TỔNG QUAN
VENLAFAXIN
Venlafaxin hydroclorid, với tên khoa học là (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydroclorid, là một loại thuốc chống trầm cảm độc đáo, khác biệt so với các thuốc 3 vòng và các loại thuốc chống trầm cảm khác Nó có công thức hóa học C17H27NO2HCl và khối lượng phân tử là 313,87 Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid được thể hiện trong hình 1.1.
Venlafaxin hydroclorid là một bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, có khả năng tan trong nước, methanol và acid acetic, nhưng lại khó tan hoặc không tan trong aceton.
Dạng thù hình của venlafaxin hydroclorid: dạng đa hình (đa tinh thể) Độ tan trong nước là 572 mg/ml
Theo phân loại sinh dƣợc học bào chế, venlafaxin hydroclorid đƣợc xếp vào nhóm I, là dƣợc chất có độ tan cao và tính thấm cao [34]
Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 117 0 C [14]
Venlafaxin hydroclorid ổn định trong các điều kiện thông thường
Hằng số phân ly của venlafaxin pKa=9,6
Venlafaxin là một loại thuốc chống trầm cảm có tác dụng thông qua việc điều chỉnh hoạt động dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh trung ương Nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng venlafaxin cùng với chất chuyển hóa chính O-desmethylvenlafaxin (ODV) là những chất ức chế mạnh mẽ sự tái hấp thu serotonin và norepinephrin, đồng thời cũng có tác dụng ức chế nhẹ sự tái hấp thu dopamin Đặc biệt, venlafaxin ức chế sự hấp thu serotonin mạnh gấp ba lần so với các loại thuốc khác.
4 norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [24], [79]
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) ở chỗ nó ít hoặc không tác động lên các neuroreceptor khác nhau, không tương tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic và serotoninergic Điều này giúp venlafaxin tránh được độc tính lên tim, một vấn đề thường gặp với TCAs, vì nó không ảnh hưởng đến kênh natri nhanh của tế bào tim và không ức chế hoạt động của monoamine oxidase Đặc biệt, venlafaxin là thuốc duy nhất trong nhóm chống trầm cảm có khả năng giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic chỉ sau một liều đơn, cho thấy thời gian khởi đầu tác dụng chống trầm cảm nhanh hơn so với các loại thuốc khác.
[79] Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng
Venlafaxin đã được nghiên cứu về dược động học trên người tình nguyện khỏe mạnh với liều từ 25 đến 150 mg/ngày, cho thấy thuốc được hấp thu tốt qua đường uống với ít nhất 92% liều dùng được hấp thu Venlafaxin HCl được chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, tạo ra O-desmethylvenlafaxin (ODV), một chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của venlafaxin và ODV lần lượt là 27% ± 2% và 30% ± 12% Cả venlafaxin và ODV đều được bài tiết qua nước tiểu, và việc sử dụng thuốc cùng thức ăn không ảnh hưởng đến độ hấp thu Tuổi và giới tính cũng không có tác động đáng kể đến dược động học của venlafaxin, tuy nhiên, ở bệnh nhân sơ gan còn bù, dược động học của venlafaxin và ODV bị ảnh hưởng, dẫn đến cần điều chỉnh liều Nồng độ đỉnh của venlafaxin và ODV trong huyết tương đạt được sau 2 giờ và 4 giờ, với thời gian bán thải lần lượt là 5 và 11 giờ, do đó cần sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ có tác dụng.
1.1.4 Chỉ định, liều dùng và cách dùng
Chỉ định của thuốc bao gồm điều trị bệnh trầm cảm, lo âu toàn thể, và lo sợ tiếp xúc xã hội Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng để điều trị các rối loạn lo âu khác như bệnh ám ảnh – xung lực, chứng hoảng sợ và stress sau chấn thương.
- Liều dùng và cách dùng:
Liều dùng venlafaxin base thường là 75 mg/ngày, được chia thành 2-3 lần và nên uống trong bữa ăn Tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng, liều có thể được tăng lên tối đa 150 mg/ngày.
Liều khởi đầu cho điều trị trầm cảm nặng có thể lên đến 150 mg/ngày Sau mỗi 2 - 3 ngày điều trị, liều lượng có thể tăng thêm 75 mg/ngày, với liều tối đa là 225 mg/ngày.
375 mg/ngày, sau đó liều phải giảm dần
Liều dùng viên GPKD được khuyến cáo là 75 mg một lần mỗi ngày, nên dùng trong bữa ăn Liều có thể tăng dần 75 mg sau mỗi 4 ngày cho đến khi đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, với liều tối đa là 225 mg mỗi ngày.
1.1.5 Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ, chóng mặt, suy nhược, lo âu, căng thẳng, kích động, ác mộng và hoang mang Người dùng có thể trải qua tình trạng run rẩy, giãn mạch, nhịp tim nhanh và tăng huyết áp phụ thuộc vào liều lượng Ngoài ra, còn có các triệu chứng như buồn nôn, nôn, chán ăn, ăn không tiêu, đau bụng và tiêu chảy Một số người có thể tăng hoặc giảm cân, tăng cholesterol máu và gặp rối loạn chức năng sinh dục Các phản ứng khác bao gồm ngứa, phát ban và khó thở.
Mẫn cảm với thuốc có thể gây ra các trường hợp nghiêm trọng như loạn nhịp tim và tăng huyết áp không kiểm soát Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời với IMAO Đặc biệt, phụ nữ mang thai và trẻ em dưới 18 tuổi cần được xem xét kỹ lưỡng trước khi sử dụng.
1.1.7 Dạng thuốc và hàm lƣợng
Viên nén, viên nang, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 25 mg, 37,5 mg;
Viên nén, viên nang giải phóng kéo dài, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 37,5 mg; 75 mg; 150 mg và 225 mg
1.1.8 Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường Việt Nam Ở Việt Nam hiện nay có một số chế phẩm venlafaxin nhƣ trong bảng 1.1
Bảng 1 1 Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường
TT Biệt dƣợc Dạng bào chế, tá dƣợc Hàm lƣợng venlafaxin
1 Efexor XR Viên nang chứa pellet; lõi pellet gồm
2910, 6cps Pellet đƣợc bao màng EC
(50 cps), GPKD kéo dài 24 giờ
Viên nang chứa các pellet; lõi pellet gồm MCC, hypromellose Pellet đƣợc bao màng EC, GPKD kéo dài 24 giờ
Pharmaceutical Industries Ltd; Ấn Độ
Viên nang chứa các pellet; lõi pellet có chứa HPMC Pellet đƣợc bao màng
EC GPKD Sử dụng 1 viên/ngày
Viên nén bao màng kiểm soát giải phóng; viên nhân gồm MCC, hypromellose, EC, magnesi stearat, colloidal Màng bao: EC, dibutyl sebacat, hypromellose, macrogol 400
Công ty TNHH Liên doanh STADA-Việt Nam (STADA - VN)
Viên nén bao màng kiểm soát GPKD
Công ty TNHH Liên doanh Stellapharm
7 Velaxin Viên nang chứa các pellet bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài
6 Ventizam Viên nén 37,5 mg và
8 Lafaxor Viến nén bao phim 75 mg Công ty CP dƣợc phẩm Đạt Vi Phú
1.1.9 Các phương pháp định lượng venlafaxin
Có thể áp dụng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến hoặc phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector DAD để phân tích.
7 lỏng khối phổ để định lƣợng venlafaxin trong các dạng chế phẩm khác nhau Venlafaxin được xác định tại bước sóng trong khoảng 224-226 nm hoặc trong khoảng 273-274 nm [23], [62], [78], [86], [114]
Phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến được sử dụng để định lượng dược chất trong thử độ hòa tan và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến công thức bào chế Đồng thời, sắc ký lỏng và sắc ký lỏng khối phổ thường được áp dụng để xác định hàm lượng venlafaxin trong viên, trong thử độ hòa tan và trong huyết tương.
Dược điển Mỹ và Anh áp dụng hai phương pháp chính để định lượng venlafaxin, bao gồm phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector DAD Các phương pháp này không chỉ giúp xác định venlafaxin mà còn kiểm tra tạp chất liên quan và thực hiện phép thử độ hòa tan.
Các điều kiện sắc ký trong định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ các tài liệu tham khảo nhƣ đƣợc trình bày trong bảng 1.2
Bảng 1 2 Điều kiện sắc ký định lƣợng VH bằng sắc ký lỏng từ một số tài liệu tham khảo Điều kiện sắc ký
Cột sắc ký C18 (150 x 4,6); 5um C18 (150 x 4,6); 5um C18 (250 x 4,6); 5um Pha động Acetonitril (0,01 M triethylamin) : đệm phosphat pH 3,0 (28:72)
Acetonitril: dung dịch triethylamin 1% (tt/tt) điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (20:80)
Acetonitril: triethylamin : nước (250:4:750); điều chỉnh đến pH 3,5 bằng acid phosphoric
Thể tích tiêm 20 ul 10 ul 10 ul
Tốc độ dòng 1 ml/phút 1 ml/phút 1 ml/phút
Tóm tắt phương pháp định lượng VH theo USP 40:
- Dung dịch chuẩn: Chuẩn bị dung dịch chuẩn VH nồng độ 0,25 mg/ml trong pha động
Dung dịch thử gốc có nồng độ VH lý thuyết 1 mg/ml được chuẩn bị bằng cách chuyển lượng bột viên tương ứng vào bình định mức phù hợp, sau đó thêm acetonitril.
8% thể tích của bình, lắc 40 phút, thêm pha động đến 50% thể tích của bình, lắc thêm 20 phút, pha loãng bằng pha động đến vạch, lọc qua màng lọc 0,45um
- Dung dịch thử: Pha dung dịch thử từ dung dịch thử gốc, nồng độ VH trong dung dịch thử là 0,25 mg/ml, pha trong pha động
- Tiến hành sắc ký: Với các điều kiện nhƣ trong bảng 1.2
- Yêu cầu tính thích hợp hệ thống: Độ lệch chuẩn RSD ≤ 1,5%; hệ số kéo đuôi ≤ 2
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC DƯỢC CHẤT- TÁ DƢỢC
Nghiên cứu tương tác giữa dược chất và tá dược là giai đoạn quan trọng trong quá trình phát triển công thức bào chế thuốc Mặc dù tá dược không có tác dụng dược lý, nhưng chúng có thể tương tác hóa học hoặc vật lý với dược chất, tạo ra các phần tử mới với các đặc tính hóa lý và dược lý khác nhau Việc đánh giá sự tương thích và lựa chọn tá dược phù hợp là cần thiết để tối ưu hóa công thức bào chế, đảm bảo thuốc an toàn, hiệu quả và ổn định.
Hiện nay, để đánh giá tương tác dược chất - tá dược, một số phương pháp phân tích hay đƣợc áp dụng nhƣ:
Phương pháp phân tích nhiệt bao gồm các kỹ thuật như quét nhiệt lượng vi sai (DSC), phân tích nhiệt vi sai (DTA) và đo nhiệt trọng lượng (TGA), cùng với việc sử dụng kính hiển vi nhiệt để cung cấp thông tin chi tiết về tính chất nhiệt của vật liệu Những phương pháp này giúp xác định các đặc điểm như nhiệt độ chuyển tiếp, sự phân hủy và khả năng hấp thụ nhiệt của các mẫu vật.
Phương pháp phân tích phổ bao gồm các kỹ thuật như phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier, phổ Raman, phổ hồng ngoại gần, phổ nhiễu xạ tia X và phổ cộng hưởng từ hạt nhân trạng thái rắn Những phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong việc xác định cấu trúc và tính chất của vật liệu, cung cấp thông tin quý giá cho nghiên cứu khoa học và ứng dụng công nghiệp.
Phương pháp sắc ký: phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao detetor DAD, detector khối phổ, phương pháp sắc ký lớp mỏng…
Phương pháp soi bằng kính hiển vi: phương pháp soi bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM)
Việc đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược gặp nhiều khó khăn do ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau, dẫn đến thông tin dự đoán thường không đủ để đưa ra kết luận chính xác Do đó, trong thực tế, cần phải kết hợp nhiều phương pháp khác nhau để có được đánh giá chính xác hơn.
Sau đây là một số phương pháp hay được sử dụng để đánh giá tương thích dược chất – tá dược và ưu ngược điểm của mỗi phương pháp:
1.2.1 Phương pháp phân tích nhiệt
Phương pháp phân tích nhiệt, đặc biệt là kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai, là công cụ quan trọng trong việc đánh giá nhanh tương tác giữa dược chất và tá dược.
Để đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược, thường tiến hành trộn chúng theo tỷ lệ 1:1 về khối lượng So sánh nhiệt độ nóng chảy và nhiệt chuyển pha của hỗn hợp với từng thành phần có thể giúp xác định tính tương tác Nếu biểu đồ nhiệt xuất hiện thêm, biến mất hoặc thay đổi vị trí pic nhiệt, hoặc thay đổi enthalpy, điều này cho thấy sự không tương thích giữa dược chất và tá dược Dù vậy, những thay đổi nhỏ về chiều cao và chiều rộng pic được coi là chấp nhận được Phương pháp này có ưu điểm là yêu cầu khối lượng mẫu nhỏ và thời gian phân tích ngắn, cho phép loại bỏ nhanh chóng những tá dược có khả năng gây tương tác Tuy nhiên, nếu tá dược là bắt buộc và kết quả DSC cho thấy có tương tác, cần áp dụng các phương pháp khác để xác minh tính tương tác của tá dược.
1.2.2 Phương pháp phân tích phổ a) Phổ dao động phân tử
Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier, phổ Raman và phổ hồng ngoại gần là những công cụ quan trọng trong phân tích cấu trúc hợp chất hữu cơ và đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược Cả hai loại phổ này đều nhạy cảm với cấu trúc hóa học và điều kiện môi trường, cho phép phát hiện các tương tác qua sự thay đổi hình thái phổ và vị trí đỉnh hấp thụ Phương pháp này rất hữu ích trong nghiên cứu sàng lọc tá dược trong giai đoạn tiền công thức Tuy nhiên, một nhược điểm là các đỉnh hấp thụ của các nhóm chức có thể bị xen phủ, gây khó khăn trong việc phân tích kết quả.
Phương pháp xác định phổ nhiễu xạ tia X cung cấp thông tin trực tiếp về trạng thái vật lý của dược chất Giản đồ nhiễu xạ tia X được xây dựng dựa trên cường độ nhiễu xạ và góc nhiễu xạ (2θ) Khi nguyên liệu ở dạng tinh thể, giản đồ sẽ xuất hiện các pic nhiễu xạ, trong khi nếu không có pic nào, điều này cho thấy mẫu đo chứa nguyên liệu vô định hình hoặc lượng nguyên liệu tinh thể quá thấp để phát hiện.
Phương pháp này được áp dụng để đánh giá sự tương tác trong quá trình dập viên và tạo hạt ướt, có thể dẫn đến sự thay đổi về dạng thù hình, dạng kết tinh hoặc đa hình, đặc biệt khi có sự hiện diện của các tá dược Ngoài ra, phổ cộng hưởng từ hạt nhân trạng thái rắn cũng đóng vai trò quan trọng trong việc phân tích những thay đổi này.
Phương pháp này cho phép phát hiện tương tác giữa dược chất và tá dược trong trạng thái rắn thông qua biến thiên độ dịch chuyển hóa học do thay đổi mật độ điện tử tại các nguyên tử carbon Phổ cộng hưởng từ hạt nhân có thể đo trực tiếp linh độ của nước, ảnh hưởng đến phản ứng hóa học trong hỗn hợp dược chất và tá dược Đối với các tá dược như lactose, tinh bột và cellulose, quá trình hút ẩm yếu là yếu tố quan trọng để tăng tốc độ phản ứng hóa học Hơn nữa, phổ cộng hưởng từ hạt nhân còn xác định linh độ của nước và mối liên quan của nó với độ ổn định của dược chất trong hỗn hợp.
1.2.3 Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử quét
Kỹ thuật khảo sát đặc tính bề mặt vật liệu giúp theo dõi tương tác giữa dược chất và tá dược, thường được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về trạng thái kết tinh của hỗn hợp Mặc dù chỉ cung cấp thông tin về hình thái bên ngoài của tiểu phân mà không tiết lộ cấu trúc hóa học hay các giá trị nhiệt động như nhiệt độ nóng chảy hay nhiệt chuyển pha, kính hiển vi điện tử quét vẫn có thể được kết hợp với các phương pháp như DSC và FTIR để đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược.
1.2.4 Phương pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao
Sắc ký lớp mỏng là một kỹ thuật quan trọng trong việc phát hiện sự không tương thích và chứng minh sự tương tác giữa dược chất và tá dược trong các sản phẩm.
Phương pháp phân tích sắc ký mỏng có khả năng phát hiện rõ ràng 11 sản phẩm phân hủy, tuy nhiên không xác định được cấu trúc và cơ chế tương tác của chúng Khi các vết xuất hiện trên bản mỏng, ngoài các thành phần đã biết, cho thấy sự hiện diện của sản phẩm phân hủy, các sản phẩm này có thể được rửa giải để xác định và mô tả đặc tính Do đó, kỹ thuật sắc ký mỏng hoặc sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao là công cụ hữu ích trong việc phân tích các tương tác hóa học giữa dược chất và tá dược.
1.2.5 Phương pháp sắc ký lỏng Để đánh giá tương tác dược chất – tá dược, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao detetor DAD hoặc sắc ký lỏng – khối phổ thường được lựa chọn sử dụng Dƣợc chất hoặc hỗn hợp dƣợc chất - tá dƣợc đƣợc đặt trong điều kiện lão hóa cấp tốc trong khoảng 3 - 4 tuần Định lƣợng hàm lƣợng dƣợc chất còn lại trong mẫu bằng phương pháp HPLC detector DAD hoặc sắc ký lỏng– khối phổ sau thời gian bảo quản Căn cứ vào hàm lƣợng dƣợc chất còn lại và tạp chất phát sinh có thể xác định tương tác hóa học giữa dược chất – tá dược [20], [91] Phương pháp này có ưu điểm là có thể xác định đƣợc hàm lƣợng dƣợc chất mất đi sau quá trình bảo quản hoặc có xuất hiện tạp chất do quá trình bảo quản khi có mặt các tá dƣợc không, tuy nhiên đánh giá bằng phương pháp này tốn khá nhiều thời gian Phương pháp sắc ký cũng không cho biết có sự thay đổi cấu trúc hóa học hay dạng thù hình của dƣợc chất hay không Trong nghiên cứu sơ bộ về tính tương hợp bằng phân tích nhiệt, nên kết hợp phương pháp sắc ký để cho kết luận cuối cùng về tương tác dược chất – tá dƣợc
Mỗi phương pháp đánh giá đều có những đặc điểm riêng, trong đó phương pháp phân tích nhiệt lượng vi sai cung cấp thông tin về sự thay đổi nhiệt động của dược chất, giúp xác định sự tương thích giữa dược chất và tá dược Tuy nhiên, để có kết luận chính xác, cần kết hợp với các phương pháp đánh giá khác Các phương pháp đánh giá phổ cho thấy những thay đổi về cấu trúc hóa học và dạng thù hình của dược chất, trong khi kính hiển vi điện tử quét cung cấp thông tin về hình thái bên ngoài Mặc dù các phương pháp này không cung cấp thông tin về hàm lượng dược chất, nhưng phương pháp sắc ký lỏng lại giúp xác định thông tin này, mặc dù nó không cung cấp được những thông tin khác.
12 thông tin về thay đổi nhiệt động, cấu trúc hóa học hay dạng thù hình của dƣợc chất
1.2.6 Một số nghiên cứu đánh giá tương thích dược chất - tá dược đối với dược chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế
HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƯỜNG UỐNG
Dược chất và tá dược được bào chế thành viên, sau đó được bao ngoài bằng một màng bán thấm có miệng GPDC, tạo ra áp suất thẩm thấu và các tá dược khác.
- Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bước như sau:
+ Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên
+ Nước hòa tan dược chất và tá dược tạo ASTT bên trong khoang màng bao
+ Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài qua miệng giải phóng đến khi đạt đƣợc sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [3], [42]
Hệ bơm thẩm thấu dùng đường uống chủ yếu được phân loại như sau [46],
Bơm thẩm thấu một ngăn:
- Bơm thẩm thấu quy ƣớc (Elementary osmotic pump - EOP)
Bơm thẩm thấu nhiều ngăn:
- Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push-pull osmotic pump - PPOP)
- Bơm thẩm thấu có ngăn thứ hai không trương nở (Osmotic pump with non- expanding second chamber)
Bơm thẩm thấu đặc biệt:
- Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP)
- Bơm thẩm thấu kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS)
- Bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotic bursting osmotic pump)
- Viên cốt thẩm thấu (Osmotic matrix tablets – OSMATS)
- Bơm thẩm thấu tới đích tại đại tràng (Colon targeted osmotic pump - OROS-CT)
- Bơm thẩm thấu lỏng (Liquid OROS controlled release system - L-OROS)
- Pellet thẩm thấu (Osmotic Pellets - OP)
- Hệ nang lồng giải phóng chậm (Telescopic Capsule for Delayed Release)
1.3.3 Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu
1.3.3.1 Bơm thẩm thấu một ngăn
Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP):
Dạng bào chế này được phát triển bởi Theeuwes vào năm 1974, sau đó trở thành bơm Higuchi-Theeuwes với việc sử dụng dược chất và tá dược thẩm thấu Bào chế viên được nhân bằng phương pháp dập thẳng, bao bọc bằng màng cellulose acetat và khoan miệng để giải phóng dược chất trên bề mặt viên bao Quá trình giải phóng dược chất được kiểm soát bởi lượng môi trường qua màng bán thấm, trong khi dược chất được giải phóng qua miệng Lượng môi trường qua màng bán thấm được tính toán theo công thức cụ thể.
Trong đó: dV/dt: Tỷ lệ lƣợng dung môi qua màng bán thấm k: Khả năng bán thấm của màng
A: Diện tích bề mặt màng h: Độ dầy màng ΔΠ, Δp: Chênh lệch áp suất thẩm thấu và áp suất thủy động trong và ngoài màng
Khi đường kính miệng giải phóng đủ rộng thì sự chênh lệch áp suất thủy động trong và ngoài màng không đáng kể Δp→0 thì công thức trên trở thành
Lƣợng dƣợc chất giải phóng đƣợc tính theo công thức: dt Cs dV dt dM
Trong đó: dM/dt: Lƣợng dƣợc chất giải phóng
C s : Nồng độ dƣợc chất đƣợc phân phối trong một đơn vị thể tích [26] Cấu tạo của hệ thẩm thấu này có thể đƣợc mô tả nhƣ trong hình 1.2
1.3.3.2 Bơm thẩm thấu nhiều ngăn
Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP - Push pull osmotic pumps):
Hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy là một loại bơm thẩm thấu cơ bản, được điều chỉnh nhằm cải thiện hiệu suất giải phóng theo động học bậc 0 Loại bơm này có khả năng sử dụng cho cả các dược chất ít tan và dễ tan.
PPOP được cấu tạo từ hai lớp chính: lớp dược chất, bao gồm dược chất, polyme, tá dược thẩm thấu và các tá dược khác của viên nén; và lớp đẩy, chứa polyme, tá dược thẩm thấu, chất màu và các tá dược khác.
Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bước sau:
- Nước từ môi trường thấm qua màng bao vào cả 2 lớp dược chất và lớp đẩy
Nước thẩm thấu vào lớp dược chất, hòa tan dược chất và tá dược tạo áp suất thẩm thấu, đồng thời cũng thấm vào lớp đẩy, làm cho các polyme ở lớp này trương nở.
- Polyme ở lớp đẩy trương nở đẩy lớp dược chất bên trên ra môi trường qua miệng giải phóng
Hình 1 2 Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu quy ƣớc (EOP)
Cấu tạo của hệ thẩm thấu này có thể đƣợc mô tả nhƣ trong hình 1.3
Bơm thẩm thấu có ngăn thứ hai không trương nở (Osmotic pump with non- expanding second chamber):
Bơm thẩm thấu gồm hai ngăn: ngăn đầu chứa tác nhân tạo áp suất thẩm thấu như đường hoặc natri clorid, và ngăn thứ hai chứa dược chất Nước thấm qua màng bán thấm vào cả hai ngăn, hòa tan các chất tạo áp suất thẩm thấu, và dung dịch được hình thành sẽ được đẩy sang ngăn dược chất Tại đây, dung dịch hòa trộn với dược chất trước khi được đẩy ra môi trường qua các vi lỗ trên màng Loại bơm này thường được ứng dụng trong việc bào chế các loại thuốc không tan.
1.3.3.3 Bơm thẩm thấu đặc biệt
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics pumps):
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) có cấu trúc tương tự như bơm thẩm thấu EOP, nhưng điểm khác biệt chính là CPOP không cần khoan miệng giải phóng Việc kiểm soát quá trình giải phóng được thực hiện thông qua hệ thống kênh khuếch tán trên màng bao.
Cấu tạo của màng bao CPOP được mô tả với các thành phần tan trong môi trường hòa tan, tạo ra hệ thống vi lỗ xốp giống như mao quản Những vi lỗ xốp này cho phép nước và dung dịch hòa tan đi qua một cách dễ dàng.
Quá trình giải phóng dược chất (GPDC) từ hệ thống diễn ra qua các bước sau: Khi tiếp xúc với nước, tá dược tạo lỗ xốp trong màng bao sẽ hòa tan, hình thành hệ thống vi lỗ xốp Nước thẩm thấu qua màng bán thấm và các vi lỗ xốp vào viên nhân, hòa tan dược chất, đồng thời tạo áp suất thẩm thấu cùng với các thành phần khác trong viên Dược chất sau đó được giải phóng ra ngoài qua các vi lỗ xốp này Cơ chế GPDC chủ yếu tuân theo quy trình này.
Hình 1 3 Cấu tạo của hệ bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP)
Cơ chế khuếch tán thụ động đóng vai trò nhỏ trong quá trình thẩm thấu Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp mang lại lợi ích không cần khoan laser để tạo miệng giải phóng, giúp giảm chi phí và thời gian sản xuất Điều này không chỉ giảm giá thành sản phẩm mà còn tạo thuận lợi cho việc nâng cấp quy mô bào chế.
Bơm thẩu thấu kiểu Swandwich (SOT – Sandwiched osmotic tables):
SOT có cấu trúc gồm hai lớp dược chất ở hai bên và một lớp đẩy nằm ở giữa, cho phép dược chất được giải phóng qua hai miệng giải phóng Khi nước tiếp xúc với lớp đẩy, các thành phần trương nở tạo ra áp lực đẩy thuốc ra hai phía qua hai lỗ trên viên nén Với thiết kế này, SOT rất phù hợp cho các dược chất dễ gây kích ứng tại chỗ trên niêm mạc dạ dày Cấu tạo của hệ thống được minh họa trong hình 1.5.
Hình 1 5 Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu kiểu Swandwich
Bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotic bursting osmotic pump):
Loại bơm này bao gồm viên nhân chứa thuốc và tá dược thẩm thấu được, được bao bọc bởi màng bán thấm Hệ thống không có miệng giải phóng hoặc có miệng giải phóng nhỏ hơn so với hệ EOP Khi ở trong môi trường hòa tan, nước thẩm thấu vào bên trong, hòa tan các thành phần viên nhân và tạo áp lực, dẫn đến việc bục màng bao và giải phóng dược chất ra ngoài Bằng cách thay đổi độ dày của màng bao bán thấm, tốc độ giải phóng dược chất có thể được kiểm soát Hệ thống này rất phù hợp cho việc bào chế thuốc.
Hình 1 4 Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)
17 giải phóng theo nhịp [81], [106] Cấu tạo của hệ nhƣ mô tả trong hình 1.6
Bơm thẩm thấu tới đích tại đại tràng (OROS-CT) là công nghệ bào chế thuốc cho phép sử dụng 1-2 lần/ngày, với mục tiêu giải phóng thuốc tại đại tràng Hệ thống này bao gồm 5-6 viên thẩm thấu được bọc bằng lớp polyme tan trong ruột, nằm trong nang cứng Vỏ nang sẽ hòa tan khi tiếp xúc với dịch dạ dày, trong khi lớp bao tan trong ruột bảo vệ viên thẩm thấu khỏi dịch dạ dày, cho phép hòa tan khi đến ruột non Nước thẩm thấu vào viên và giải phóng dược chất theo cơ chế giải phóng viên thẩm thấu kéo đẩy, với khoảng 80% thuốc được đưa đến đại tràng khi sử dụng OROS-CT.
Hệ thẩm thấu lỏng (Liquid OROS controlled release system - L-OROS):
Thuốc, tá dƣợc thẩm thấu
Miệng giải phóng Màng bán thấm Lớp dƣợc chất
Màng bao tan trong ruột Lớp đẩy
Hình 1 6 Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu bùng màng
Hình 1 7 Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tới đích tại đại tràng
Hệ thẩm thấu lỏng được sử dụng để bào chế thuốc dạng lỏng với sinh khả dụng cao, bao gồm L-OROS nang cứng và OROS nang mềm Hệ này có cấu trúc gồm lớp dược chất lỏng, lớp tạo áp suất thẩm thấu và màng bao bán thấm Khi tiếp xúc với môi trường, nước thẩm thấu qua màng bao, hòa tan các tá dược thẩm thấu, tạo ra áp suất thủy tĩnh, từ đó đẩy dược chất lỏng ra ngoài qua miệng giải phóng Cấu tạo của hệ được mô tả trong hình 1.8.
Pellet thẩm thấu (Osmotic Pellets - OP)
Mô hình giải phóng thuốc mới sử dụng cơ chế thẩm thấu và khuếch tán, trong đó pellet được bao bởi màng bán thấm chứa các thành phần tan trong nước, tạo ra các lỗ để giải phóng dược chất Cơ chế giải phóng diễn ra khi nước từ môi trường thấm qua màng bao vào bên trong, hòa tan dược chất, làm cho pellet trương nở và tăng áp suất thủy phần bên trong Kết quả là dược chất hòa tan sẽ được đẩy ra ngoài qua các lỗ trên màng, theo cơ chế khuếch tán qua lớp bao và các lỗ này.
Hệ nang lồng giải phóng chậm (Telescopic Capsule for Delayed Release):
