TỔNG QUAN
Bệnh lý van tim và thay van tim
Bệnh lý van tim là một trong những bệnh lý tim mạch phổ biến tại Việt Nam, chủ yếu do di chứng của bệnh thấp tim Những bệnh nhân có tiền sử thấp khớp từ nhỏ hoặc bị nhiễm liên cầu khuẩn gây thấp tim mà không có triệu chứng có nguy cơ cao bị tổn thương van tim Bệnh thấp tim không chỉ gây suy tim mà còn đe dọa tính mạng của người bệnh.
Tim của con người có cấu trúc bao gồm 4 buồng tim: 2 tâm nhĩ (nhĩ phải và nhĩ trái) và 2 tâm thất (thất phải và thất trái) Các buồng tim được ngăn cách bởi các van tim, trong đó có van 2 lá giữa nhĩ trái và thất trái, cùng với van 3 lá giữa nhĩ phải và thất phải Từ tim, hai đại động mạch lớn là động mạch chủ và động mạch phổi đi ra, được ngăn cách bởi van động mạch chủ và van động mạch phổi.
Hình 1.1 Buồng tim và vị trí các van tim [2]
Tổn thương van tim chủ yếu bao gồm hai dạng: hở van tim và hẹp van tim Thường gặp ở bệnh lý thấp tim, cả hai dạng tổn thương này có thể xảy ra đồng thời Khi mức độ tổn thương hẹp hoặc hở van tim nghiêm trọng, chức năng tim sẽ bị suy giảm, dẫn đến nhiều triệu chứng khó chịu cho người bệnh.
Kỹ thuật sửa và thay van tim đã cứu sống hàng triệu bệnh nhân mắc bệnh van tim, giúp họ trở lại cuộc sống bình thường Năm 1923, Elliot Cuttler đã thực hiện tách van tim kín bằng dụng cụ, tiếp theo là Henry Souttar vào năm 1925 với kỹ thuật tách van tim kín bằng tay Đến năm 1948, Wright Harken và Charler Bailey hoàn thiện kỹ thuật tách van hai lá bằng tay Năm 1959, Nina Braunwald thực hiện ca thay van tim nhân tạo đầu tiên trên thế giới, từ đó hàng năm có hàng trăm ngàn bệnh nhân được thay van tim nhân tạo Tại Bắc Mỹ, khoảng 100.000 bệnh nhân phải thay van tim mỗi năm, chủ yếu do tổn thương van tim do thấp tim.
Sử dụng thuốc chống đông sau thay van tim
Sau khi thay van tim, bệnh nhân có thể gặp một số biến chứng, chủ yếu do việc sử dụng thuốc chống đông máu Thay van tim thực chất là thay thế một "bệnh van tim" bằng một "bệnh van tim nhân tạo", khiến cơ thể nhận diện van mới như một "yếu tố lạ", từ đó kích thích quá trình đông máu nội sinh Sự rối loạn dòng chảy quanh van cơ học cũng góp phần hình thành cục máu đông Vì vậy, bệnh nhân sau khi thay van tim cần sử dụng thuốc chống đông máu trong thời gian dài hoặc suốt đời để ngăn ngừa các biến chứng tắc mạch Tại Việt Nam, thuốc chống đông máu chủ yếu thuộc nhóm AVK, đã được sử dụng từ những năm 1940, với hai loại phổ biến là Sintrom (acenocoumarol) và Coumadine (warfarin).
Nhóm thuốc chống đông máu AVK hoạt động bằng cách giảm sản xuất các yếu tố đông máu như II, VII, IX và X, từ đó ngăn ngừa hình thành cục máu đông và hạn chế sự phát triển của cục máu đông có sẵn trong hệ tuần hoàn Mặc dù đã được sử dụng rộng rãi, việc sử dụng hiệu quả thuốc AVK gặp nhiều khó khăn do khoảng tác dụng hẹp và liều dùng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như cơ địa bệnh nhân, chế độ dinh dưỡng, tương tác với các thuốc khác và các bệnh lý đi kèm Do đó, bệnh nhân cần được bác sĩ chỉ định liều dùng cụ thể và thường xuyên theo dõi thời gian đông máu prothrombin (PT) cùng với chỉ số INR để đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị.
INR (International normalized ratio) được phát triển bởi Tổ chức Y tế Thế giới và Ủy ban Quốc gia về Chứng huyết khối và Cầm máu nhằm báo cáo kết quả kiểm tra sự đông máu Tất cả kết quả này được tiêu chuẩn hóa thông qua việc sử dụng các chỉ số quốc tế cho thuốc thử đông máu và thiết bị thống nhất Ví dụ, một người đang sử dụng thuốc chống đông máu có thể có chỉ số INR từ 2 - 3, và bất kỳ phòng thí nghiệm nào kiểm tra INR cũng cần cho ra kết quả nhất quán, bất kể loại thuốc hay thiết bị sử dụng Chỉ số INR được sử dụng để đánh giá toàn bộ các yếu tố đông máu ngoại sinh, bao gồm yếu tố II, V, VII và X Chỉ số INR được tính theo một công thức cụ thể.
Chỉ số INR (International Normalized Ratio) được tính bằng công thức INR = [PT bệnh nhân/PT chứng] ISI và là chỉ số quan trọng trong việc kiểm soát liều lượng thuốc chống đông máu Việc theo dõi INR giúp phát hiện nguy cơ xuất huyết khi chỉ số vượt quá 6,0 Các thuốc chống đông máu, được kê đơn cho bệnh nhân có triệu chứng đông máu bất thường như bệnh tim, đột quỵ, hay tắc nghẽn mạch, cần được kiểm soát cẩn thận để tránh biến chứng chảy máu Quy trình xét nghiệm INR khá đơn giản, bệnh nhân thường lấy máu vào buổi sáng với khoảng 4,5 ml, trong đó có 0,5 ml Citrate Trong 2 tuần đầu, bệnh nhân nên đo INR mỗi 1 - 2 ngày cho đến khi đạt mục tiêu 2 lần liên tiếp, và sau khi ổn định, có thể đo mỗi 2 - 4 tuần Ngoài ra, bệnh nhân cũng cần đo INR khi tái khám để đánh giá và điều chỉnh liều thuốc.
Mục tiêu INR được xác định dựa trên tình trạng bệnh lý cụ thể của từng bệnh nhân Đối với bệnh nhân thay van 2 lá cơ học, mục tiêu INR là từ 2,5 đến 3,5 Nếu bệnh nhân có tiền sử kẹt van, mục tiêu INR sẽ tăng lên từ 3,5 đến 4,5 Đối với bệnh nhân lớn tuổi có nguy cơ xuất huyết cao, mục tiêu INR được đặt ở mức 2,0.
+ INR thấp: không đạt mục tiêu điều trị, dễ tạo cục máu đông gây kẹt van tim hay những biến chứng gây tắc mạch khác [11].
+ INR cao: gây biến chứng xuất huyết như bầm dưới da, chảy máu chân răng, chảy máu cam, tiểu máu, nặng nhất là chảy máu não [11].
1.3 Dƣợc di truyền học của acenocoumarol
Thuốc chống đông máu nhóm AVK như warfarin, acenocoumarol và phenprocoumon thường được kê đơn để điều trị các vấn đề liên quan đến đông máu ở bệnh nhân mắc rung nhĩ, thay van tim, huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi, tăng áp động mạch phổi và sau phẫu thuật chỉnh hình Tại Việt Nam, acenocoumarol được ưa chuộng hơn warfarin trong điều trị huyết khối ở bệnh nhân sau khi thay van tim.
Acenocoumarol có cấu trúc hoá học đặc trưng với nhóm nitro ở vị trí para của vòng phenyl và tồn tại dưới hai dạng đồng phân R(+) và S(-) Trong đó, acenocoumarol dạng R(+) có tác dụng chống đông mạnh hơn so với dạng S(-) Chất này hoạt động bằng cách ức chế quá trình khử vitamin K, từ đó ngăn chặn phản ứng carboxyl hóa đuôi axit amin glutamic của các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin.
K Sự carboxyl hóa rất quan trọng cho sự tương tác giữa các yếu tố đông máu và canxi Nếu không có sự tương tác này, quá trình đông máu không thể xảy ra Cả yếu tố bên ngoài thông qua yếu tố VII, X và II [21][32][34].
Acenocoumarol được hấp thu nhanh chóng qua đường uống, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2 - 3 giờ với Cmax là 0,3 ± 0,05 mcg/ml Trong huyết tương, 98,48% Acenocoumarol liên kết với protein, chỉ có 1,52% tồn tại ở dạng tự do Nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương đạt 3,9 ± 0,7 mcg/ml/giờ, trong khi thời gian bán thải là 10,9 ± 1,5 mcg/ml/giờ Để đạt hiệu quả tối ưu trong việc làm tăng thời gian PT, thời gian cần thiết là từ 24 - 30 giờ.
Acenocoumarol là một loại thuốc có thời gian bán thải ngắn, do đó cần xác định liều lượng sử dụng ổn định cho từng bệnh nhân Việc dùng liều thấp có thể làm giảm hiệu quả chống đông, trong khi liều cao lại tăng nguy cơ chảy máu Giai đoạn đầu điều trị thường có nguy cơ biến chứng do rối loạn giá trị INR Để giảm thiểu nguy cơ này, bác sĩ cần tính toán liều dung nạp ban đầu và liều duy trì cho bệnh nhân Liều khởi đầu thường là 8 - 12 mg vào ngày thứ nhất và 4 - 8 mg vào ngày thứ hai, với liều duy trì từ 1 - 10 mg mỗi ngày Bệnh nhân nên uống acenocoumarol vào cùng một thời điểm hàng ngày để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của acenocoumarol [21]
Hình 1.3 Ảnh hưởng của gen CYP2C9 và gen VKORC1 tới acenocoumarol [53][69][76]
Yếu tố di truyền học được coi là rất quan trọng trong việc điều chỉnh liều thuốc acenocoumarol cho bệnh nhân, ảnh hưởng đến việc đạt được khoảng INR mong muốn Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng gen có vai trò tiên lượng trong việc thay đổi liều điều trị.
Gen VKORC1, CYP2C9 và CYP4F2 là những yếu tố di truyền quan trọng ảnh hưởng đến liều dùng thuốc chống đông nhóm AVK, đặc biệt ở bệnh nhân da trắng Nghiên cứu cho thấy gen VKORC1 có tác động mạnh mẽ hơn gen CYP2C9 đối với liều acenocoumarol Do đó, các nhà khoa học đã phát triển các thuật toán hướng dẫn liều acenocoumarol dựa trên yếu tố di truyền và lâm sàng, nhấn mạnh vai trò của dược di truyền trong điều trị thuốc chống đông Nghiên cứu của Verde và cộng sự (2010) chỉ ra mối liên hệ giữa đa hình di truyền của gen VKORC1, CYP4F2 và CYP2C9*2*3 với liều acenocoumarol ở bệnh nhân sau thay van tim Ngoài ra, nghiên cứu của Van Schie và cộng sự (2011) đã công bố các thuật toán tiên lượng liều acenocoumarol và phenprocoumon khác biệt so với warfarin.
1.4 Tổng quan về đa hình di truyền gen CYP2C9*3 và gen VKORC1
1.4.1 Khái niệm về đa hình đơn nucleotide Đa hình đơn nucleotide (Single Nucleotide Polymorphism-SNP, đọc là “snip”) là những vị trí nằm trong hệ gen của người, mà ở những cá thể khác nhau lại xuất hiện một loại nucleotide khác nhau (A, T, G hoặc C) Mỗi vị trí được coi là một SNP chỉ khi tần số ít nhất xuất hiện một alen phải lớn hơn hoặc bằng 1% Mỗi gen là một đoạn ngắn trong chuỗi xoắn kép DNA, tạo nên một bộ gen của con người. Đoạn ngắn đó lại là một chuỗi rất nhiều các nucleotide, các biến động về một gen giữa các cá thể chỉ do sự khác nhau của một nucleotide trong gen đang x t, đó chính là tính đa hình đơn nucleotide [17].
Hình 1.4 Mô tả Single nucleotide polymorphisms [17]
Mặc dù lý thuyết cho rằng có thể xuất hiện 4 loại nucleotide, nhưng SNP thường chỉ có 2 loại alen do bắt nguồn từ một đột biến điểm trong hệ gen, chuyển đổi một nucleotide thành một nucleotide khác Khi đột biến xảy ra trong tế bào sinh sản, các thế hệ sau sẽ mang đột biến này, dẫn đến sự hình thành SNP trong quần thể Chỉ có 2 alen được hình thành: một alen gốc và một alen đột biến Để có alen thứ 3, cần có một đột biến mới tại vị trí trước đó, và cá thể mang đột biến phải di truyền cho thế hệ sau, nhưng điều này rất hiếm Đa hình thái được xem là đột biến khi tỉ lệ A Cụ thể, bệnh nhân người da trắng mang một alen -1639A cần giảm 25% liều acenocoumarol so với bệnh nhân không mang alen này, trong khi bệnh nhân mang hai alen -1639A cần giảm 50% Đột biến -1639G>A có mối liên hệ chặt chẽ với đột biến -1173C>T, ảnh hưởng đến hoạt tính enzym khác nhau giữa các chủng tộc.
1.5.2 Tình hình nghiên cứu trong nước
Từ ca thay van tim nhân tạo đầu tiên tại Bệnh viện Việt Đức vào năm 1979, Việt Nam đã thực hiện hàng ngàn ca thay van tim mỗi năm tại nhiều bệnh viện và trung tâm tim mạch Cụ thể, Bệnh viện Tim Hà Nội đã thực hiện 1.335 ca thay van tim trong giai đoạn từ tháng 01/2006 đến tháng 12/2007, trong khi Bệnh viện E và Viện Tim mạch Bệnh viện Bạch Mai mỗi năm cũng thực hiện gần 1.000 ca Tuy nhiên, bệnh nhân sau khi thay van tim thường gặp phải nhiều biến chứng, trong đó huyết khối và tắc mạch do cục máu đông là phổ biến và nguy hiểm nhất.
Năm 2008, Hội Tim mạch học Việt Nam đã khuyến cáo về chuẩn đoán và điều trị các bệnh van tim, bao gồm chỉ định điều trị ngoại khoa và chiến lược điều trị sau khi thay van tim Để hạn chế biến chứng sau phẫu thuật thay van tim, bệnh nhân cần sử dụng thuốc chống đông máu suốt đời Tại các trung tâm tim mạch ở Việt Nam, thuốc chống đông máu nhóm AVK, chủ yếu là warfarin (Coumadin), hiện đang được sử dụng phổ biến.
Acenocoumarol (Sintrom 4 mg) được sử dụng phổ biến hơn warfarin (2 mg) do sự lựa chọn của bệnh nhân, bác sĩ và chế độ Bảo hiểm y tế Vì khoảng an toàn của thuốc chống đông máu nhóm AVK rất hẹp, việc điều trị cần phải dò liều an toàn để đạt hiệu lực mà không gây biến chứng chảy máu do quá liều Do đó, bệnh nhân cần theo dõi chỉ số INR thường xuyên và điều chỉnh liều dưới sự tư vấn của bác sĩ.
Tỉ lệ bệnh nhân được theo dõi và đạt đích điều trị INR hiện nay chỉ dao động từ 21% đến 44,8% Nghiên cứu của Nguyễn Quốc Kính và Tạ Mạnh Cường (2011) trên 200 bệnh nhân thay van tim cơ học tại Bệnh viện Tim Hà Nội cho thấy có 5 ca tử vong, 8 ca kẹt van, và 5-7,5% bệnh nhân gặp phải huyết khối Bên cạnh đó, tỷ lệ biến chứng chảy máu ở bệnh nhân lên đến 18-23,6% Tỉ lệ đạt đích INR chuẩn hóa (INR: 2,5 - 3,5) cũng rất thấp.
Chỉ có 27,3% bệnh nhân được hướng dẫn đúng về việc sử dụng thuốc chống đông, trong khi 21,8% không biết cần điều chỉnh liều theo giá trị INR Mặc dù 67,3% bệnh nhân nhận thức được phạm vi điều trị INR, nhưng 10% trong số đó lại hiểu sai giá trị mục tiêu.
Nghiên cứu của Hồ Thị Thiên Nga (2009) tại bệnh viện Việt Đức, trong số 180 bệnh nhân thì 40% không biết đích INR cần đạt [10] Hoàng Quốc Toàn và cs
Nghiên cứu năm 2010 tại bệnh viện 108 trên 168 bệnh nhân sau khi thay van tim cho thấy 60,1% bệnh nhân thay van hai lá và 25,6% thay van hai lá kết hợp với van động mạch chủ Liều Sintrom được chỉ định cho bệnh nhân dao động từ 1/8 đến 3 viên/ngày, trong đó 42,9% bệnh nhân dùng liều 3 viên và 29,8% dùng liều 2 viên xen kẽ Tác giả ghi nhận 20,2% bệnh nhân gặp biến chứng liên quan đến thuốc chống đông, với 19% bị xuất huyết và 1,2% bị huyết khối gây kẹt van Vị trí xuất huyết phổ biến nhất là dưới da (31,3%), chảy máu mũi miệng (37,5%) và 12,5% có xuất huyết não Các yếu tố liên quan đến biến chứng bao gồm việc bệnh nhân không tuân thủ uống thuốc thường xuyên và không kiểm tra định kỳ (đánh giá INR).