Phân tích thực trạng giám sát phản ứng có hại của thuốc và thử nghiệm tăng cường hoạt động báo cáo thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại bệnh viện bạch mai

TỔNG QUAN

Tổng quan về phản ứng có hại của thuốc

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1972, phản ứng có hại của thuốc (ADR) là những phản ứng độc hại, không mong muốn xảy ra khi sử dụng thuốc ở liều thông thường nhằm mục đích phòng ngừa, chẩn đoán, điều trị hoặc điều chỉnh chức năng sinh lý của cơ thể.

Phản ứng có hại của thuốc khác với biến cố bất lợi, vì nó thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và các phản ứng xảy ra Mối quan hệ này thường được xác định thông qua báo cáo và đánh giá của các chuyên gia y tế.

Năm 1977, Rawlins và Thompson đề nghị cách phân loại ADR thành typ A và typ B [44]

Phản ứng typ A (augmented) là những phản ứng bình thường nhưng gia tăng tác dụng không mong muốn với thuốc, chiếm khoảng 75% tổng số phản ứng có hại Các phản ứng này bao gồm tác dụng dược lý tăng cường tại vị trí tác dụng, tác dụng không mong muốn tại vị trí khác và tác dụng dược lý thứ phát Chúng thường phụ thuộc vào liều lượng, có thể dự đoán được và thường được phát hiện trước khi thuốc được đưa ra thị trường Tuy nhiên, cũng có những tác dụng muộn như gây ung thư hoặc ảnh hưởng xấu đến hệ sinh sản.

Phản ứng loại B (bizarre – lạ thường) là những phản ứng không liên quan đến tác dụng dược lý đã biết của thuốc, thường do cơ chế miễn dịch hoặc di truyền Những phản ứng này thường không phụ thuộc vào liều lượng và có thể xảy ra ngay cả ở liều rất thấp Mặc dù hiếm gặp, nhưng khi xảy ra, chúng thường đột ngột và có thể dẫn đến bệnh nặng hoặc tử vong.

Một số phản ứng có hại không thể phân loại vào hai loại chính đã nêu Các phân loại bổ sung được đề xuất bao gồm typ C (mạn tính), phản ứng xảy ra sau thời gian điều trị dài, phụ thuộc vào liều lượng và thời gian; typ D (chậm), phản ứng xuất hiện sau khi ngừng điều trị; và typ E (ngừng sử dụng), liên quan đến việc dừng thuốc.

Thuốc đột ngột và typ F (failure of efficacy - mất hiệu lực) là phản ứng xảy ra do hiệu lực của thuốc, có thể do thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng Phân loại này mặc dù mở rộng hơn nhưng phụ thuộc vào các đặc điểm về cơ chế và thời gian Hiện nay, còn có thêm một loại thứ 7 là typ G (genetic/genomic) liên quan đến di truyền.

1.1.3 Các phương pháp giám sát ADR

❖ Phương pháp báo cáo tự nguyện

Phương pháp báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting) là cách thức theo dõi ADR dựa trên sự tự nguyện của nhân viên y tế, không cần can thiệp chủ động Phương pháp này có ưu điểm là đơn giản, dễ thực hiện và chi phí thấp, nên được áp dụng rộng rãi trong lâm sàng Tuy nhiên, do thiếu công cụ giám sát, hiệu quả của phương pháp phụ thuộc vào nhận thức và kỹ năng của người báo cáo, dẫn đến tỷ lệ báo cáo thiếu và sai số lớn Hơn nữa, việc đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến ADR gặp khó khăn, và tỷ lệ báo cáo thiếu có thể gây ra sự che dấu hoặc phóng đại về độc tính của thuốc.

❖ Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích

Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting – TSR) là một phương pháp thu thập thông tin về biến cố bất lợi của thuốc, tập trung vào những tiêu chí nhất định TSR kế thừa những ưu điểm của báo cáo tự nguyện như chi phí thấp và dễ áp dụng, đồng thời khắc phục nhược điểm bằng cách giảm bớt khối lượng công việc cho nhân viên y tế thông qua việc theo dõi đối tượng cụ thể Tuy nhiên, phương pháp này phụ thuộc vào hệ thống báo cáo sẵn có, dẫn đến khả năng không chính xác trong việc xác định số lượng bệnh nhân nghi ngờ có ADR Hơn nữa, TSR còn yêu cầu kinh nghiệm từ người báo cáo và nhiều kỹ thuật thực hiện.

❖ Phương pháp giám sát chủ động

Phương pháp giám sát chủ động giúp phát hiện các biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc thông qua phỏng vấn bệnh nhân hoặc theo dõi hồ sơ bệnh án Rà soát bệnh án được xem là tiêu chuẩn vàng nhờ độ nhạy và độ đặc hiệu cao, mặc dù phương pháp này tốn thời gian, chi phí và nhân lực Tuy nhiên, nó có thể áp dụng để phát hiện mọi loại biến cố mà không cần nhân viên y tế phải đào tạo chuyên sâu hay xây dựng bộ công cụ phức tạp.

Phương pháp tầm soát ADR từ kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Phương pháp tầm soát ADR từ kết quả xét nghiệm cận lâm sàng giúp sàng lọc toàn bộ bệnh nhân, giảm thiểu hiện tượng báo cáo thiếu và tiết kiệm thời gian rà soát bệnh án Với sự hỗ trợ của máy tính và kết nối với hồ sơ dữ liệu chăm sóc sức khỏe, phương pháp này hứa hẹn khả năng áp dụng rộng rãi trong quản lý chất lượng bệnh viện Thiết kế nghiên cứu có thể là hồi cứu hoặc tiến cứu, tùy thuộc vào tiêu chí của từng nghiên cứu và phương thức thu thập dữ liệu khác nhau.

+ Mô hình thiết kế tiến cứu

Mô hình tiến cứu có khả năng đảm bảo tính chính xác trong việc xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và tác dụng phụ (ADR), đồng thời ước tính tỷ lệ ADR trong một quần thể bệnh nhân cụ thể Mô hình này cũng hỗ trợ phân tích các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến ADR, như tuổi tác, giới tính, bệnh nền và các loại thuốc sử dụng kèm Một nghiên cứu tiến cứu về giảm bạch cầu do thuốc được thực hiện bởi N Tavassoli tại hai bệnh viện đại học ở Toulouse (Pháp) và Navarra (Tây Ban Nha) đã chỉ ra 2.835 trường hợp giảm bạch cầu trung tính trong tổng số 225.659 xét nghiệm, trong đó 702 trường hợp được xác định là do thuốc gây ra.

+ Mô hình thiết kế hồi cứu

Năm 2012, Lisa M Harinstein đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu kéo dài 2 tháng để phát hiện và mô tả các trường hợp giảm tiểu cầu do thuốc ở bệnh nhân nặng Kết quả cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu do thuốc chiếm 16,2% trong tổng số bệnh nhân được nghiên cứu.

Nghiên cứu trên 394 bệnh nhân đã phát hiện 137 trường hợp ADR liên quan đến giảm tiểu cầu do thuốc, với ba loại thuốc có nguy cơ cao nhất là heparin, vancomycin và famotidin Mặc dù mô hình hồi cứu hỗ trợ việc phát hiện ADR, nhưng không đảm bảo xác định 100% các trường hợp xảy ra Theo nghiên cứu của Lau và cộng sự năm 2000, 25% thuốc kê đơn không được ghi nhận trên hệ thống, và 61% bệnh nhân nội trú sử dụng ít nhất một loại thuốc không được ghi nhận Do đó, việc xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố trong thiết kế hồi cứu có độ chính xác không cao, nhưng thiết kế này có ưu điểm dễ thực hiện và có thể áp dụng với cỡ mẫu lớn trong thời gian ngắn, từ đó định hướng cho các can thiệp trong tương lai.

Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu

1.2.1 Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu

Bạch cầu là thành phần quan trọng trong hệ thống tạo máu và miễn dịch, và bất thường về định tính hoặc định lượng bạch cầu có thể gây ra nhiễm trùng nguy hiểm đến tính mạng Các loại bạch cầu bao gồm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt ưa toan, bạch cầu hạt ưa kiềm, bạch cầu mono và bạch cầu lympho Một người trưởng thành khỏe mạnh có khoảng 4,5-10 x 10^9 bạch cầu trong 1 lít máu, trong đó bạch cầu trung tính chiếm khoảng 60% tổng số bạch cầu.

❖ Định nghĩa và phân loại

Giảm bạch cầu trung tính, hay còn gọi là giảm neutrophil, được xác định khi số lượng bạch cầu trung tính (NEUT) giảm xuống dưới 1,5 x 10^9/L Theo Hội Dược sỹ bệnh viện Hoa Kỳ, tình trạng này được coi là nghiêm trọng khi NEUT dưới 500/mm^3 hoặc có khả năng giảm xuống dưới mức này trong vòng 48 giờ tiếp theo.

Hiện nay, các thang phân loại mức độ nặng của giảm bạch cầu thường được sử dụng bao gồm thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) và thang phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Thông tin chi tiết về các mức độ phân loại này được trình bày trong Bảng 1.1.

Bảng 1.1 Một số thang phân loại mức độ giảm bạch cầu

NEUT/mm 3 WBC/mm 3 NEUT/mm 3 WBC/mm 3

5 Tử vong Tử vong Tử vong

❖ Nguyên nhân giảm bạch cầu

Giảm bạch cầu trung tính có nhiều nguyên nhân, khiến các nhà lâm sàng gặp khó khăn trong việc xác định nguyên nhân chính Một trong những nguyên nhân phổ biến là ức chế tủy xương, dẫn đến giảm sản xuất tế bào máu và độc hại cho tế bào Các nguyên nhân chính gây ức chế tủy xương cần được chú ý.

Hội chứng suy tủy xương bẩm sinh bao gồm các dạng như giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, hội chứng WHIM, hội chứng Shwachman-Diamond và hội chứng Kostmann Nguyên nhân bẩm sinh nguyên phát chủ yếu là hội chứng suy tủy xương và hội chứng giảm bạch cầu trung tính đơn độc, trong khi nguyên nhân bẩm sinh thứ phát liên quan đến hội chứng suy giảm miễn dịch và rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.

- Bệnh tủy xương mắc phải: Có thể chia làm 4 loại chính:

+ U lympho Hodgkin và u lympho không Hodgkin

+ Hội chứng rối loạn sinh tủy

+ Thiếu máu bất sản do phá hủy tế bào gốc tạo máu

+ Di căn khối u rắn đến tủy xương

- Thiếu hụt vitamin B12: Sự thiếu hụt vitamin B12, folat và đồng trong chế độ dinh dưỡng có thể gây giảm bạch cầu trung tính cũng như thiếu máu[20]

Lạm dụng rượu có thể dẫn đến giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân nghiện rượu, chủ yếu do thiếu hụt dưỡng chất, đặc biệt là vitamin B12 và folat Độc tính tủy xương hiếm khi được gây ra trực tiếp bởi rượu.

Giảm bạch cầu là một trong những biến chứng phổ biến nhất liên quan đến hóa trị liệu, do các thuốc hóa trị tác động trực tiếp lên tế bào gốc của tủy xương, làm gián đoạn quá trình phát triển của chúng, đặc biệt là trong giai đoạn phân chia tế bào và tổng hợp ADN.

- Giảm bạch cầu vô căn ở người lớn

Nhiễm trùng là nguyên nhân thường gặp nhất gây giảm bạch cầu trung tính ở người lớn Các căn nguyên hay gặp bao gồm:

- Nhiễm virus: Virus viêm gan A, B, C; virus HIV; cytomegalovirus (CMV); virus Epstein-Barr (EBV); human herpesvirus 6 (HHV6) [20]

- Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn huyết, thương hàn (Salmonella), Brucella hoặc nhiễm nấm [20]

- Căn nguyên kí sinh nội bào: bao gồm Rickettsia và bệnh ehrlichiosis ở người

- Ký sinh trùng: Hiếm gặp bao gồm sốt rét và nhiễm Leishmania [20]

Các nguyên nhân liên quan đến trung gian miễn dịch:

Bệnh tự miễn thứ phát bao gồm các tình trạng như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống và hội chứng Sjogren, tất cả đều gây ra viêm và thâm nhiễm tế bào lympho hạt lớn trong tủy xương, dẫn đến suy giảm khả năng sản sinh bạch cầu trung tính.

- Giảm bạch cầu do thuốc: Đây là nguyên nhân thường gặp thứ hai sau nguyên nhân nhiễm trùng gây ra giảm bạch cầu trung tính [14]

Giảm bạch cầu tự miễn nguyên phát (AIN) là tình trạng mà cơ thể sản xuất các kháng thể chống lại kháng nguyên đặc hiệu của bạch cầu trung tính, dẫn đến hiện tượng ly giải bạch cầu trung tính.

Giảm bạch cầu trung tính dị miễn ở trẻ sơ sinh xảy ra khi kháng thể của người mẹ tấn công các kháng nguyên đồng loài, dẫn đến việc phá hủy bạch cầu trung tính của bào thai và trẻ sơ sinh.

❖ Chẩn đoán giảm bạch cầu

Chẩn đoán giảm bạch cầu bao gồm chẩn đoán giảm bạch cầu giả, giảm bạch cầu bẩm sinh và giảm bạch cầu mắc phải (Hình 1.1)

Hình 1.1 Chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính ở người lớn [32]

Giảm bạch cầu giả có thể xảy ra do sai sót trong phòng thí nghiệm, chẳng hạn như sự xuất hiện của dị vật, protein lạ, chất chống đông trong mẫu máu, hoặc do bạch cầu kết dính Những kết quả này thường không thấp và có thể được chẩn đoán phân biệt thông qua việc đo lặp lại hoặc kiểm tra thiết bị thực hiện.

Bệnh nhân giảm bạch cầu thường có dấu hiệu nhiễm khuẩn nhẹ, như viêm thâm nhiễm Sốt là triệu chứng quan trọng nhất trong chẩn đoán bệnh nhân giảm bạch cầu và cần được đánh giá khẩn cấp Trong trường hợp giảm bạch cầu nghiêm trọng, bệnh nhân có thể nhanh chóng tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết, đe dọa tính mạng.

❖ Xử trí giảm bạch cầu

Quyết định xử trí giảm bạch cầu cần dựa vào sự xuất hiện của triệu chứng sốt Bệnh nhân có sốt và giảm bạch cầu cần được cấp cứu ngay, với mục tiêu đánh giá tình trạng và bắt đầu phác đồ kháng sinh trong vòng 30 đến 60 phút Việc sử dụng kháng sinh kinh nghiệm phổ rộng cho bệnh nhân này đã được chứng minh là giảm tỷ lệ tử vong.

Xác định nguyên nhân gây giảm bạch cầu là rất quan trọng để quyết định phương pháp điều trị tiếp theo Đối với bệnh nhân giảm bạch cầu do thuốc hoặc hóa trị, có thể không cần tiếp tục điều trị Thuốc kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) có thể được áp dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao như viêm phổi, tăng huyết áp và nhiễm nấm Trong khi đó, bệnh nhân giảm bạch cầu liên quan đến bệnh tự miễn nên được điều trị bằng các phương pháp miễn dịch như corticoid, lọc huyết tương hoặc cấy ghép tế bào gốc tạo máu.

1.2.2 Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu

Tiểu cầu, một trong ba loại tế bào máu trong cơ thể con người, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động sống bằng cách ổn định thành mạch, tạo nút cầm máu ban đầu và tham gia vào quá trình đông máu.

❖ Định nghĩa và phân loại

Biến cố giảm bạch cầu, tiểu cầu liên quan đến vancomycin và

Vancomycin có thể gây ra tác dụng phụ hiếm gặp đối với hệ tạo máu, bao gồm giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính do vancomycin ghi nhận dao động từ 2 – 12%, với số lượng bạch cầu trung tính dưới 1000/µL.

Kháng sinh, đặc biệt là vancomycin, được xem là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra giảm tiểu cầu, với biến cố này lần đầu tiên được ghi nhận vào năm 1985 trên tạp chí The Lancet Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về vấn đề này, thông tin chủ yếu chỉ dựa trên các báo cáo ca lâm sàng, do đó tỷ lệ chính xác của phản ứng có hại vẫn chưa được xác định rõ Hai nghiên cứu hồi cứu của Marinho (2011) và Moenster (2012) báo cáo tỷ lệ giảm tiểu cầu do vancomycin lần lượt là 5,9% và 7,1%, tuy nhiên, tỷ lệ này có thể cao hơn thực tế do sự không nhất quán trong việc xác định mối quan hệ nhân quả và định nghĩa giảm tiểu cầu giữa các nghiên cứu.

Suy tủy xương, dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu, là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của linezolid, với tỷ lệ ghi nhận từ 2-3% Trong 6 tháng đầu sau khi linezolid được lưu hành, đã có 32 trường hợp giảm tiểu cầu, 2 trường hợp bạch cầu và 5 trường hợp giảm cả hai dòng tế bào trong số khoảng 55.000 bệnh nhân Tỷ lệ mắc các biến chứng huyết học ước tính là 1/1.700 bệnh nhân bị giảm tiểu cầu và 1/6.000 bệnh nhân bị bất sản tủy xương Các nghiên cứu hồi cứu cho thấy giảm tiểu cầu là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất, với tỷ lệ xuất hiện từ 12,8% đến 32%, đặc biệt ở những bệnh nhân điều trị linezolid kéo dài trên 14 ngày hoặc có suy giảm chức năng thận.

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ

❖ Các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm bạch cầu, tiểu cầu của vancomycin

- Thời gian điều trị kéo dài

Nghiên cứu tổng quan của Emily và cộng sự vào năm 2011 chỉ ra rằng liều dùng và thời gian điều trị vancomycin có liên quan đến biến cố giảm bạch cầu trung tính, với nguy cơ cao hơn khi điều trị kéo dài hơn 7 ngày, đặc biệt là sau 20 ngày điều trị Do đó, việc theo dõi số lượng bạch cầu (WBC) hàng tuần được khuyến nghị cho bệnh nhân sử dụng vancomycin trong thời gian dài hơn 7 ngày.

- Nồng độ của vancomycin trong huyết thanh

Năm 2012, Patel và cộng sự đã phát hiện mối liên hệ tuyến tính giữa nồng độ đáy cao nhất của vancomycin trong 7 ngày điều trị đầu tiên và nguy cơ giảm ít nhất 50% số lượng tiểu cầu Tuy nhiên, vẫn chưa xác định được thông số dược động học nào của vancomycin, bao gồm nồng độ đáy, nồng độ đỉnh hay AUC, có liên quan đến tình trạng giảm tiểu cầu này.

❖ Các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm bạch cầu, tiểu cầu của linezolid

- Suy giảm chức năng thận

Tỷ lệ giảm tiểu cầu do linezolid cao hơn ở bệnh nhân suy thận, với nghiên cứu của Lin và cộng sự cho thấy tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng (