17 A Lewerenz, S Hentschel, Z Vissiennon, S Michael and K Nieber, Drug development research 2003, 58, 420-427
18 I Inoue, T Oine, Y Yamada, J Tani, R Ishida and T Ochiai in 2-
19 Y Chen, J Liao and J Wu, China Modern Medicine 2014, 2, 78-82
20 N Niu, R Wu, W Chen and Y.-c ZENG, Journal of China Medical
21 1 Q Ma, X Zhang and Y Qu, Front Microbiol., 2018, 9, 2625
23 3 A J Holmes, P Roslev, I R McDonald, N Iversen, K Henriksen and J C
25 7 For representative reviews, see (a) T Punniyamurthy, S Velusamy and J
Iqbal, Chem Rev., 2005, 105, 2329-2364; (b) Z Shi, C Zhang, C Tang and
N Jiao, Chem Soc Rev., 2012, 41, 3381-3430; (c) Y.-F Liang and N Jiao,
26 8 For recent examples, see (a) J Liu, C Zhang, Z Zhang, X Wen, X Dou, J
Wei, X Qiu, S Song and N Jiao, Science, 2020, 367, 281-285; (b) C.-F Liu, Z.-Q Cao, S.-L Ding, J Zhu and P Gu, Org Lett., 2021
27 9 For a review, see K Kaur and S Srivastava, New J Chem., 2020, 44, 18530-
28 10 C Qin, W Zhou, F Chen, Y Ou and N Jiao, Angew Chem., Int Ed.,
29 11 (a) Y Feng, Y Li, G Cheng, L Wang and X Cui, J Org Chem., 2015, 80,
7099-7107; (b) W.-B Cao, X.-Q Chu, Y Zhou, L Yin, X.-P Xu and S.-J Ji, Chem Commun., 2017, 53, 6601-6604; (c) W.-B Cao, B.-B Liu, X.-P Xu and S.-J Ji, Org Chem Front., 2018, 5, 1194-1201
30 12 L.-L Zhang, W.-B Cao, X.-P Xu and S.-J Ji, Org Chem Front., 2019, 6,
Phụ lục 1: GC của quinazolin-4( 3H )-one và 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4( 3H )- one
Phụ lục 2: Phổ GC-MS của 2-phenylquinazolin-4( 3H )-one
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 11.22 (br, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 163.7 (C), 151.8 (C), 149.6 (C), 135.1 (CH), 133.0 (C), 131.8 (CH), 129.3 (2 x CH), 128.2 (CH), 127.4 (2 x CH), 127.0 (CH), 126.6 (CH), 121.1 (C)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 12.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.13 (dd, J
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.3 (C), 161.9 (C), 151.9 (C), 148.9 (C), 135.5 (CH), 129.4 (2 x CH), 127.3 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 124.8 (CH), 120.7 (CH), 114.0 (2 x CH), 55.4 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 12.54 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 7.86- 7.83 (m, 1H ), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.75 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 7.54- 7.51 (m,
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 159.3 (C), 152.0 (C), 148.7 (C), 134.6 (CH), 134.0 (C), 129.7 (CH), 127.5 (CH), 126.6 (CH), 121.0 (C), 120.1 (CH), 117.6 (CH), 112.5 (CH), 55.4 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 12.64 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.89- 7.83 (m, 1H ), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.4 (C), 152.2 (CH), 148.6 (C), 134.6 (C), 133.8 (C), 131.6 (CH), 131.5 (C), 130.9 (CH), 129.6 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 127.0 (CH), 125.8 (CH), 121.3 (C)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 12.63 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17- 8.15 (m, 2H ), 7.88- 7.84 (m, 1H ), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H),
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.1 (C), 148.5 (C), 134.7 (C), 134.6 (CH), 133.4 (CH), 131.1 (CH), 130.5 (CH), 127.6 (C), 127.5 (CH), 126.9 (CH), 126.4 (CH), 125.9 (CH), 121.1 (CH)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 12.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (dd, J
= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H ), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.1 (C), 151.3 (C), 148.6 (C), 136.3 (C), 134.7 (CH), 131.5 (C), 129.6 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 127.5 (CH), 126.8 (CH), 125.9 (CH), 121.0 (C)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 156.5 (C), 147.4 (C), 136.7 (C), 135.4 (C), 134.6 (CH), 130.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 127.8 (CH), 127.6 (CH), 127.3 (CH), 127.2 (CH), 127.1 (2 x CH), 121.0 (C), 48.9 (CH2)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.38- 8.36 (m, 1H), 7.79-7.34 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.49- 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37- 7.35 (m, 2H), 6.86-6.84 (m,
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.5 (C), 156.4 (C), 160.0 (C), 156.4 (C), 147.3 (C), 135.4 (CH), 134.5 (CH), 129.9 (CH), 128.7 (C), 128.6 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 128.1
(2 x CH), 127.6 (CH), 127.1 (2 x CH), 121.0 (C), 113.9 (CH), 55.2 (CH2), 48.2 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 2H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.4 (C), 156.5 (C), 147.4 (C), 134.9 (C), 134.7 (CH), 134.0 (C), 132.4 (C), 130.0 (CH), 129.5 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.5 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (2 x CH), 127.3 (CH), 127.1 (CH), 127.0 (2 x CH), 120.7 (C), 47.1 (CH2)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.36 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50- 7.47 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35-
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.55- 7.48 (m, 4H), 7.40- 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 4.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 156.2 (C), 147.2 (C), 137.8 (C), 135.4 (C), 134.2 (CH), 129.8 (CH), 128.8 (4 x CH), 128.6 (2 x CH), 127.8 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.1 (CH), 126.8 (CH), 126.7 (CH), 121.0 (C), 47.6 (CH2), 34.7 (CH2)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.38 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.5, 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.47- 7.44 (m, 1H), 7.42- 7.38 (m, 2H), 7.19- 7.15 (m, 3H), 6.85- 6.83 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J 8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.5 (C), 157.8 (CH), 156.7 (C), 134.4 (C), 131.0 (CH), 129.5 (C), 128.6 (3 x CH), 128.2 (CH), 128.1 (3 x CH), 127.5 (C), 127.1 (CH), 126.9 (CH), 126.2 (C), 121.1 (C), 120.7 (CH), 110.2 (CH), 54.7 (CH3), 46.3 (CH2), 29.3 (CH2)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.56-
1H), 7.01 (td, J = 7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.3 (C), 156.4 (C), 136.7 (CH), 135.9 (C), 134.7 (CH), 130.5 (CH), 130.1 (C), 129.8 (CH), 129.0 (3 x CH), 128.1 (3 x CH), 127.6 (C), 127.3 (C), 127.1 (CH), 126.9 (CH), 126.3 (CH), 121.0 (C), 46.3 (CH2), 32.3 (CH2), 18.8 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.34- 8.32 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.52- 7.46 (m, 6H), 7.19- 7.16 (m, 2H), 7.13- 7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99- 4.02 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92- 1.98 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 156.1 (C), 147.2 (C), 140.5 (C), 135.4 (C), 134.3 (CH), 129.8 (CH), 128.8 (2 x CH), 128.4 (2 x CH), 128.0 (2 x CH), 127.7 (2 x CH), 127.5 (CH), 127.0 (CH), 126.8 (CH), 126.0 (CH), 120.9 (C), 45.5 (CH2), 32.9 (CH2),
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.3 (C), 156.3 (C), 147.3 (C), 138.4 (C), 137.8 (C), 135.5 (C), 134.6 (CH), 129.9 (CH), 129.8 (CH), 128.9 (2 x CH), 128.6 (CH), 128.0
(2 x CH), 127.7 (CH), 127.5 (CH), 127.2 (CH), 126.9 (CH), 125.9 (CH), 121.1 (C), 47.7 (CH2), 34.7 (CH2), 21.4 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.34- 8.32 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.54- 7.48 (m, 6H), 4.00- 3.97 (m, 2H), 1.62- 1.56 (m, 2H), 1.21- 1.14 (m, 2H), 0.76 (t, J = 2.5 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.2 (C), 156.2 (C), 147.2 (C), 135.6 (C), 134.2 (CH), 129.8 (CH), 128.7 (2 x CH), 127.8 (2 x CH), 127.5 (CH), 126.9 (CH), 126.8 (CH), 121.0 (C), 45.7 (CH2), 30.7 (CH2), 19.9 (CH2), 13.4 (CH3)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 163.9 (C), 156.3 (C), 147.4 (C), 135.4 (C), 134.9 (CH), 130.1 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.3 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.4 (CH), 126.5 (CH), 120.7 (C), 61.7 (CH2), 49.0 (CH2)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.51- 7.48 (m, 1H), 7.45- 7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 156.1 (C), 147.3 (C), 137.7 (C), 135.2 (C), 134.9 (CH), 130.8 (CH), 130.3 (CH), 129.3 (CH), 128.9 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 127.9 (CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH), 124.5 (CF3), 120.9 (C), 48.3 (CH2)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81- 7.75 (m, 2H), 7.53
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 159.8 (C), 156.5 (C), 147.4 (C), 138.3 (C), 135.4 (C), 134.7 (CH), 130.0 (CH), 129.7 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.2 (2 x CH), 127.7 (CH), 121.0 (C), 119.4 (C), 112.9 (2 x CH), 55.3 (CH2), 48.9 (CH3)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 162.6 (C), 156.9 (C), 156.5 (C), 147.5 (C), 135.5 (C), 134.5 (CH), 129.7 (CH), 128.5 (2 x CH), 128.4 (CH), 127.9 (2 x CH), 127.7 (CH) 127.2 (2 x CH), 127.1 (CH), 124.9 (C), 120.9 (C), 120.6 (CH), 110.2 (CH), 55.2 (CH2), 44.7 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.34- 7.29 (m, 4H), 7.27- 7.20 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.4 (C), 155.2 (C), 147.3 (C), 137.8 (C), 135.6 (C), 134.8 (CH), 129.5 (2 x CH), 128.9 (2 x CH), 128.8 (CH), 128.6 (2 x CH), 128.2 (CH), 127.5 (2 x CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 126.5 (CH), 120.7 (C)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.39- 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29- 7.25 (m, 3H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.4 (C), 154.8 (C), 147.2 (C), 137.3 (C), 135.4 (C), 134.9 (CH), 131.7 (2 x CH), 131.6 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.9 (2 x CH), 127.6 (2 x
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86- 7.83 (m, 1H), 7.66
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.3 (C), 154.9 (C), 147.1 (C), 134.7 (CH), 133.4 (CH), 131.5 (C), 129.6 (CH), 129.0 (CH), 127.8 (CH), 126.7 (CH), 126.6 (CH), 126.4 (CH), 126.1 (CH), 119.7 (C), 44.7 (CH2), 22.6 (CH3)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, ppm): δ H 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84- 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.5 (C), 159.5 (C), 155.1 (C), 147.1 (C), 138.1 (C), 134.5 (CH), 130.0 (C), 126.6 (CH), 126.5 (CH), 126.4 (CH), 119.8 (CH), 118.1 (CH), 112.5 (CH), 112.4 (CH), 55.0 (CH2), 46.2 (CH3), 22.9 (CH3)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, ppm): δ C 161.0 (C), 154.9 (C), 147.0 (C), 138.3 (C), 134.3 (C), 128.8 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 126.6 (CH), 126.5 (CH), 126.2 (CH), 126.1 (CH), 119.9 (C), 45.6 (CH2), 33.6 (CH3), 22.7 (CH3)
