HiÖu gi¸ ngưng kÕt: Lµ ®é pha lo·ng cao nhÊt cña huyÕt thanh mµ ë ®ã vÉn cßn KT g©y hiÖn tưîng ngưng kÕt. Ph¶n øng nµy thưêng ®ưîc sö dông ®Ó chÈn ®o¸n bÖnh s¶y thai truyÒn nhiÔm. HiÖu gi¸ ngưng kÕt: Lµ ®é pha lo·ng cao nhÊt cña huyÕt thanh mµ ë ®ã vÉn cßn KT g©y hiÖn tưîng ngưng kÕt. Ph¶n øng nµy thưêng ®ưîc sö dông ®Ó chÈn ®o¸n bÖnh s¶y thai truyÒn nhiÔm. HiÖu gi¸ ngưng kÕt: Lµ ®é pha lo·ng cao nhÊt cña huyÕt thanh mµ ë ®ã vÉn cßn KT g©y hiÖn tưîng ngưng kÕt. Ph¶n øng nµy thưêng ®ưîc sö dông ®Ó chÈn ®o¸n bÖnh s¶y thai truyÒn nhiÔm.
DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG
TỔNG QUÁT VỀ DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y
Mục tiêu của bài viết này là tóm tắt lịch sử và xu hướng phát triển của dược lý học, đặc biệt là dược lý thú y Sau khi hoàn thành chương học, sinh viên sẽ có khả năng phân biệt giữa thuốc chữa bệnh và các chế phẩm khác, từ đó áp dụng kiến thức vào thực tiễn sử dụng thuốc cho từng loài vật nuôi, phù hợp với các hướng sản xuất và giai đoạn phát triển khác nhau của chúng.
- Giới thiệu tóm tắt lịch sử và xu hướng phát triển của môn học
- Một số khái niệm cơ bản của môn học
- Các nhóm yếu tố (cơ thể và ngoài cơ thể) có ảnh hưởng tác dụng dược lý
1.1 LỊCH SỬ MÔN DƯỢC LÝ HỌC
1.1.1 Quá trình phát triển môn học
Lịch sử phát triển của môn dược lý học gắn liền với sự tiến hóa của nhân loại, phản ánh quá trình đấu tranh sinh tồn giữa con người và thiên nhiên Môn dược lý học không ngừng phát triển để đáp ứng nhu cầu phòng chống dịch bệnh cho con người và vật nuôi.
Trong thời kỳ cổ đại, người Ai Cập và Hy Lạp đã ứng dụng các loại thực vật để chữa bệnh Y dược cổ truyền lúc bấy giờ gắn liền với tín ngưỡng, và hầu hết các thầy tu cũng kiêm nhiệm vai trò thầy thuốc.
Sách Papyrus - Ebers, ra đời khoảng 1.500 năm trước Công nguyên, đã ghi chép tác dụng của nhiều loại thuốc như thuốc phiện, thiên thiên tử và hạt thầu dầu, những vị thuốc này vẫn đang được sử dụng trong y học hiện đại.
Các danh y nổi tiếng như Hyppocrate (640 TCN), Aristote (384 – 322 TCN) và Galien (131 - 201 TCN) đã có những đóng góp quan trọng trong lĩnh vực y học với nhiều công trình khoa học giá trị về thuốc, cùng những luận điểm và lời chỉ dẫn quý báu cho việc hành nghề y dược và chữa bệnh cứu người.
Columella, một người bạn đồng thời với Galien, đã hướng dẫn cách sử dụng amoniac, nước sắc từ cành nguyệt quế, bã rượu vang và các loại dầu thực vật khác trong việc điều trị bệnh cho động vật.
Cuối thế kỷ IV, Vegetius Renatus đã viết cuốn sách "Điều trị thú y," đánh dấu tác phẩm đầu tiên trong lĩnh vực này Ông tổng hợp kinh nghiệm điều trị bệnh cho vật nuôi từ các thế hệ trước và bổ sung những hiểu biết cá nhân của mình.
Avicena (980 - 1037), một nhà bác học người Ai Cập, đã sử dụng nhiều loại thuốc như long não và acid benzoic để điều trị bệnh Ông không chỉ tổ chức cửa hàng bán thuốc mà còn viết sách về bào chế học, góp phần quan trọng vào sự phát triển của y học thời bấy giờ.
Paraxen (1483 - 1541) trong tác phẩm "Iatrokemia" đã phân tích tác dụng của thuốc dựa trên tính chất hóa học của chúng Ông cũng áp dụng các chế phẩm từ sắt, đồng, kẽm, thủy ngân và chì trong quá trình điều trị.
Năm 1762, Bourgelat đã đề xuất thành lập trường đào tạo thú y tại Lyon, đánh dấu cột mốc quan trọng trong lĩnh vực thú y Ông cũng là người đầu tiên trên thế giới viết cuốn sách "Dược lý học thú y" vào năm 1765 Chỉ sau một thời gian ngắn, nhiều quốc gia châu Âu đã bắt đầu thành lập các trường thú y.
Cuối thế kỷ XVI, sự phát triển mạnh mẽ của các ngành khoa học tự nhiên, đặc biệt là sinh lý học, đã thúc đẩy nghiên cứu về tác dụng của thuốc trên cơ thể sống Từ đó, dược lý học ra đời và nhanh chóng phát triển Ngày nay, dược lý học đã mở rộng và phát triển mạnh mẽ trong nhiều lĩnh vực khác nhau.
- Tên tuổi của các nhà khoa học Pirogov, Morton, Crawford gắn liền với những thành tựu về thuốc mê: ether, chloroform trong phẫu thuật ngoại khoa
- Lister (1867) nghiên cứu về thuốc sát trùng phenol Semmelweis (1818 - 1865) nghiên cứu về sự sát khuẩn của nước clor
Trong giai đoạn này, các công trình chiết xuất hoạt chất từ thực vật phát triển mạnh mẽ Năm 1805, Sertuner đã chiết xuất morphin từ thuốc phiện, trong khi Pelletier và Magendie vào năm 1817 chiết được emetyl Tiếp theo, vào năm 1818, Pelletierin và Caventon đã thành công trong việc chiết xuất strychnin từ hạt mã tiền.
- Behring (1890) sản xuất được kháng độc tố bạch cầu
Ehrlich và cộng sự đã phát triển chế phẩm tổng hợp để tiêu diệt vi khuẩn, đánh dấu sự hình thành và phát triển của ngành hóa học trị liệu trong dược lý Trong vài thập kỷ gần đây, thuốc kháng sinh đã trở thành vũ khí quan trọng trong việc kiểm soát và điều trị nhiều bệnh nhiễm khuẩn ở cả người và động vật.
- Lunyin biết đến Vitamin và vai trò của chúng trong đời sống động vật từ năm
1881, Eikman (1896) viết về bệnh tê phù (Beri - beri) ở gà do thiếu vitamin B1 Hopkin (1906), Step (1909) có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của vitamin tan trong dầu (A, D, E)
- Điều trị bằng hormon được ghi nhận từ năm 1830 do Johannes Muller, Berthold
Từ năm 1849, nghiên cứu về tuyến nội tiết đã phát triển mạnh mẽ, bắt đầu từ công trình của Brown và Sequand vào năm 1889 Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm tách chiết hormon, xác định bản chất hóa học và tác dụng dược lý của chúng, dẫn đến việc tổng hợp và sản xuất các hormon.
Dược lý học, bao gồm các lĩnh vực như thuốc tê, thuốc mê, an thần và tim mạch, đã có những đóng góp quan trọng trong y học Sự phát triển mạnh mẽ của dược lý học được hỗ trợ bởi nhiều ngành khoa học như sinh học phân tử, vi sinh vật và di truyền, mang lại nhiều kết quả đáng kể Những kết quả này không chỉ ứng dụng hiệu quả trong việc phòng và trị bệnh cho con người và vật nuôi mà còn góp phần bảo vệ môi trường sống, tạo ra hiệu quả kinh tế cao.
DƯỢC LỰC HỌC
Sinh viên cần nắm rõ các cơ chế tác dụng của thuốc, đặc biệt là sự khác biệt giữa cơ chế tác dụng đặc hiệu và không đặc hiệu Họ phải có khả năng giải thích cơ chế tác dụng đặc hiệu thông qua vai trò của enzyme và cách thức hoạt động của các loại receptor màng ở mức phân tử trong từng loại tế bào.
Nhóm thuốc có cơ chế tác dụng đặc hiệu bao gồm các tác động dược lý như thay đổi enzyme, tác dụng lên receptor màng, và tác động thông qua chất trung gian hóa học tại synap thần kinh Ngoài ra, chúng còn có khả năng tác động lên các mục tiêu cụ thể liên quan đến nguyên nhân gây bệnh như vi khuẩn và nấm.
Nhóm thuốc tác động không đặc hiệu bao gồm các loại thuốc hoạt động dựa trên tính chất lý, hóa, acid, base hoặc cơ chế tạo chelat Việc áp dụng các phương pháp tác dụng và sự tương tác của thuốc trong điều trị cho vật nuôi là rất quan trọng, đặc biệt trong lâm sàng khi sử dụng thuốc để phòng ngừa hoặc điều trị ngộ độc cho gia súc.
Dược lực học, hay pharmacodynamics, là khoa học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, cả khi khỏe mạnh và khi bị bệnh Nó bao gồm việc phân tích vị trí và kiểu tác động của thuốc, cơ chế hoạt động, cũng như mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và tác động dược lý Ngoài ra, dược lực học cũng xem xét sự tương tác giữa các loại thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chúng, từ đó xây dựng các phác đồ điều trị và chỉ định, chống chỉ định trong việc sử dụng thuốc.
2.2 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC
Sau khi được hấp thu, thuốc sẽ được phân phối đến các cơ quan, bộ phận và mô trong cơ thể để phát huy tác dụng Quá trình này diễn ra thông qua hai cơ chế khác nhau, giúp thuốc đạt đến cơ quan đích một cách hiệu quả.
- Nhóm thuốc có cơ chế tác dụng đặc hiệu gồm:
+ Nhóm thuốc có cơ chế tác dụng do làm thay đổi sinh hoá tế bào
Nhóm thuốc có khả năng tương tác với các chất trung gian tại synap thần kinh và autacoid, bao gồm các chất trung gian thần kinh và chất điều hòa thần kinh Để phát huy tác dụng, thuốc cần liên kết với các yếu tố sinh học hoặc receptor cụ thể.
Nhóm thuốc có cơ chế tác dụng không đặc hiệu, nghĩa là thuốc có thể phát huy tác dụng mà không cần sự tham gia của receptor hay các yếu tố sinh học khác Tác dụng của nhóm thuốc này thường dựa vào các tính chất lý hóa như tính acid hoặc base và khả năng tạo chelat.
2.2.1.1 Tác dụng dược lý do thay đổi sinh hoá a Thuốc tác dụng ức chế enzyme
Các thuốc chống viêm phi steroid ức chế enzyme cycloroxygenase, làm giảm sự tổng hợp prostaglandin (E1, E2) nên có tác dụng hạ sốt, giảm đau
Acetazolamid ức chế enzyme anhydrase carbonic ở mắt, làm giảm áp lực trong nhãn cầu, dùng để chữa glôcôm mãn tính
Alopurinol ức chế enzyme xanthin - oxydase làm giảm acid uric - máu và acid uric niệu
Chất ức chế enzyme chuyển hoá thuốc ở gan như cytocrom P450, cản trở sự oxy hoá thuốc khác b Thuốc tác dụng hoạt hoá enzyme
Nhóm phenolbarbital kích thích enzyme cytocrom P450 trong gan, dẫn đến tăng cường quá trình oxy hóa thuốc warfarin và tăng phản ứng glucuronid hóa bilirubin, hỗ trợ điều trị bệnh vàng da Catecholamin kích hoạt enzyme adenylcyclase, làm gia tăng quá trình thủy phân ATP thành AMP vòng, từ đó làm tăng huyết áp và đường huyết Ngoài ra, nhiều ion kim loại như Ca2+ cũng kích hoạt enzyme, giúp ổn định phức hợp “glycosid trợ tim - ATPase”, làm tăng độc tính của glycosid trên tim.
2.2.1.2 Thuốc tác dụng đặc hiệu dựa trên receptor a Khái niệm
Receptor là các đại phân tử protein đặc biệt trên màng tế bào, nơi thuốc gắn vào để phát huy tác dụng Để thuốc có hiệu quả, nó cần liên kết với một thành phần cụ thể của tế bào, được gọi là receptor Hiện nay, receptor đã trở thành vấn đề trọng tâm trong nghiên cứu cơ chế tác dụng của thuốc ở mức phân tử.
Receptor là các phân tử đặc biệt trong hệ thống màng sinh học, có khả năng thay đổi chức năng sinh lý khi thuốc liên kết Chúng chủ yếu là các đại phân tử sinh học như acid nucleic và lipid màng tế bào, nhưng phần lớn receptor lại là protein.
Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào ái lực giữa thuốc và receptor, cũng như số lượng receptor trên từng loại màng tế bào Ái lực được đo bằng hằng số phân ly KD; KD càng nhỏ, nồng độ hỗn hợp thuốc - receptor càng lớn, cho thấy thuốc gắn kết mạnh mẽ hơn với receptor, từ đó nâng cao hiệu lực tác dụng của thuốc.
Hoạt tính bản thể α là khả năng phát sinh tác động của hỗn hợp (thuốc = receptor)
* Lực liên kết giữa thuốc với receptor
Thuốc tương tác với receptor thông qua các lực liên kết như ion, kỵ nước, Vanderwaals và cộng hóa trị Trong số này, lực liên kết cộng hóa trị được xem là bền vững nhất, đóng vai trò quan trọng trong sự tương tác giữa thuốc và receptor.
An agonist is a substance that binds to a receptor and activates it, leading to a biological response The interaction between the drug and the receptor is essential for eliciting physiological effects.
Chất chủ vận từng phần (partial agonist) có ái lực với receptor nhưng hoạt tính bản thể kém hơn chất chủ vận
Chất đối kháng, hay còn gọi là acceptor, có khả năng liên kết với receptor nhưng không kích hoạt hoạt tính bản thể Điều này có nghĩa là thuốc có thể gắn kết với acceptor mà không tạo ra phản ứng sinh học, tương tự như cách thuốc tương tác với protein huyết tương.
- Chất đối kháng dược lý gặp khi chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt hóa receptor đó
- Đối kháng cạnh tranh (competitive agonist) là chất đối kháng gắn thuận nghịch với receptor, thí dụ atropin và acetylcholin
Đối kháng không thuận nghịch (irresible antagonist) là loại chất đối kháng liên kết chặt chẽ với receptor trong thời gian dài, khiến cho việc tăng liều của chất chủ vận không thể khôi phục hoạt tính của nó Một ví dụ điển hình cho loại chất này là phenoxybenzamin và epinephrin.
DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC
Chương này sẽ khám phá tác dụng dược lý của thuốc trên cơ thể gia súc, tập trung vào các quá trình chuyển vận từ giai đoạn hấp thu cho đến khi thuốc được đào thải hoàn toàn, nhằm nghiên cứu số phận của thuốc trong cơ thể.
- Nghiên cứu sự hấp thu thuốc qua màng sinh học và theo đường sử dụng
- Sự phân bố thuốc trong cơ thể vật nuôi
- Các thông số dược động học
Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu quá trình vận chuyển của thuốc từ khi hấp thu vào cơ thể cho đến khi thải trừ hoàn toàn Nó mô tả hành trình của thuốc trong cơ thể, diễn ra liên tục và bao gồm nhiều quá trình khác nhau.
Quá trình dược động học được viết tắt ADME - Asborption – Distribution - Metabolism - Elemination
Các lĩnh vực nghiên cứu của dược động học:
Tính chất của dược động học được thể hiện qua bốn khâu chính, và các thông số dược động học được xác định thông qua các phép tính cụ thể.
- Thể tích phân bố: Vd
(Những gì cơ thể gây ra đối với thuốc)
(Những gì thuốc gây ra đối với cơ thể)
- Hệ số thanh thải: Cl
Sự hiểu biết các thông số dược động học sẽ cho phép ta lựa chọn chế độ điều trị thích hợp thông qua:
+ Chọn liều và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc
+ Lựa chọn, cải tiến dạng bào chế
Hình 3.1 Quá trình dược động học minh họa qua 4 thông số dược động học
3.2 SỰ HẤP THU THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC
Nghiên cứu dược động học của thuốc tập trung vào quá trình hấp thu, phân bổ, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể Để thuốc có thể đến vị trí tác động, nó cần vượt qua nhiều màng sinh học Hiểu rõ cấu tạo cơ bản của màng tế bào và các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học là điều cần thiết để nắm bắt quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ thể.
3.2.1 Cấu tạo màng tế bào
Màng tế bào đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học và ảnh hưởng trực tiếp đến tác dụng của thuốc Khi thuốc được đưa vào cơ thể, bước đầu tiên là qua màng tế bào, nơi mà thuốc được chuyển vào để phát huy tác dụng dược lý.
Theo lý thuyết Danielli – Davson, màng tế bào được cấu tạo từ các phân tử lipoprotein, với protein nằm ở hai bên ngoài và bên trong màng Ở giữa là lớp phospholipid kép, bao gồm phần phân cực hướng ra ngoài và liên kết với protein màng, trong khi phần không phân cực (thân mỡ) hướng vào trong và được kết nối bởi lực Vandeer waals.
Liều lượng (thông qua đường đưa thuốc)
Vào máu cho nồng độ điều trị
Tác dụng dược lý Đáp ứng lâm sàng
Phân bố đến mô, tổ chức
Thuốc được chuyển hóa và đào thải
Màng tế bào có cấu trúc cơ bản là lớp lipid kép mỏng, chỉ dày 2 phân tử, bao quanh tế bào Lớp lipid này không tan trong nước, tạo thành hàng rào ngăn cách môi trường bên ngoài với các cấu trúc tế bào.
Hình 3.2 Màng tế bào với các vòng xoắn protein xuyên màng
Các hợp chất lipid có cấu trúc với hai đầu: một đầu ưa nước và một đầu kị nước Đầu kị nước bị nước gian bào và nước nội bào đẩy vào trong, tạo thành phần kị nước ở giữa hai lớp lipid kép của màng Ngược lại, đầu ưa nước hướng ra ngoài, tiếp xúc với nước bao quanh.
Các khối protein hình cầu được mô tả như lớp màng xốp nổi trên lớp lipid kép, với tỷ lệ lipid và protein thay đổi tùy thuộc vào hoạt tính sinh học của màng Hàm lượng protein trong màng càng cao khi chức năng sinh học của nó càng phức tạp.
Màng tế bào chứa hai loại protein chính: protein xuyên màng, có khả năng thâm nhập qua lớp màng, và protein rìa (protein ngoại vi), chỉ bám vào một mặt của màng mà không xuyên qua nó.
Nhiều phân tử protein xuyên màng tạo thành các kênh cho phép các chất tan trong nước, đặc biệt là ion, khuếch tán giữa dịch ngoại lai và dịch nội bào Các protein này có tính chọn lọc, cho phép một số chất khuếch tán ưu tiên hơn Tính thấm chọn lọc cao của kênh phụ thuộc vào kích thước, hình dáng và điện tích của các phân tử trong ống kênh Ngoài ra, một số protein xuyên màng hoạt động như protein mang, thực hiện vận chuyển tích cực các chất ngược lại với chiều khuếch tán tự nhiên Một số phân tử protein khác cũng có hoạt tính enzyme.
Các protein trên màng tế bào thực hiện nhiều chức năng quan trọng như vận chuyển chất, bơm ion, tham gia vào các quá trình oxi hóa - khử, và hoạt động như enzyme phân giải Chúng cũng đóng vai trò là động cơ hoặc khí cụ vận động ở vi sinh vật, đồng thời tạo ra các ống nối giữa các tế bào.
Quá trình vận chuyển thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào cấu tạo và tính chất của từng loại thuốc Các ion vô cơ và chất hữu cơ đơn giản có thể khuếch tán thụ động hoặc lọc qua khe dẫn mà không cần năng lượng, như việc chuyển glucose vào tế bào Tuy nhiên, sự vận chuyển này phụ thuộc vào bậc thang nồng độ và bậc thang điện hóa Nhiều loại thuốc, như methly-DOPA, Ca +2, penicillin, clorthiazid và salicylat, yêu cầu quá trình vận chuyển tích cực, đòi hỏi năng lượng từ sự thủy phân ATP để đi ngược lại bậc thang nồng độ Sự khó khăn trong vận chuyển tăng lên khi chênh lệch nồng độ thuốc giữa hai bên màng lớn, ví dụ như vận chuyển Fe +3 vào mô dự trữ Hơn nữa, nhiều loại thuốc tác động trực tiếp đến tế bào qua khuếch tán và hòa tan qua màng tế bào, ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hóa của cơ thể thông qua việc tương tác với các receptor màng tế bào, từ đó tạo ra hiệu quả tác dụng của thuốc.
Thuốc được vận chuyển qua màng bằng các phương thức như khuếch tán thụ động, lọc qua khe dẫn, khuếch tán thuận lợi và vận chuyển tích cực Quá trình vận chuyển thuốc trong cơ thể được chia thành hai phương thức chính.
- Phương thức vận chuyển không đặc hiệu (vận chuyển thụ động)
- Phương thức vận chuyển đặc hiệu (vận chuyển chủ động)
Sau đây sẽ mô tả các cách thuốc đi qua màng tế bào
3.2.2 Các cách hấp thu vận chuyển thuốc qua màng
Hấp thu thuốc là quá trình mà thuốc thâm nhập vào môi trường nội bào, yêu cầu thuốc phải vượt qua nhiều màng tế bào để đến được receptor, nơi phát huy tác dụng Quá trình này phụ thuộc vào cấu trúc của màng tế bào.
3.2.2.1 Phương thức vận chuyển thụ động (không đặc hiệu)
Phương thức này bao gồm khuếch tán đơn thuần và lọc Đặc điểm của vận chuyển thuốc thụ động:
- Phụ thuộc vào tính chất, cấu tạo của màng: Tỷ lệ lipid, độ dày của màng sinh học và kích thước lỗ lọc,
- Đặc điểm lý hóa của thuốc: Kích thước phân tử, khả năng hòa tan, hằng số phân ly pKa, các dạng bào chế của thuốc,
- Thuốc được di chuyển cùng chiều gradient nồng độ, đi từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp (từ C c)
- Quá trình vận chuyển này không bị tiêu tốn năng lượng a Khuếch tán đơn thuần