Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX

Những kết luận mới của luận án: Nghiên cứu đã đưa ra quy trình truyền hóa chất hoàn thiện cũng như cách dự phòng và xử trí các tác dụng không mong muốn thường gặp kèm theo. Nghiên cứu có giá trị nhất định trong đào tạo và ứng dụng, cũng như cung cấp nền tảng số liệu vào kho dữ liệu ở Việt Nam và cho các nghiên cứu sau này. Nghiên cứu đánh giá cho thấy phác đồ hóa trị liệu TCX có hiệu quả tốt trên điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn với sự cải thiện các triệu chứng cơ năng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ. Nghiên cứu đã đánh giá chi tiết được các mối liên quan trên cả lâm sàng và cận lâm sàng đến tỉ lệ đáp ứng điều trị và kết quả sống thêm bao gồm các yếu tố: giới tính nữ, mức độ ác tính thấp không có di căn phúc mạc và có đáp ứng với điều trị có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh. Bệnh nhân có thể trạng tốt, không có di căn phúc mạc, mức độ ác tính thấp và có đáp ứng với điều trị hóa chất TCX có thời gian sống thêm toàn bộ kéo dài hơn. Nghiên cứu chỉ ra được tác dụng không mong muốn của phác đồ TCX trong điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn thấp hơn so với các nghiên cứu phác đồ ba thuốc khác cả về tần suất và mức độ của các triệu chứng. Từ đó cho thấy sự hiệu quả và an toàn của phác đồ TCX, vì vậy, các thầy thuốc có thể cân nhắc sử dụng phác đồ này trên lâm sàng.

TỔNG QUAN

Chẩn đoán UTDD

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng Ở giai đoạn sớm các triệu chứng lâm sàng thường mờ nhạt, dễ bỏ qua, bệnh nhân thường đến khám khi bệnh đã ở giai đoạn muộn Các triệu chứng thường gặp là: đau bụng, cảm giác đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, nôn, ăn không ngon miệng, sụt cân, một số trường hợp gặp nôn máu, đi ngoài phân đen do xuất huyết tiêu hóa [46] Ở giai đoạn muộn, triệu chứng của UTDD trở nên rõ ràng hơn, xuất hiện thường xuyên,liên tục và tăng dần Trong một nghiên cứu lớn đánh giá trên 18.363 bệnh nhân tại Hoa Kỳ, các biểu hiện này gồm: sụt cân không rõ nguyên nhân 62 , đau bụng thượng vị 52 , đầy bụng 18 , chán ăn 32 , có thể gặp khó nuốt 26 khi khối u ở tâm vị, buồn nôn hoặc nôn 34 hay biểu hiện của h p môn vị khi khối u n m ở hang môn vị dạ dày, có thể biểu hiện chảy máu tiêu hóa cao như nôn máu hay đi ngoài phân đen 20 [47]

Ung thư có thể xâm lấn và di căn đến nhiều cơ quan trong cơ thể qua các đường lân cận, bạch huyết và máu Theo nghiên cứu của Matias R và cộng sự (2016), trong số 2.919.7559 bệnh nhân, có 38,6% bệnh nhân có di căn, trong đó 1.945 bệnh nhân di căn tại một vị trí và 980 bệnh nhân di căn tại nhiều vị trí Các vị trí di căn phổ biến nhất bao gồm gan (48%), phúc mạc (32%), phổi (15%) và xương (12%).

Các triệu chứng thực thể thường xuất hiện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, với các dấu hiệu như hạch di căn, tổn thương lan rộng, dịch ổ bụng, tắc ruột, di căn gan và di căn buồng trứng.

- Tự sờ thấy khối u bụng

- Gan to khi có di căn gan, hội chứng hoàng đảm khi u xâm lấn đường mật gây tắc mật

- Hạch thượng đ n trái hạch Virchow), hạch quanh rốn (hạch Sister Mary Joseph) [49]

1.2.2.1 Nội soi dạ dày ống mềm + sinh thiết

Nội soi dạ dày ống mềm kèm sinh thiết là phương tiện quan trọng nhất trong chẩn đoán UTDD, có vai trò:

- Đánh giá về đặc điểm đại thể của u: vị trí, bề mặt u c ng như xác định nguy cơ chảy máu, thủng dạ dày

- Sinh thiết tổn thương nghi ngờ làm chẩn đoán giải phẫu bệnh Sinh thiết nhiều vị trí, nhiều mảnh 8-10 mảnh , với bệnh phẩm phải đủ lớn [50]

Kỹ thuật nội soi dải tần ánh sáng hẹp (Narrow Band Imaging - NBI) là một công nghệ tiên tiến được phát minh lần đầu tại Nhật Bản vào năm 1994 Kỹ thuật này giúp phát hiện tổn thương ở giai đoạn rất sớm của ung thư đường tiêu hóa, đồng thời phân biệt rõ ràng giữa vùng ung thư và vùng không ung thư Nhờ đó, bác sĩ nội soi có thể thực hiện sinh thiết một cách chính xác hơn, từ đó nâng cao hiệu quả chẩn đoán.

Hình 1.2 Khối u dạ dày trên nội soi dạ dày [47]

1.2.2.2 Chụp X-quang dạ dày có uống thuốc cản quang Đây là kỹ thuật kinh điển gi p chẩn đoán UTDD Tổn thương sẽ tồn tại thường xuyên trên các phim chụp hàng loạt Ngày nay kĩ thuật này ít được sử dụng trong chẩn đoán do kỹ thuật nội soi ống mềm đã trở nên phổ biến [52]

1.2.2.3 Chụp X-quang phổi, siêu âm ổ bụng

Gi p phát hiện các tổn thương di căn phổi, di căn gan, đánh giá dịch ổ bụng trong di căn ph c mạc [52]

Siêu âm nội soi là phương tiện quan trọng trong việc xác định:

- Mức độ xâm lấn của u qua các lớp thành dạ dày, độ chính xác là 65-90%

- Di căn hạch cạnh dạ dày, với độ chính xác từ 50-90%

- Xâm lấn các tạng cạnh dạ dày, dịch ổ bụng

Siêu âm nội soi kết hợp với kỹ thuật NBI và nội soi phóng đạo giúp đánh giá mức độ xâm lấn của khối u, từ đó hỗ trợ bác sĩ trong việc xác định chiến lược điều trị phù hợp Các phương pháp điều trị có thể bao gồm can thiệp qua nội soi như cắt hớt niêm mạc (EMR) hoặc cắt hớt dưới niêm mạc dạ dày qua nội soi (ESD), và trong một số trường hợp, phẫu thuật cắt dạ dày.

1.2.2.5 Chụp cắt lớp vi tính

Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) là một xét nghiệm cận lâm sàng phổ biến, ít xâm lấn, giúp đánh giá giai đoạn ung thư đường dẫn niệu (UTDD) CLVT ngực, bụng và tiểu khung được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân UTDD để xác định giai đoạn trước điều trị Tuy nhiên, hạn chế của CLVT là có thể bỏ sót các tổn thương di căn phúc mạc và hạch nhỏ hơn 5mm Độ chính xác trong việc đánh giá giai đoạn T của khối u nguyên phát đạt từ 50-70%, trong khi độ nhạy và độ đặc hiệu đối với di căn hạch lần lượt là 65-97% và 49-90%.

Hình 1.3 Hình ảnh ung thƣ dạ dạy di căn hạch trên CT và PET-CT [59]

Xạ hình xương chỉ định trong những trường hợp nghi ngờ có di căn xương, độ nhạy cao trong phát hiện các tổn thương xương thứ phát

PET-CT là công nghệ tiên tiến giúp phát hiện tổn thương tại chỗ, di căn hạch và các tạng xa Mặc dù PET có ưu điểm trong việc phát hiện tổn thương di căn, độ nhạy của nó đối với các tổn thương di căn phúc mạc chỉ đạt 50%, vì vậy không thể thay thế nội soi ổ bụng trong chẩn đoán giai đoạn PET-CT chỉ thực sự hữu ích khi các khối u có sự tăng chuyển hóa FDG, trong khi hầu hết các loại ung thư đại trực tràng kiểu lan tỏa và tế bào nhẫn lại không có sự tăng chuyển hóa này.

Nội soi ổ bụng là phương pháp hiệu quả trong việc phát hiện các tổn thương xâm lấn, di căn hạch và di căn phúc mạc, đặc biệt hữu ích trong những trường hợp mà các phương tiện chẩn đoán hình ảnh không thể phát hiện được.

Là tiêu chuẩn vàng cho việc chẩn đoán bệnh ung thư, phân nhóm mô bệnh học không chỉ hỗ trợ trong điều trị mà còn ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.

Hình ảnh đại thể UTDD được mô tả từ rất sớm Phân loại của Borrmann

Tình trạng ung thư đại trực tràng (UTDD) được phân loại thành 4 typ, trong đó Typ IV có độ ác tính cao nhất và tiên lượng xấu hơn so với các typ khác Tỷ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân mắc Typ IV chỉ đạt 27,6%, trong khi các typ khác có tỷ lệ sống lên tới 61,2% So sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa các giai đoạn của UTDD Typ IV và các typ khác cho thấy sự chênh lệch rõ rệt: giai đoạn IB là 61,0% so với 88,8% (p < 0,0001), giai đoạn II là 49,8% so với 76,1% (p < 0,0001), giai đoạn IIIa là 36,4% so với 55,1% (p < 0,0001), giai đoạn IIIb là 15,2% so với 38,5% (p < 0,0001), và giai đoạn IV là 10,2% so với 20,1% (p < 0,0001).

Typ I: thể sùi, u sùi vào lòng dạ dày, loét, dễ chảy máu

Typ II: thể loét không xâm lấn, loét sâu vào thành dạ dày, bờ gồ cao

Typ III: thể loét xâm lấn, không rõ giới hạn, đáy ổ loét thâm nhiễm cứng

Typ IV: thể thâm nhiễm, tổn thương dạ dày thường lan rộng, giới hạn không rõ, có khi toàn bộ dạ dày bị thâm nhiễm cứng.

Hiệp hội Nội soi tiêu hóa Nhật Bản phân loại đại thể thành 6 typ: 0I, 0IIa, 0IIb, 0IIc, 0III, trong đó typ 1, 2, 3, 4 tương tự như phân loại Borrmann, và typ 5 không được xếp loại Phân loại này có thể chia thành hai giai đoạn rõ ràng.

Typ 0 là giai đoạn tổn thương sớm với khối u có kích thước ≤ 3 cm, xâm lấn chỉ ở niêm mạc hoặc dưới niêm mà chưa xâm nhập vào lớp cơ Khối u có thể nhô lên, phẳng hoặc lõm xuống và được phân chia thành các dưới nhóm khác nhau.

- Typ 0I: typ lồi u có dạng polyp Dạng cục hay nhú nhung mao phát triển nổi lên trên niêm mạc

 0IIa - phẳng gồ: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảng nhỏ hơi gồ lên, ranh giới rõ, cao hơn so với niêm mạc xung quanh

 0IIb - phẳng d t: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ, hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh

 0IIc - phẳng lõm: lõm nông so với niêm mạc xung quanh có thể thấy những vết xước bề mặt, có dịch phù mỏng bao phủ

- Typ 0III - typ lo t: lo t có độ sâu khác nhau

Các tổn thương ở giai đoạn muộn được phân loại thành Typ I đến Typ V, thường có kích thước lớn và xâm nhập vào lớp cơ của dạ dày Chúng có khả năng lan tới thanh mạc và xâm lấn các tạng lân cận, đồng thời có thể di căn đến hạch bạch huyết.

Hiện nay, có nhiều hệ thống phân loại vi thể UTDD đang được sử dụng, nhưng phân loại của Lauren (1965) và phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) là hai hệ thống phổ biến nhất.

UTDD được phân thành 3 typ

Điều trị UTDD

1.3.1 Nguyên tắc điều trị Điều trị UTDD dựa trên nguyên tắc phối hợp các phương pháp: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và ứng dụng điều trị sinh học Việc điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, mục đích điều trị, tình trạng bệnh nhân để có thể phối hợp các phương pháp

Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư dạ dày (UTDD), đặc biệt là trong giai đoạn sớm, khi có khả năng điều trị triệt căn Đây cũng là phương pháp điều trị chính trong giai đoạn có thể phẫu thuật và là biện pháp hỗ trợ điều trị triệu chứng ở giai đoạn muộn.

Hóa trị và xạ trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị bổ trợ và tân bổ trợ, giúp cải thiện hiệu quả điều trị triệt căn Chúng cũng có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân ở giai đoạn muộn, tái phát hoặc di căn.

Theo Hiệp hội UTDD Nhật Bản- Japanese gastric cancer JGCA năm

2014, và Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD của Bộ Y tế 2020 , phác đồ điều trị UTDD được trình bày ở biểu đồ , [52], [69]:

Hình 1.5 Phác đồ điều trị UTDD [52]

1.3.2 Các phương pháp điều trị UTDD

Phẫu thuật điều trị ung thư đường tiết niệu (UTDD) có thể áp dụng ở mọi giai đoạn của bệnh Đối với ung thư ở giai đoạn sớm hoặc giai đoạn tiến triển cục bộ, phẫu thuật triệt căn là phương pháp được ưu tiên Trong khi đó, ở giai đoạn muộn, phẫu thuật tạm thời được lựa chọn nhằm mục đích điều trị triệu chứng.

Phẫu thuật được cho là triệt căn khi đạt được các tiêu chuẩn sau:

- Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày, không c n tế bào ung thư tại các diện cắt về đại thể c ng như vi thể

- Lấy bỏ toàn bộ hệ thống bạch huyết di căn

- Lấy bỏ hết tổ chức bị xâm lấn và di căn

Năm 1987, Union for International Cancer Control (UICC) đã đưa ra định nghĩa R Postgastrectomy Residual Tumor để đánh giá tính triệt căn của phẫu thuật:

- R0: không c n hiện diện tế bào ung thư trên vi thể

- R1: c n tế bào ung thư trên vi thể

- R2: c n tổ chức ung thư trên đại thể

 Phẫu thuật không triệt căn

- Phẫu thuật tạm thời: d ng để điều trị các biến chứng như chảy máu, thủng hoặc h p môn vị, bao gồm nối vị tràng, mở thông hỗng tràng nuôi ăn

Phẫu thuật giảm thiểu tế bào ung thư được chỉ định khi phẫu thuật triệt căn không khả thi, nhằm kéo dài thời gian sống, làm chậm triệu chứng và giảm thiểu sự phát triển của tế bào ung thư.

Phẫu thuật trong điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn thường gặp khó khăn do không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Nhiều tác giả khuyến cáo nên áp dụng can thiệp tối thiểu để giảm nguy cơ biến chứng sau mổ và không kéo dài thời gian hồi phục, đồng thời tạo cơ hội cho điều trị hóa chất sớm Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho thấy phẫu thuật cắt dạ dày triệu chứng có thể mang lại lợi ích về sống thêm, mặc dù việc lựa chọn đối tượng phù hợp vẫn là thách thức lớn cho các bác sĩ lâm sàng Các trường hợp cần phẫu thuật bao gồm thủng, xuất huyết tiêu hóa không đáp ứng điều trị và hẹp môn vị.

Nghiên cứu về việc lựa chọn giữa phẫu thuật tối thiểu để giải quyết triệu chứng và cắt dạ dày nhằm tăng cường khả năng sống sót cho bệnh nhân vẫn đang được tiến hành Các phân tích hiện tại tập trung vào việc xác định trường hợp nào cắt dạ dày mang lại hiệu quả cải thiện tốt nhất cho bệnh nhân.

- Xạ trị đơn thuần chủ yếu điều trị triệu chứng như h p môn vị, chảy máu

- Xạ trị phối hợp với hoá trị trong điều trị bổ trợ, tân bổ trợ [74], [75],

1.3.2.3 Hóa - xạ trị kết hợp

- Hóa xạ trị đồng thời bổ trợ sau mổ phối hợp với 5-FU được khuyến cáo cho những người bệnh giai đoạn từ IB trở đi

Hóa xạ trị đồng thời được chỉ định cho các ung thư đường tiêu hóa địa phương không thể phẫu thuật hoặc khi tình trạng sức khỏe của bệnh nhân không cho phép thực hiện phẫu thuật Mục tiêu điều trị có thể là triệt căn hoặc tạm thời, tùy thuộc vào từng tình huống lâm sàng cụ thể.

Hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân có diện cắt dương tính R1 hoặc R2, đặc biệt là những người đã trải qua phẫu thuật cắt dạ dày không triệt để Việc áp dụng điều trị đa mô thức sau mổ sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

 Hóa trị trước mổ (hóa trị tân bổ trợ)

- Giảm giai đoạn kích thước và sự xâm lấn của u, giảm di căn hạch , tăng khả năng phẫu thuật triệt căn

- Giảm vi di căn trước phẫu thuật, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ

- Đánh giá được độ nhạy với hóa chất

- Những trường hợp UTDD tiến triển tại chỗ c n khả năng phẫu thuật

- Bệnh ở giai đoạn phẫu thuật được nhưng chưa có khả năng mổ ngay

Hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) và Hiệp hội Nội khoa Ung thư Châu Âu (ESMO) khuyến cáo điều trị hóa chất trước mổ cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ Các phác đồ điều trị bao gồm ECF cùng với các biến thể như ECX, EOX, và phác đồ gần đây nhất là FLOT.

 Hóa trị sau phẫu thuật (hóa trị bổ trợ)

- Diệt các tế bào ung thư c n sót lại

- Giảm nguy cơ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm

- UTDD giai đoạn II-III, được phẫu thuật triệt căn v t hạch D2, diện cắt không c n tế bào ung thư

- UTDD giai đoạn T2N0 + v t không đủ 16 hạch hoặc giải phẫu bệnh k m biệt hóa, xâm nhập mạch máu, mạch bạch huyết, tuổi < 50 tuổi

Tùy thuộc vào tình trạng u nguyên phát và mức độ di căn hạch, phác đồ điều trị có thể thay đổi, bao gồm ECF hoặc các biến thể kết hợp với Oxaliplatin cùng với Capecitabine và/hoặc TS1 ở châu Á.

1.3.3 Điều trị UTDD giai đoạn muộn

1.3.3.1 Vai trò của hóa trị

Nghiên cứu lâm sàng cho thấy bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa giai đoạn muộn không thể phẫu thuật nhưng có thể chịu đựng hóa trị sẽ có lợi ích rõ ràng về thời gian sống so với chỉ điều trị giảm nhẹ Những bệnh nhân có điểm KPS từ 60 trở lên hoặc điểm ECOG từ 2 trở xuống có thể được chỉ định hóa trị.

Lợi ích sống c n của điều trị hóa chất so với chăm sóc triệu chứng đơn thuần đã được nghiên cứu trong một nhóm bệnh nhân UTDDgiai đoạn muộn

Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên cho thấy rằng thời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm điều trị hóa chất là 8 tháng, trong khi nhóm không điều trị chỉ đạt 5 tháng Bên cạnh đó, thời gian sống thêm không tiến triển cũng cao hơn, với 5 tháng so với 2 tháng ở nhóm điều trị.

[85] Nhiều bệnh nhân điều trị hóa chất 45 có chất lượng cuộc sống cải thiện hoặc ở mức cao k o dài hơn là nhóm bệnh nhân không điều trị hóa chất

Một nghiên cứu phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy điều trị hóa chất không chỉ làm tăng tỷ lệ sống thêm trung bình từ 4,3 tháng đến 11 tháng mà còn cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân So với nhóm chỉ chăm sóc giảm nhẹ, bệnh nhân được điều trị hóa trị có sự cải thiện đáng kể Các loại thuốc như cisplatin, oxaliplatin, capecitabine, docetaxel và irinotecan đã chứng minh hiệu quả cao trong điều trị ung thư đại trực tràng, mang lại kết quả tích cực hơn so với chăm sóc giảm nhẹ thông thường.

 Hóa chất điều trị UTDD

Một số hóa chất thường được chỉ định trong điều trị UTDD bao gồm: 5- fluorouracil, Capecitabine, TS-1, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, Epirubicin, Irinotecan, trifluridine phối hợp tipiracil,

Có 4 nhóm tác nhân hóa học có hoạt tính trong điều trị UTDD được sử dụng trong các phác đồ đơn trị liệu c ng như là thành phần chính trong các phác đồ phối hợp, bao gồm:

Phác đồ TCX và một số nghiên cứu

Phác đồ DCF được công nhận là một trong những phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn Tuy nhiên, phác đồ này có tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao và bệnh nhân thường gặp khó khăn trong việc dung nạp Theo báo cáo, có đến 69% bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ ở mức độ 3 – 4, bao gồm giảm bạch cầu hạt (82%), sốt hoặc nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu (29%), và loét miệng.

Phác đồ điều trị DCF đã được điều chỉnh để giảm tác dụng phụ, bao gồm phác đồ mDCF với liều Docetaxel, Cisplatin và 5FU thấp hơn, cùng với phác đồ DCX kết hợp Docetaxel giảm liều với Cisplatin và Capecitabine đường uống.

Phác đồ điều trị có Taxan, đặc biệt là Docetaxel, đã cho thấy hiệu quả lâm sàng rõ rệt trên bệnh nhân ung thư đài dày giai đoạn tiến xa và di căn Tuy nhiên, việc kiểm soát tác dụng phụ của Docetaxel là một thách thức lớn Trong khi đó, Paclitaxel, cũng thuộc nhóm Taxan, được chỉ định trong hóa trị ung thư đài dày và đã có các nghiên cứu pha II cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ 22-65% và thời gian sống thêm trung bình đạt 10 tháng khi kết hợp với platinum hoặc 5FU Đáng chú ý, phác đồ sử dụng Paclitaxel có tác dụng phụ nhẹ hơn và dễ kiểm soát, điều này rất quan trọng đối với bệnh nhân giai đoạn muộn có thể trạng yếu và chức năng dinh dưỡng kém.

Carboplatin, một loại thuốc thuộc thế hệ sau của cisplatin, nổi bật với ưu điểm giảm thiểu tác dụng phụ, đặc biệt là ảnh hưởng lên thận và tỷ lệ buồn nôn Nhờ đó, bệnh nhân có thể dung nạp phác đồ điều trị tốt hơn.

Trong quá trình điều trị bằng các phác đồ ECF, DCF và mDCF, một thách thức lớn là việc truyền 5-FU yêu cầu phải đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm và thực hiện truyền liên tục trong 24 giờ, dẫn đến chi phí điều trị tăng và có thể gây ra tác dụng phụ Tuy nhiên, Capecitabine đã chứng minh được hiệu quả của mình như một sự thay thế cho 5-FU trong các phác đồ điều trị thông qua nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Để cải thiện tình trạng tác dụng không mong muốn của liệu pháp ba thuốc, phác đồ kết hợp Paclitaxel, Carboplatin và Capecitabine (TCX) đã được đề xuất Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã áp dụng phác đồ này cho bệnh nhân ung thư thực quản và cho thấy kết quả khả quan.

1.4.2.1 Phác đồ mDCF (doxetaxel, cisplatin và 5FU)

Phác đồ mDCF, cải tiến từ DCF, cho phép chia nhỏ lịch trình điều trị hàng tuần hoặc hai tuần một lần, hoặc giảm liều 3 tuần một lần, giúp bảo toàn hiệu quả và cải thiện khả năng dung nạp Nghiên cứu so sánh giữa mDCF và DCF trên 85 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày di căn cho thấy mDCF mang lại thời gian sống thêm trung bình 18,8 tháng, cao hơn so với 12,6 tháng của DCF, đồng thời có ít tác dụng phụ hơn Một nghiên cứu tổng quan hệ thống do Petrelli và cộng sự thực hiện đã chỉ ra thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ trung bình lần lượt là 7,2 tháng và 12,3 tháng Tỷ lệ các tác dụng phụ như giảm bạch cầu cấp độ 3, giảm tiểu cầu, thiếu máu, sốt giảm bạch cầu, viêm miệng, tiêu chảy, buồn nôn + nôn, và ngộ độc thần kinh lần lượt là 29,1%, 5,6%, 8,9%, 7,6%, 6,6%, 4,9% và 9,9%.

1.4.2.2 Phác đồ DCX (doxetaxel, cisplatin và capecitabine)

Năm 2010, Yoon – Koo K và cộng sự tiến hành nghiên cứu kết hợp capecitabine đường uống và docetaxel, cisplatin tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân UTDD tiến triển Nghiên cứu giai đoạn I điều trị 15 bệnh nhân với 4 mức liều khác nhau, cho thấy suy nhược cơ thể và sốt giảm bạch cầu là tác dụng phụ giới hạn liều Ở giai đoạn II, liều ban đầu là 1125mg/m2 capecitabine, 60mg/m2 docetaxel và 60mg/m2 cisplatin, sau đó điều chỉnh đến liều tối ưu 937,5mg/m2 capecitabine Trong số 40 bệnh nhân tham gia giai đoạn II, có 4 trường hợp đáp ứng hoàn toàn và 23 trường hợp đáp ứng một phần, tỷ lệ đáp ứng khách quan đạt 68% Thời gian sống thêm trung bình là 14,4 tháng, với thời gian sống thêm không tiến triển bệnh là 7,6 tháng Tác dụng không mong muốn mức độ 3 – 4 phổ biến là giảm bạch cầu (62,5%) và suy nhược (37,5%), trong đó có 10% bệnh nhân bị sốt giảm bạch cầu và 1 trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết.

Nghiên cứu về phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển âm tính với HER2 cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao, với 72% bệnh nhân có phản ứng tích cực Cụ thể, trong một nghiên cứu năm 2014 của Bilici A và cộng sự trên 54 bệnh nhân, có 28 trường hợp đáp ứng một phần và 11 trường hợp đáp ứng hoàn toàn Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống toàn bộ (OS) trung bình lần lượt là 7,4 và 12,1 tháng Mặc dù tác dụng phụ huyết học phổ biến nhất là giảm bạch cầu mức độ 3-4 ở 27,7% bệnh nhân, phác đồ DCX với Docetaxel và Cisplatin kết hợp với Capecitabine cho thấy hiệu quả điều trị tốt và có thể kiểm soát được các tác dụng không mong muốn, cho thấy đây có thể là lựa chọn điều trị đầu tay hiệu quả cho bệnh nhân này.

Nghiên cứu của Osamu M và cộng sự (2017) đã đánh giá tính khả thi của phác đồ DCX điều chỉnh cho UTDD giai đoạn IV tại Nhật Bản Phác đồ này bao gồm liều docetaxel giảm xuống 30 hoặc 40mg/m² kết hợp với cisplatin 60mg/m² và capecitabine 2000mg/m² trong 2 tuần, lặp lại mỗi 3 tuần Trong số 8 bệnh nhân tham gia, 4 bệnh nhân đạt đáp ứng một phần, trong đó 3 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật cắt dạ dày với kết quả cắt bỏ R0, không có khối u còn sót lại trong các hạch bạch huyết Một trong ba bệnh nhân này cho thấy đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý Về tác dụng phụ, 6/8 bệnh nhân gặp giảm bạch cầu cấp độ 3-4, nhưng không có trường hợp sốt giảm bạch cầu.

1.4.2.3 Phác đồ TCX (paclitacel, carboplatin và capecitabine)

Nghiên cứu cho thấy các phác đồ hóa trị như ECF (Epirubicin, cisplatin và 5-FU) và TCF (paclitacel, cisplatin và 5-FU) có hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư thực quản tiến triển, mặc dù đi kèm với nhiều tác dụng không mong muốn Carl Alex R và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phác đồ TCX (paclitacel, carboplatin và capecitabine) trên 35 bệnh nhân ung thư thực quản tiến triển tại chỗ hoặc di căn, được điều trị từ năm 2005 đến 2012, với liều paclitaxel 80mg/m² vào ngày 1 và 8, kết hợp với carboplatin.

5 UAC ngày 1 và capecetabine 750mg m2 x 2 lần ngày trong 14 ngày Thời gian sống thêm trung bình là 21 tháng (95%CI: 31 – 91 tháng), tỷ lệ sống thêm

Tỷ lệ sống thêm sau 1 năm đạt 72,95% (CI: 54 – 90), cao hơn đáng kể so với phác đồ ECF với tỷ lệ sống thêm chỉ 36 – 40% Sau 2 năm, tỷ lệ sống thêm là 32,95% (CI: 10 – 54), vượt trội so với 18% khi điều trị bằng TCF Các tác dụng không mong muốn mức độ 3 – 4, bao gồm buồn nôn, nôn, giảm thính lực và giảm bạch cầu, chỉ xuất hiện ở 4 bệnh nhân (11%), thấp hơn nhiều so với tỷ lệ 11% khi sử dụng phác đồ ECF.

Năm 2015, Peter Joel H và các cộng sự đã thực hiện một khảo sát hồi cứu tại một trung tâm, từ năm 2005 đến 2013, nhằm đánh giá hiệu quả của phác đồ hóa trị ba thuốc tích cực TCX, có hoặc không kết hợp với xạ trị, trên 34 bệnh nhân mắc ung thư thực quản và ung thư đoạn nối thực quản dạ dày ở giai đoạn tiến triển và di căn.

Trong một nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô dạ dày và thực quản giai đoạn muộn, 17 bệnh nhân ung thư tiến triển cục bộ và 17 bệnh nhân có di căn đã được điều trị bằng phác đồ TCX, bao gồm capecitabine 850mg/m2 trong 7, 14 hoặc 21 ngày, carboplatin 5 AUC và paclitaxel 175mg/m2 vào ngày đầu tiên trong mỗi 3 tuần Bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển cục bộ cũng được xạ trị đồng thời Kết quả cho thấy thời gian sống thêm trung bình đạt 15,8 tháng, cao hơn so với các phác đồ DCF (9,2 tháng) và EOX (11,2 tháng) Chỉ có 2 bệnh nhân phải nhập viện do sốt giảm bạch cầu, với tổng cộng 7 lần nhập viện, cho thấy phác đồ TCX có tiềm năng trong điều trị ung thư biểu mô dạ dày, thực quản giai đoạn muộn.

- Công thức hóa học: Công thức phân tử: [C47H51NO14] Trọng lượng phân tử: 853.906g/mol

Paclitaxel hoạt động bằng cách ức chế sự phân rã của mạng lưới vi thể trong thoi nhiễm sắc, kích thích quá trình ghép các dimer vi ống thành mạng lưới vi thể và ổn định chúng bằng cách ngăn chặn tháo xoắn Sự ổn định này cản trở tái tổ chức bình thường của mạng lưới vi thể, một hiện tượng quan trọng trong chức năng sống của tế bào trong giai đoạn gián phân Hơn nữa, paclitaxel còn gây ra sự hình thành bất thường của các nhóm vi thể trong suốt chu kỳ tế bào.

Tình hình nghiên cứu UTDD giai đoạn muộn tại Việt Nam

Bệnh nhân được chẩn đoán UTDD giai đoạn muộn và không còn khả năng phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội từ tháng 1 năm 2016 đến hết tháng 12 năm 2019.

- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 2

- Có chẩn đoán xác định b ng mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Giai đoạn muộn của bệnh ung thư không còn khả năng phẫu thuật triệt căn theo tiêu chuẩn NCCN 2011 và Hiệp hội Ung thư Đường tiêu hóa Nhật Bản, dựa trên chẩn đoán hình ảnh và/hoặc mô bệnh học.

Khối u có thể xâm lấn trực tiếp hoặc bao quanh các cấu trúc lân cận, bao gồm đầu tụy, đại tràng ngang và các mạch máu lớn như động mạch chủ bụng, động mạch gan chung, động mạch thân tạng, và đầu gần của động mạch lách.

Di căn xa là hiện tượng di căn đến các cơ quan khác, bao gồm cả các hạch không phải hạch vùng của dạ dày như hạch quanh tụy, hạch mạc treo tràng trên, hạch cạnh động mạch chủ bụng và hạch sau phúc mạc Ngoài ra, ung thư cũng có thể lan tràn vào ổ phúc mạc, bao gồm cả những trường hợp có tế bào dịch ổ bụng dương tính.

Bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn đã trải qua phẫu thuật không triệt căn, với các tổn thương đại thể Các phương pháp phẫu thuật bao gồm cắt dạ dày triệu chứng, nối vị tràng, và mở thông dạ dày hoặc hỗng tràng, cùng với phẫu thuật thăm dò để đánh giá tình trạng bệnh.

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

QUẢ

BÀN LUẬN