Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống đông trên bệnh nhân nội trú tại bệnh viện hữu nghị

Tổng quan về thuốc chống đông

Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông

Đông máu là cơ chế tự bảo vệ của cơ thể khi gặp phải tình trạng chảy máu, với quá trình đông máu diễn ra trong khoảng 2 – 4 phút sau khi máu ra khỏi lòng mạch Quá trình này liên quan đến việc chuyển đổi fibrinogen hòa tan thành fibrin không hòa tan dưới tác động của thrombin, một enzyme được hình thành từ prothrombin nhờ sự xúc tác của prothrombinase Prothrombinase có thể được sinh ra qua hai con đường: nội sinh và ngoại sinh.

Quá trình đông máu diễn ra qua 3 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: Hình thành thrombokinase

- Giai đoạn 2: Hình thành thrombin

- Giai đoạn 3: Hình thành fibrin

Các thuốc chống đông ngăn chặn sự hình thành huyết khối bằng cách tác động vào các con đường khác nhau trong quá trình đông máu hoặc ức chế trực tiếp thrombin, dẫn đến giảm sản xuất thrombin.

3 chống đông máu toàn thân bao gồm:

- Thuốc chống đông đường tiêm:

+ Heparin và các chất tương tự: heparin, enoxaparin,…

+ Thuốc chống đông đường tiêm ức chế trực tiếp thrombin và pentasaccharide: fondaparinux, argatroban, bivalirudin,…

- Thuốc chống đông đường uống (OAC):

+ Thuốc kháng vitamin K (VKA): dẫn xuất coumarin, indandion,…

+ Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC):

• Thuốc ức chế thrombin: dabigatran,…

• Thuốc ức chế yếu tố Xa: rivaroxaban, apixaban,…

Hình 1.1 Sơ đồ đông máu và cơ chế tác dụng của các thuốc chống đông [15]

Căn cứ thông tư 30/2018/TT-BYT, các thuốc chông đông được sử dụng tại Việt Nam bao gồm:

- Thuốc chống đông đường tiêm: UFH, LMWH (enoxaparin)

Chúng tôi sẽ làm rõ các loại thuốc chống đông hiện có tại Việt Nam, đồng thời trình bày ưu và nhược điểm của từng nhóm thuốc trong Phụ lục 10.

Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông

1.1.2.1 Heparin và các chất tương tự

Heparin không phân đoạn (UFH) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) là những loại thuốc chống đông máu được ưa chuộng trong điều trị huyết khối cấp tính nhờ vào khả năng chống đông nhanh chóng của chúng.

UFH là một mucopolysacarid sulfat tự nhiên có khối lượng phân tử (KLPT) lớn từ

UFH có trọng lượng phân tử từ 5000 đến 30000 Da, với trung bình là 15000 Da và chiều dài trung bình khoảng 45 đơn vị saccharid Trong khi đó, LMWH là các đoạn ngắn của UFH, tạo thành một hỗn hợp không đồng nhất với trọng lượng phân tử chỉ bằng một phần ba của UFH.

AT3 là một peptide có khả năng ức chế các yếu tố đông máu được kích hoạt như IXa, Xa, XIIa và thrombin (IIa) Khi kết hợp với UFH hoặc LMWH thông qua một trình tự pentasaccharid, hoạt động của AT3 được tăng cường lên 1000 lần, dẫn đến hiệu quả ức chế mạnh mẽ.

Phức hợp Xa và IIa có khả năng ức chế các yếu tố IXa, XIa, XIIa Để bất hoạt thrombin, heparin cần liên kết với antithrombin và thrombin, tạo thành phức hợp bậc ba, điều này chỉ xảy ra với heparin dài hơn 18 đơn vị saccharid Heparin ngắn hơn không thể bất hoạt thrombin Sự bất hoạt yếu tố Xa chỉ cần UFH liên kết với antithrombin qua trình tự pentasaccharid, vì vậy heparin với ít nhất năm đơn vị saccharid có tác dụng chế yếu tố Xa, nhưng chỉ một phần ba phân tử UFH có trình tự này Chiều dài chuỗi saccharide của LMWH ngắn hơn hạn chế khả năng gắn kết cả antithrombin và thrombin, dẫn đến giảm hoạt tính chống thrombin Chỉ dưới 50% phân tử LMWH có thể bất hoạt thrombin, với tỷ lệ ức chế yếu tố Xa: IIa là 4:1 hoặc 2:1, trong khi UFH có tỷ lệ 1:1.

Heparin tác động đến các yếu tố đông máu trong quá trình đông máu nội và ngoại sinh Khi sử dụng heparin với liều lượng đủ, nó sẽ làm kéo dài một số xét nghiệm đông máu, bao gồm thời gian máu đông hoạt hóa và thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa.

(aPTT), thời gian bù calci huyết tương, thời gian prothrombin (PT), thời gian thrombin và thời gian đông máu toàn phần [2]

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của UFH, LMWH, fondaparinux [94]

UFH không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải tiêm TM, truyền TM hoặc TDD

Thuốc UFH có tác dụng ngay lập tức khi tiêm tĩnh mạch (TM) hoặc bắt đầu truyền TM với liều đầy đủ, thường bắt đầu tác dụng trong vòng 20 – 60 phút Mức độ hấp thu sau khi tiêm tĩnh mạch thay đổi giữa các bệnh nhân, nhưng thuốc liên kết rộng rãi với lipoprotein tỷ trọng thấp và globulin trong huyết tương Một phần thuốc bị trung hòa bởi các yếu tố như yếu tố 4 tiểu cầu, fibrinogen và hệ thống lưới nội mô, đồng thời bị giữ lại trong tế bào Lưu ý rằng thuốc không qua nhau thai và không có trong sữa mẹ.

UFH chủ yếu được chuyển hóa tại gan, với một phần nhỏ có thể xảy ra ở lưới nội mô Thời gian nửa đời trong huyết tương của UFH trung bình từ 1 đến 2 giờ ở người lớn khỏe mạnh Thuốc này được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, tuy nhiên, khi sử dụng liều cao, có thể lên đến 50% lượng thuốc được thải trừ nguyên dạng.

LMWH tăng sinh khả dụng sau khi tiêm dưới da, độ thanh thải qua thận không phụ thuộc vào liều lượng so với UFH (như Bảng 1.1) [15]

Bảng 1.1 Đặc điểm dược lý của UFH, LMWH Đặc điểm UFH [15], [95] LMWH [15], [95]

Nguồn gốc Sinh học Sinh học

Tác dụng Xa : IIa Xa > IIa

Thải trừ qua thận Tùy thuộc vào liều Có Đảo ngược bởi protamine Hoàn toàn Một phần

Thời gian bán hủy của LMWH dài hơn 2 – 4 lần so với UFH, giúp giảm sự liên kết với protein huyết tương, đại thực bào và tế bào nội mô Điều này tạo điều kiện cho mối quan hệ giữa liều và đáp ứng trở nên dễ suy luận hơn Do đó, không giống như UFH, LMWH không cần theo dõi huyết tương định kỳ, thuận lợi cho việc quản lý bệnh nhân ngoại trú.

LMWH gây ra tình trạng HIT thấp hơn nhờ vào việc giảm liên kết với PF4 và tiểu cầu Ngoài ra, LMWH còn làm giảm sự liên kết với nguyên bào xương, dẫn đến tỷ lệ kích hoạt tế bào hủy xương và mức độ mất xương thấp hơn so với UFH.

1.1.2.2 Thuốc chống đông kháng vitamin K

Các VKA có cấu trúc giống vitamin K [10] Các thuốc này ức chế enzyme vitamin

K epoxid – reductase 1 (VKOR1), dẫn tới ngăn cản quá trình chuyển acid glutamic thành acid gamma-carboxyglutamic của các protein tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII,

VKA ức chế các protein C và S, dẫn đến tăng trạng thái đông máu trong những ngày đầu điều trị Mặc dù vậy, hiệu quả chống đông của VKA vẫn vượt trội hơn so với khả năng đông máu của chúng.

[60] Đa hình di truyền trong kiểu gen của vitamin K epoxide reductase complex 1

VKORC1 đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính của thuốc chống đông máu VKA, với khoảng 25% sự khác biệt về liều lượng giữa các cá nhân liên quan đến đa hình trong gen này Nghiên cứu tại Bắc Mỹ đã xác định hai haplotypes chính: haplotype A liên quan đến liều thấp và haplotype B liên quan đến liều cao.

Sau khi bắt đầu hoặc điều chỉnh liều liệu pháp VKA, cần khoảng 5 đến 7 ngày để đạt được tình trạng đông máu ổn định Tác dụng của acenocoumarol đối với thời gian prothrombin thường đạt tối đa trong khoảng 24 đến 48 giờ, tùy thuộc vào liều dùng Nếu ngừng thuốc, thời gian prothrombin sẽ trở về mức bình thường sau 48 giờ.

Các VKA, như acenocoumarol, có khả năng hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, với sinh khả dụng đường uống đạt 60% Acenocoumarol là hỗn hợp racemic của hai đồng phân R (+) và S (-) Đồng phân S (-)-acenocoumarol trải qua chuyển hóa ban đầu tại gan, trong khi đồng phân R (+)-acenocoumarol có sinh khả dụng đạt 100% Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thường đạt được trong khoảng thời gian từ 1 đến 3 giờ.

Acenocoumarol có thể tích phân bố 0,16 – 0,34 lít/kg VKA liên kết mạnh với protein huyết tương: warfarin 99%, acenocoumarol 99% VKA qua nhau thai và một

8 phần nhỏ được phát hiện trong sữa mẹ [2], [72]

VKA được chuyển hóa tại gan thành chất không còn hoạt tính thông qua chu kỳ gan-ruột Acenocoumarol cũng trải qua quá trình chuyển hóa ở gan nhờ hệ enzym cytochrom P450, trong đó CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, trong khi đồng phân R được chuyển hóa bởi CYP1A2 và CYP2C19.

Sự biến đổi gen liên quan đến CYP2C9 chiếm 14% sự khác biệt trong đáp ứng với acenocoumarol giữa các cá thể Hệ thống enzym CYP2C9 biểu hiện đa hình và có tần số khác nhau trong các quần thể Ở người da trắng, tần số CYP2C9*2 và CYP2C9*3 lần lượt là 12% và 8% Bệnh nhân mang một hoặc nhiều alen CYP2C9 biến thể này có khả năng chuyển hóa S-acenocoumarol giảm Trong khi đó, ở bệnh nhân châu Phi, tần số CYP2C9*2 và CYP2C9*3 thấp hơn, chỉ từ 1 - 4% và 0,5 - 2,3% Đối với người Nhật Bản, tần số alen CYP2C9*2 và CYP2C9*3 còn thấp hơn, lần lượt là dưới 0,1% và 1 - 6%.

Sử dụng chống đông trên lâm sàng

Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (HKTMSCD) và thuyên tắc phổi là hai dạng của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM), hình thành do sự kết hợp của ba yếu tố trong tam giác Virchow: ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch, rối loạn đông máu và tổn thương thành mạch Liệu pháp chống đông là phương pháp điều trị chính cho TTHKTM, nhằm ngăn ngừa huyết khối tái phát và giảm nguy cơ tử vong trong 3 đến 6 tháng đầu sau chẩn đoán Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo bắt đầu ngay thuốc chống đông sau khi chẩn đoán TTHKTM, trừ khi có chống chỉ định Ngay cả ở những bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM từ trung bình đến cao, thuốc chống đông cũng nên được sử dụng kịp thời để tránh chậm trễ trong điều trị Quá trình điều trị TTHKTM được chia thành ba giai đoạn.

Giai đoạn đầu tiên của điều trị (cấp tính hoặc ban đầu) kéo dài từ 5-10 ngày, yêu cầu sử dụng thuốc chống đông với liều cao để ngăn chặn quá trình đông máu Trước đây, giai đoạn này thường được thực hiện bằng các loại thuốc tiêm như UFH, enoxaparin hoặc fondaparinux Tuy nhiên, gần đây, điều trị giai đoạn này đã có thể thực hiện bằng các thuốc chống đông đường uống như rivaroxaban, apixaban hoặc dabigatran.

Giai đoạn thứ hai (duy trì) kéo dài từ ngày 10 đến 3 tháng đầu tiên, trong đó việc duy trì điều trị bằng thuốc chống đông đường uống là rất quan trọng để ngăn ngừa tái phát, đặc biệt trong 3 tháng đầu khi nguy cơ cao nhất Trước đây, thuốc chống đông kháng vitamin K như warfarin thường được sử dụng, nhưng gần đây, các loại thuốc như dabigatran, rivaroxaban, apixaban và edoxaban đã chứng minh hiệu quả tương tự với warfarin Nếu bệnh nhân đủ điều kiện, việc sử dụng DOAC được khuyến cáo hơn VKA.

Giai đoạn thứ ba (mở rộng) của điều trị TTHKTM cấp tính bắt đầu sau 3 tháng kể từ khi có chẩn đoán ban đầu và có thể kéo dài vô thời hạn Mục tiêu chính của giai đoạn này là dự phòng tái phát TTHKTM, đặc biệt cho những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao.

Thời gian chống đông phải được cá thể hóa theo các yếu tố kích thích, yếu tố nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu [74]

Phụ lục 2, 3 và 4 tóm tắt các khuyến cáo về chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng chống đông trong điều trị TTHKTM.

Điều trị hội chứng vành cấp

Hội chứng vành cấp (HCMVC) là nhóm các hội chứng lâm sàng do sự không ổn định và nứt vỡ của các mảng xơ vữa động mạch, dẫn đến co mạch, ngưng tập tiểu cầu và hình thành huyết khối Huyết khối làm giảm lưu lượng máu, có thể gây thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc nhồi máu Các hội chứng này bao gồm nhồi máu cơ tim có ST chênh và HCMVC không ST chênh Việc sử dụng thuốc chống đông nhằm giảm hoạt động của thrombin và ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông đã được chứng minh hiệu quả qua nhiều nghiên cứu Sự lựa chọn thuốc chống đông tiêm được xác định dựa trên chẩn đoán và phương pháp quản lý bệnh nhân, có thể là can thiệp hoặc điều trị nội khoa.

HCMVC không ST chênh: Việc điều trị chống đông bằng UFH, enoxaparin, bivalirudin hoặc fondaparinux đã được chứng minh là hiệu quả trong việc ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ liên quan đến huyết khối Thuốc chống đông nên được sử dụng càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán cho tất cả bệnh nhân Bộ Y tế khuyến cáo ưu tiên lựa chọn các phương pháp này.

Enoxaparin được chỉ định cho đến khi tiến hành PCI, theo khuyến cáo của AHA/ACC, mặc dù mức độ ưu tiên chưa được làm rõ Thông tin chi tiết về chỉ định, liều dùng, thời điểm và thời gian sử dụng thuốc chống đông được trình bày trong các Phụ lục 2, 3 và 4.

NMCT có ST chênh: trên bệnh nhân có kế hoạch can thiệp mạch vành thì đầu,

ACC/AHA và Uptodate không khuyến cáo dùng enoxaparin mà chỉ khuyến cáo dùng UFH (ưu tiên) hoặc bivalirudin [13], [68] Ngược lại, hướng dẫn của BYT 2019 và ESC

Năm 2017, enoxaparin được xem là một lựa chọn cho bệnh nhân, mặc dù ưu tiên sử dụng thấp hơn so với UFH Tuy nhiên, đối với bệnh nhân điều trị tiêu sợi huyết, enoxaparin được khuyến cáo là lựa chọn ưu tiên Trong trường hợp bệnh nhân điều trị nội khoa, cả enoxaparin và UFH đều có thể được sử dụng Thông tin về chỉ định, liều dùng, thời điểm và thời gian sử dụng thuốc chống đông được trình bày chi tiết trong các phụ lục tương ứng.

Dự phòng TTHKTM

Bệnh nhân sau phẫu thuật, chấn thương hoặc mắc các bệnh nội khoa cấp tính có nguy cơ cao bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, do đó cần được điều trị dự phòng huyết khối đầy đủ Việc đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và nguy cơ chảy máu là cần thiết để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

1.2.3.1 Dự phòng TTHKTM trong nội khoa

Các yếu tố nguy cơ dẫn đến TTHKTM khi nhập viện bao gồm bệnh nội khoa cấp tính, phẫu thuật, ung thư cùng liệu pháp điều trị ung thư, chấn thương, bất động, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, tiền sử TTHKTM, tuổi tác cao và béo phì Hầu hết bệnh nhân nhập viện có ít nhất một yếu tố nguy cơ, trong đó gần 40% có ba yếu tố trở lên Việc dự phòng huyết khối cho những bệnh nhân nội khoa có nguy cơ cao đã được chứng minh là hiệu quả và an toàn Để xác định biện pháp dự phòng TTHKTM, bệnh nhân sẽ được đánh giá nguy cơ huyết khối bằng thang điểm PADUA và nguy cơ chảy máu qua thang điểm IMPROVE.

Bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu thấp (điểm IMPROVE < 7) nên được dự phòng bằng UFH hoặc LMWH Trong đó, LMWH thường được ưu tiên hơn, tuy nhiên UFH là lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân suy thận hoặc có khả năng kinh tế hạn chế Betrixaban là thuốc chống đông đường uống duy nhất đã chứng minh hiệu quả vượt trội so với enoxaparin và đã được phê duyệt.

Các thuốc chống đông đường uống khác chưa được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ tắc mạch huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở bệnh nhân nội khoa thông qua các thử nghiệm lâm sàng.

Bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu cao (điểm IMPROVE ≥ 7) cần được dự phòng bằng biện pháp cơ học Trong khi đó, bệnh nhân sẽ được dự phòng bằng thuốc khi điểm IMPROVE < 7 Thông tin về chỉ định, lựa chọn thuốc chống đông, liều dùng và thời gian sử dụng trong dự phòng nội khoa được trình bày chi tiết trong Phụ lục 2, 3 và 4.

1.2.3.2 Dự phòng TTHKTM trong ngoại khoa

Bệnh nhân ngoại khoa có nguy cơ cao mắc TTHKTM do gián đoạn nội mô tại vị trí phẫu thuật, dẫn đến việc giải phóng các chất trung gian gây viêm và kích hoạt đông máu Tình trạng ứ đọng máu tĩnh mạch trong quá trình phẫu thuật và mức độ bất động sau phẫu thuật cũng làm gia tăng nguy cơ này Nếu không có biện pháp dự phòng, tỷ lệ mắc HKTMSCD và thuyên tắc phổi có triệu chứng ở bệnh nhân ngoại khoa chung là 24% và 1%, nhưng tỷ lệ này tăng lên 40% và 8% sau phẫu thuật gãy xương hông Các phẫu thuật lớn như phẫu thuật bụng, ngực và mạch máu có nguy cơ TTHKTM cao hơn, đặc biệt khi thời gian phẫu thuật vượt quá 90 phút đối với phẫu thuật ngoại khoa chung và 60 phút đối với phẫu thuật chỉnh hình.

Nguy cơ TTHKTM sau phẫu thuật cần được đánh giá và phân loại theo thang điểm CAPRINI (rất thấp, thấp, trung bình hoặc cao) theo ACCP 2012 hoặc theo phân loại VNHA (thấp, trung bình, cao hoặc rất cao) Đồng thời, cần đánh giá nguy cơ chảy máu để lựa chọn phương pháp dự phòng phù hợp Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao nếu có xuất huyết như xuất huyết tiêu hóa, chấn thương, phình vỡ mạch, xuất huyết nội sọ, hoặc rối loạn đông máu nặng đến trung bình Sau khi đánh giá nguy cơ, các hướng dẫn điều trị sẽ đưa ra khuyến cáo về biện pháp dự phòng, liều dùng và thời gian dự phòng.

Theo khuyến cáo của VNHA 2016, các biện pháp dược lý như LMWH, UFH hoặc fondaparinux có thể được sử dụng cho bệnh nhân ngoại khoa có nguy cơ trung bình đến rất cao mà không có chống chỉ định với thuốc chống đông hoặc có nguy cơ chảy máu cao Ngoài ra, VNHA 2016 cũng khuyến nghị sử dụng LMWH, fondaparinux, UFH, DOAC hoặc VKA với liều điều chỉnh thường quy cho bệnh nhân thay khớp háng, khớp gối hoặc gãy cổ xương đùi.

ACCP khuyến cáo dự phòng bằng thuốc như UFH hoặc LMWH trên bệnh nhân ngoại khoa chung có nguy cơ TTHKTM trung bình (CAPRINI 3 – 4), cao (CAPRINI ≥

5) không có nguy cơ cao chảy máu [43] Trên bệnh nhân thay khớp háng hoặc khớp gối, dự phòng thường quy bằng các thuốc như LMWH, UFH, dabigatran, rivaroxaban.

Dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ

Rung nhĩ (RN) là rối loạn nhịp tim trên thất, đặc trưng bởi sự mất đồng bộ điện học và co bóp cơ tâm nhĩ, thể hiện qua các khoảng R-R không đều và không có sóng P RN làm tăng nguy cơ đột quỵ và tắc mạch ngoại vi do hình thành huyết khối trong buồng nhĩ, thường khởi phát từ tiểu nhĩ trái Đối với bệnh nhân có bệnh van tim, việc dự phòng huyết khối bằng thuốc kháng Vitamin K là cần thiết, với INR mục tiêu từ 2.0 đến 3.0 Trong khi đó, bệnh nhân rung nhĩ không có bệnh van tim cần áp dụng chiến lược dự phòng dựa trên thang điểm HAS-BLED và CHA2DS2-VASc Thuốc chống đông đường uống được khuyến cáo cho nam giới có điểm CHA2DS2-VASc > 2 và nữ giới > 3, trong khi nam giới với điểm 1 và nữ giới với điểm 2 có thể xem xét sử dụng thuốc chống đông.

Các nghiên cứu lâm sàng lớn như RE-LY và ROCKET AF đã chứng minh rằng dabigatran và rivaroxaban có hiệu quả tương đương với warfarin trong việc ngăn ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ, đồng thời tỷ lệ xuất huyết nội sọ của hai thuốc này thấp hơn so với warfarin.

Có 15 loại thuốc chống đông đường uống, trong đó DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban và edoxaban) được ưu tiên hơn warfarin Thông tin chi tiết về lựa chọn thuốc, liều dùng và thời gian sử dụng được trình bày trong các Phụ lục 2, 3 và 4.

Chuyển đổi các thuốc chống đông máu

Việc thay đổi thuốc chống đông máu có thể xuất phát từ các lý do y tế, như suy gan, suy thận, hoặc nguy cơ chảy máu tăng cao, cũng như từ các lý do xã hội, bao gồm chi phí, sự miễn cưỡng thực hiện xét nghiệm máu, tuân thủ kém và thay đổi sở thích của bệnh nhân Sự chuyển đổi giữa các loại thuốc này có thể dẫn đến tình trạng tăng huyết khối và gia tăng nguy cơ chảy máu cho bệnh nhân Thông tin chi tiết về việc chuyển đổi thuốc chống đông được trình bày trong Phụ lục 6.

Tổng quan một số nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông

Việc sử dụng thuốc chống đông đang ngày càng trở nên phổ biến và được chú trọng hơn về tính phù hợp trong sử dụng Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện cả trên thế giới và tại Việt Nam để đánh giá việc sử dụng thuốc chống đông, như thể hiện trong Bảng 1.3 Các nghiên cứu này chỉ ra rằng việc sử dụng thuốc chống đông vẫn chưa hợp lý ở nhiều khía cạnh, bao gồm chỉ định, liều dùng, chuyển đổi giữa các loại thuốc chống đông và giám sát quá trình sử dụng.

Bảng 1.3 Các nghiên cứu đánh giá, khảo sát về việc sử dụng thuốc chống đông STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính

Ngân Hà và công sự

Thuốc chống đông đường uống

Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân RN không do van tim điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Tim

Hà Nội bằng phương pháp mô tả cắt ngang

- BN có độ tuổi ≥ 75 (38,75%), nam giới (57,5%) Thang điểm CHA2DS2-VASc là 3,53 ± 1,40 Thang điểm HAS-BLED là 1,96 ± 1,06

- BN sử dụng thuốc chống đông trong nghiên cứu: VKA (83,75%), DOAC (16,25%)

- Tương tác giữa các thuốc chống đông lần lượt là: acenocoumarol (81,61%), dabigatran (14,94%), warfarin (2,30%), rivaroxaban (1,15%)

- Tỉ lệ INR đạt mục tiêu (2,0 – 3,0) là 29,50%

Hồi cứu trên 1716 bệnh nhân điều trị và dự phòng TTHKTM hoặc HCMVC ở

Theo hướng dẫn kê đơn quốc gia, phác đồ chống đông được sử dụng đúng cách trong 67,5% trường hợp Tuy nhiên, tỷ lệ này thấp hơn ở các nhóm bệnh nhân suy thận, béo phì và cả hai, với các tỷ lệ tương ứng là 63,6%, 42,5% và 63,6%.

- Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc chống đông máu được báo cáo trong thời gian nghiên cứu chủ yếu

STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính liên quan đến chảy máu nhẹ hoặc nghiêm trọng, lần lượt ở 36% và 32% trường hợp

Nghiên cứu quan sát đa trung tâm trên bệnh nhân dùng enoxaparin tại 17 trung tâm chăm sóc sức khỏe ở Lebanon

- 40% được dùng enoxaparin không đúng liều lượng, điều này hầu hết được quan sát thấy ở nhóm dự phòng TTHKTM

Khi so sánh thực hành dùng thuốc enoxaparin tại các bệnh viện ở Lebanon, không có sự khác biệt thống kê đáng kể về liều lượng giữa các bệnh viện có cán bộ đào tạo và không đào tạo (61,6% so với 58,2%, P = 0,449) Đặc biệt, chỉ có 11,5% bệnh nhân suy thận và 59,4% bệnh nhân béo phì được sử dụng liều lượng đúng.

Nghiên cứu hồi cứu trên 356 bệnh nhân tại bệnh viện đa khoa trực thuộc trường đại học ở Babol, Mazandaran, Iran

Tỉ lệ chỉ định thuốc phù hợp theo nhãn phê duyệt của FDA đạt 90,2% Tuy nhiên, có 27 bệnh nhân (7,6%) được kê đơn vi phạm các chống chỉ định tuyệt đối, trong đó có 4 bệnh nhân đang chảy máu nặng, 17 bệnh nhân bị tăng huyết áp, và 6 bệnh nhân có tình trạng xuất huyết dưới nhện hoặc xuất huyết nội sọ.

STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính

Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều thuốc phù hợp đạt 52,2%, chủ yếu do chưa điều chỉnh liều khi độ thanh thải creatinine (Clcr) dưới 30 ml/phút Trong số đó, 64,3% bệnh nhân có thời gian điều trị đúng quy định, trong khi 9,3% bệnh nhân sử dụng thuốc không đủ số ngày cần thiết và 26,4% bệnh nhân sử dụng lâu hơn so với khuyến cáo.

Tỷ lệ bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm công thức máu và tiểu cầu trước khi sử dụng thuốc đạt 62,6%, trong khi tỷ lệ này trong quá trình dùng thuốc là 91,3% và 67,3% Đối với kali máu, tỷ lệ xét nghiệm trước và trong khi dùng thuốc lần lượt là 92,7% và 68,0% Đối với creatinin huyết thanh, tỷ lệ này là 93,0% trước khi dùng thuốc và 72,8% trong quá trình điều trị.

- Giảm tiểu cầu xảy ra ở 5,9% BN Không có bệnh nhân nào chảy máu lớn mặc dù tiểu máu quan sát thấy ở 58 (16,3%) bệnh nhân, trong đó 39% BN dùng liều

120 mg/ngày và 53,4% các bệnh nhân tiểu máu dùng đồng thời enoxaparin, aspirin và clopidogrel Hơn một nửa số bệnh nhân tiểu máu có tuổi > 50

STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính

Tương tác thuốc phổ biến nhất liên quan đến enoxaparin, aspirin và clopidogrel, chiếm hơn 50% bệnh nhân Trong đó, 21,6% các tương tác xảy ra giữa enoxaparin và NSAID Đặc biệt, có 3 bệnh nhân mắc rung nhĩ, hội chứng vành cấp và van tim nhân tạo đã sử dụng đồng thời warfarin, aspirin, clopidogrel và enoxaparin Ngoài ra, một số trường hợp phối hợp không phù hợp giữa enoxaparin với warfarin, cũng như enoxaparin, warfarin và aspirin đã được ghi nhận.

Hồi cứu đánh giá dự phòng chống đông trên 82 bệnh nhân phẫu thuật thay thế khớp khối hoặc khớp háng tại bệnh viện Đại học quốc gia Singapore

- Tỷ lệ chỉ định enoxaparin phù hợp là 46 (56,1%) Dự phòng thiếu gặp ở 25/55 (45,4%) bệnh nhân

Trong suốt 3 tháng theo dõi, không ghi nhận trường hợp chảy máu nào liên quan đến enoxaparin Tuy nhiên, có 9 bệnh nhân (11,0%) phát triển huyết khối, trong đó 2 trường hợp được bác sĩ đánh giá là có ý nghĩa lâm sàng.

Shin-Yi Lin và cộng sự

Thuốc chống đông đường uống nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên quần thể bệnh nhân hơn 18 tuổi ở University of

- Tổng số có 869 đơn thuốc, 140 (16,1%) chỉ định DOAC (13 đơn dabigatran, 97 đơn rivaroxaban và 30 đơn apixaban)

STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính

California San Francisco Medical Center được điều trị chống đông trong suốt thời gian nhập viện

Trong 140 đơn chỉ định thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC), có 28 trường hợp (20,0%) sử dụng không đúng theo hướng dẫn Cụ thể, có 3 chỉ định không phù hợp và 25 liều dùng không tuân thủ hướng dẫn, trong đó có 16 trường hợp điều chỉnh liều không hợp lý dựa trên chức năng thận.

MS Jacobs và cộng sự

Nghiên cứu hồi cứu trên

3231 bệnh nhân rung nhĩ tại Bệnh viện Martini,

Theo ghi nhận, có 10,7% bệnh nhân nhận được liều thuốc không phù hợp, trong khi 14,1% không xác định được mức độ phù hợp của đơn thuốc Tỷ lệ liều thấp hơn khuyến cáo là 5,4%, trong khi tỷ lệ quá liều đạt 4,5% tổng số đơn thuốc.

Việc kê đơn không chính xác thường gặp ở bệnh nhân cần giảm liều DOAC, với 13,9% bệnh nhân không có thông tin rõ ràng về chức năng thận Thông số này là rất quan trọng để xác định loại DOAC và liều lượng phù hợp.

Nghiên cứu hồi cứu bệnh nhân nhập viện > 60 tuổi và ít nhất 1 lần sử dụng DOAC

- Có 772 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, việc sử dụng thuốc không phù hợp chiếm 25,0 % bệnh nhân nhập viện, trong đó 23,4; 21,9 và 29,7% đối với dabigatran, rivaroxaban và apixaban

STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính trong thời gian nhập viện tại

Trong nghiên cứu, có 67,1% trường hợp sử dụng apixaban, 26,7% dabigatran và 51,2% rivaroxaban với liều thấp hơn so với thông tin sản phẩm Liều lượng này được coi là phù hợp theo hướng dẫn của Hiệp hội Nhịp học Châu Âu (EHRA) Ngoài ra, tỷ lệ quá liều được ghi nhận là 4,5% đối với apixaban và 4,7% đối với dabigatran.

(dabigatran) và 7,7% (rivaroxaban) bệnh nhân

Nghiên cứu hồi cứu các bệnh nhân nội trú liên tiếp trong khoảng thời gian hơn

3 tháng và được kê đơn DOAC tại Bệnh viện St Bartholomew và Bệnh viện Royal London

Đa số đơn thuốc DOAC được kê cho bệnh nhân mắc rung nhĩ, chiếm 71% Trong số các loại DOAC, dabigatran có tỷ lệ phù hợp liều cao nhất với 93,3% (14/15 bệnh nhân) và edoxaban đạt 95,2% (20/21 bệnh nhân) Rivaroxaban được kê đơn phù hợp ở mức 81% (58/72 bệnh nhân), trong khi apixaban đạt tỷ lệ 82% (78/95 bệnh nhân).

Phần lớn sự không phù hợp về liều lượng thuốc là do liều cao hơn so với chỉ định, với 29 trên 34 trường hợp Đặc biệt, đối với rivaroxaban, sự không phù hợp này rõ ràng hơn ở những bệnh nhân có sự thay đổi đáng kể về chức năng thận, chiếm 35 trên 38 bệnh nhân.

STT Nghiên cứu Thuốc chống đông Thiết kế nghiên cứu Kết quả chính

Nghiên cứu hồi cứu thuần tập được thực hiện trên 176 bệnh nhân từ các bệnh viện đại học tại Đông Nam Queensland Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân trên 18 tuổi, những người mới bắt đầu sử dụng thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) hoặc đã được chỉ định sử dụng DOAC trước đó.

- 34% kê đơn DOAC không phù hợp Trong số này, 40% chống chỉ định điều trị chủ yếu là do suy thận nặng,

22 % kê liều cao hơn so với hướng dẫn, 38 % kê đơn liều thấp hơn

- Kê đơn ở bệnh nhân VTE phù hợp hơn so với nhóm bệnh nhân rung nhĩ (phù hợp 85 % so với 60%, P 0,021)

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả trên bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

Phương pháp thu thập dữ liệu

Trong quá trình nghiên cứu, khoa Dược đã cung cấp các loại thuốc như UFH, ENO, DAB và RIV, nhưng không có ACE, do đó bệnh nhân phải tự túc sử dụng ACE Vì vậy, việc thu thập dữ liệu về các loại thuốc này cần được thực hiện một cách khác nhau và cụ thể.

2.2.2.1 Đối với UFH, enoxaparin, dabigatran, rivaroxaban (cách 1)

Chúng tôi đã trích xuất danh sách bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông từ phần mềm quản lý thuốc của Bệnh viện trong khoảng thời gian nghiên cứu Các loại thuốc chống đông được xem xét bao gồm UFH, ENO, DAB và RIV Từ danh sách này, chúng tôi tiến hành phân tích và đánh giá.

Chúng tôi tiến hành tra cứu 24 mã bệnh nhân (ID) từ cơ sở dữ liệu của Bệnh viện Dựa vào mã bệnh nhân, chúng tôi xác định mã lưu trữ bệnh án tại phòng Kế Hoạch - Tổng hợp (KHTH) và thu thập các bệnh án từ Kho lưu trữ.

Chúng tôi đã trích xuất danh sách bệnh nhân ra viện từ phần mềm quản lý bệnh viện, bao gồm thời gian từ 01/01/2020 đến 31/05/2020, cùng với danh sách bệnh nhân có xét nghiệm INR và tiến hành lọc dữ liệu để phục vụ cho việc phân tích.

- Lọc những BN có chẩn đoán phù hợp sử dụng ACE theo tờ hướng dẫn sử dụng (HDSD)

- Loại những BN có sử dụng các thuốc chống đông khác ACE ở danh sách trên

- Từ danh sách trên, chúng tôi tra mã ID, mã lưu trữ bệnh án từ phòng KHTH

- Chúng tôi tiếp cận bệnh án giấy và lấy những BN được chỉ định ACE tự túc

Bệnh nhân đủ điều kiện nghiên cứu được thu thập thông tin theo mẫu phiếu thu thập thông tin ở Phụ lục 1.

Nội dung nghiên cứu

Các nội dung nghiên cứu tương ứng với hai mục tiêu nghiên cứu như sau:

2.2.3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định thuốc chống đông tại Bệnh viện Hữu Nghị

- Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng, BMI (kg/m 2 )

- Phân bố bệnh nhân theo khoa phòng

- Đặc điểm chức năng thận

- Đặc điểm chẩn đoán bệnh liên quan chỉ định thuốc chống đông

- Các bệnh lý mắc kèm

- Tiền sử bệnh và tiền sử dùng thuốc

- Tỉ lệ bệnh nhân có phẫu thuật, không có phẫu thuật trong quá trình nằm viện

- Thời gian nằm viện, kết quả ra viện

2.2.3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc chống đông

- Đặc điểm chế phẩm và hoạt chất sử dụng:

+ Tỉ lệ các chế phẩm thuốc chống đông sử dụng

+ Số chế phẩm thuốc chống đông sử dụng trên một bệnh nhân

+ Phân bố sử dụng các chế phẩm theo khoa phòng

+ Đặc điểm chung: phân bố loại chỉ định theo các thuốc chống đông sử dụng

+ Đặc điểm chỉ định trên một số nhóm bệnh nhân

• Bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

• Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa

• Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân ngoại khoa

+ Tính phù hợp của chỉ định

• Tỷ lệ sử dụng theo chỉ định ghi trong tờ hướng dẫn sử dụng; theo khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị tham chiếu

• Các lý do chỉ định chưa phù hợp

- Đặc điểm chống chỉ định

+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng không/có vi phạm chống chỉ định

+ Tỷ lệ các loại chống chỉ định vi phạm (nếu có)

- Đặc điểm về liều dùng

+ Các chế độ liều được sử dụng của các thuốc chống đông

+ Tỷ lệ liều dùng phù hợp của từng thuốc chống đông

+ Các lý do liều dùng chưa phù hợp của từng thuốc chống đông

- Đặc điểm về cách dùng

+ Đặc điểm cách dùng của thuốc chống đông

+ Tỷ lệ cách dùng phù hợp

- Đặc điểm về thời điểm dùng cho một số nhóm bệnh nhân

+ Nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

+ Nhóm bệnh nhân phẫu thuật ngoại khoa được dự phòng TTHKTM

+ Nhóm bệnh nhân đang dùng chống đông dài hạn trải qua phẫu thuật

+ Tỷ lệ bệnh nhân có thời điểm dùng phù hợp

+ Lý do thời điểm dùng chưa phù hợp

- Đặc điểm về một số thuốc dùng kèm và tương tác thuốc

+ Tỷ lệ bệnh nhân có ghi nhận tương tác thuốc – thuốc của thuốc chống đông

+ Tỷ lệ các cặp tương tác, hậu quả và mức độ nghiêm trọng

+ Phân bố bệnh nhân dùng cùng thuốc chống kết tập tiểu cầu theo chỉ định

- Đặc điểm về chuyển đổi giữa các thuốc chống đông

+ Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi thuốc chống đông trong điều trị

+ Các kiểu chuyển đổi chống đông

+ Tỷ lệ bệnh nhân cách chuyển đổi phù hợp; lý do không phù hợp

Các biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc chống đông thường bao gồm tỷ lệ bệnh nhân gặp phải tình trạng chảy máu và mức độ nghiêm trọng của các biến cố này Việc theo dõi tỷ lệ chảy máu ở bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông là rất quan trọng để đánh giá hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị Mức độ biến cố chảy máu có thể dao động từ nhẹ đến nghiêm trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

+ Phân bố bệnh nhân gặp biến cố theo thuốc chống đông

- Đặc điểm về theo dõi và giám sát trước và trong khi sử dụng: công thức máu, creatinin, men gan, PT/INR, aPTT, anti-Xa

Các quy ước trong nghiên cứu

Để làm rõ các nội dung nghiên cứu, các quy ước sẽ được xây dựng dựa trên hướng dẫn điều trị và hướng dẫn sử dụng thuốc chống đông Những quy ước này sẽ giúp cải thiện sự hiểu biết và áp dụng hiệu quả trong việc điều trị.

2.2.4.1 Quy ước về đánh giá chức năng thận

Chức năng thận được đánh giá bằng công thức Cockroft-Gault tại thời điểm chỉ định và trong suốt quá trình sử dụng thuốc chống đông, dựa trên các thông số cân nặng và creatinin huyết thanh của bệnh nhân.

ClCr (ml/phút) = (140−tuổi) x cân nặng (kg)

Creatinin huyết thanh (mg/dL)x 72 x 0,85 (nếu là nữ)

Quy ước về thay đổi chức năng thận trong quá trình dùng thuốc trên bệnh nhân:

Khi bệnh nhân có ClCr thay đổi trong quá trình sử dụng thuốc, cần phân loại theo các nhóm ClCr: > 50 ml/phút, 30 – 50 ml/phút, 15 – 29 ml/phút và < 15 ml/phút Nếu bệnh nhân được xét nghiệm creatinin nhiều lần và có bất kỳ lần nào có ClCr khác nhóm với lúc chỉ định, điều này được coi là thay đổi chức năng thận Chúng tôi không đánh giá chỉ định, liều dùng và cách dùng cho những bệnh nhân suy thận mạn có lọc máu chu kỳ do chưa có khuyến cáo liều dùng cho nhóm này.

2.2.4.2 Quy ước về chỉ định hợp lý theo tờ hướng dẫn sử dụng

Bệnh nhân được xem là kê đơn thuốc chống đông đúng cách nếu đơn thuốc phù hợp với chỉ định đã được phê duyệt trong tờ hướng dẫn sử dụng.

Khi có 27 vi phạm chống chỉ định, nếu xuất hiện nhiều tờ hướng dẫn sử dụng cho cùng một loại thuốc với thông tin khác nhau, nhóm nghiên cứu sẽ căn cứ vào thông tin từ thuốc biệt dược gốc.

2.2.4.3 Quy ước về chỉ định hợp lý theo các Hướng dẫn điều trị tham chiếu

Các hướng dẫn điều trị tham chiếu để xây dựng quy ước về chỉ định hợp lý được trình bày trong Bảng 2.1 dưới đây

Bảng 2.1 Các tài liệu tham chiếu được sử dụng trong xây dựng quy ước về kê đơn theo hướng dẫn điều trị

STT Chẩn đoán Các tài liệu tham chiếu

1.Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị rung nhĩ 2016, Hội Tim mạch học Việt Nam [7]

2 Hướng dẫn thực hành của Hội nhịp học Châu Âu sử dụng thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K cho bệnh nhân rung nhĩ năm 2018 [81]

3 Cập nhật trọng tâm của Hiệp hội Tim mạch Canada về Hướng dẫn Quản lý Rung nhĩ năm 2018 [18]

4 Cập nhật trọng tâm năm 2019 của AHA/ACC/HRS về Hướng dẫn Quản lý Rung nhĩ năm 2014 [51]

2 Điều trị và dự phòng

1 Khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, 2016, Hội tim mạch học Việt Nam [6]

2 Huyết khối tĩnh mạch: Chống đông sau khi xử trí ban đầu,

3 Hướng dẫn ESC 2019 về chẩn đoán và quản lý thuyên tắc phổi cấp tính được phát triển với sự cộng tác của Hiệp hội Hô hấp Châu Âu (ERS)

4 Huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân trên 16 tuổi: giảm nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu mắc phải tại bệnh viện hoặc thuyên tắc phổi, 2018 [44]

STT Chẩn đoán Các tài liệu tham chiếu

5 Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ 2018 hướng dẫn quản lý huyết khối tĩnh mạch: điều trị dự phòng cho bệnh nhân nội khoa nhập viện và không nhập viện [77]

6 Huyết khối: Bệnh nhân nội khoa nhập viện, 2018, Canada

7 Phòng ngừa TTHKTM ở bệnh nhân không phẫu thuật: Điều trị và phòng ngừa huyết khối, tái bản lần thứ 9: Hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng của ACC [52]

TTHKTM ở bệnh nhân ngoại khoa chung

1 Phòng ngừa TTHKTM ở bệnh nhân phẫu thuật không chỉnh hình: Điều trị và phòng ngừa huyết khối, tái bản lần thứ 9: Hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng của ACC,

2 Phòng ngừa bệnh huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân phẫu thuật không chỉnh hình ở người trưởng thành 2019, Uptodate

3 Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân bệnh nặng, 2018, DynaMed Plus [71]

TTHKTM ở bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình

1 Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình: Điều trị và dự phòng huyết khối, tái bản lần thứ 9: Hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng của ACC, 2012 [40]

2 Huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân trên 16 tuổi: giảm nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu mắc phải tại bệnh viện hoặc thuyên tắc phổi, 2018 [44]

3 Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ 2019 hướng dẫn quản lý huyết khối tĩnh mạch: phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nhập viện phẫu thuật [17]

STT Chẩn đoán Các tài liệu tham chiếu

Nhồi máu cơ tim có

1 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng vành cấp, 2019,

2 Hướng dẫn ESC 2017 về quản lý nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân có ST chênh lên: Tổ công tác quản lý nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân có ST chênh lên của Hiệp hội Tim mạch châu Âu (ESC) [49]

3 Hướng dân 2013 của ACCF/AHA về quản lý nhồi máu cơ tim có ST chênh: báo cáo của Tổ chức Tim mạch Hoa Kỳ/ lực lượng đặc nhiệm của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ về Hướng dẫn thực hành [68]

1 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng vành cấp, 2019, BYT [1]

2 Hướng dẫn AHA/ACC năm 2014 để quản lý bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính không có ST chênh lên: báo cáo của Đại học Tim mạch Hoa Kỳ/Lực lượng đặc nhiệm của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ về Hướng dẫn thực hành [16]

3 Hướng dẫn ESC 2015 về quản lý các hội chứng mạch vành cấp tính ở những bệnh nhân không có ST chênh lên dai dẳng: Lực lượng đặc nhiệm quản lý các hội chứng mạch vành cấp tính ở những bệnh nhân không có ST chênh lên của Hiệp hội Tim mạch châu Âu (ESC) [73]

Nếu các hướng dẫn sử dụng thuốc có sự khác biệt, việc tuân thủ một trong các hướng dẫn đó sẽ được coi là hợp lý Lý do sử dụng thuốc chống đông, bao gồm mục đích dự phòng và điều trị, sẽ được đánh giá bởi hai dược sĩ lâm sàng và một bác sĩ lâm sàng trong nhóm nghiên cứu, dựa trên thông tin có trong bệnh án.

2.2.4.4 Quy ước về chống chỉ định của thuốc chống đông

Việc sử dụng thuốc chống đông được coi là chống chỉ định nếu sử dụng chống

30 đông cho những đối tượng được liệt kê trong mục chống chỉ định của tờ HDSD

2.2.4.5 Quy ước về đánh giá nguy cơ chảy máu và nguy cơ huyết khối một số bệnh Để đánh giá nguy cơ chảy máu hoặc nguy cơ huyết khối trong trường hợp dự phòng huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim, dự phòng huyết khối trong ngoại khoa chung, dự phòng huyết khối trong nội khoa, sử dụng các thang điểm như Bảng 2.2

Bảng 2.2 Đánh giá nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu của các bệnh cần dự phòng huyết khối

Nguy cơ Nội dung đánh giá

Rung nhĩ không do van tim

HKTM Thang điểm CHA2DS2 -VASc và phân tầng nguy cơ đột quỵ theo Phụ lục 5.1 [7], [81], [90], [93]

Thang điểm HAS-BLED như Phụ lục 5.2 [7], [81], [90],

Dự phòng huyết khối trong nội khoa

- Thang điểm PADUA như Phụ lục 5.3 [6], [77], [80]

+ Tổng điểm < 4: nguy cơ huyết khối thấp, không cần dự phòng

+ Tổng điểm ≥ 4: nguy cơ huyết khối cao, cần điều trị dự phòng

- Thang điểm IMPROVE như Phụ lục 5.4 với tổng điểm

≥ 7: nguy cơ chảy máu nặng hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng [6], [77]

1 Theo phân tầng nguy cơ huyết khối của Hội tim mạch học Quốc gia Việt Nam như Phụ lục 5.5 bao gồm: nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình, nguy cơ cao và nguy cơ rất cao [6]

Phương pháp xử lý dữ liệu

Sử dụng phần mềm Excel 365 trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu

Sau khi tiến hành sàng lọc dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, 215 bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu Trong số đó, 200 bệnh nhân được chọn theo cách 1, trong khi 15 bệnh nhân còn lại được lấy theo cách 2 Kết quả của nghiên cứu sẽ được trình bày dưới đây.

Đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định thuốc chống đông

Một số đặc điểm chung

Đặc điểm về tuổi, giới tính, cân nặng của mẫu nghiên cứu thể hiện trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân Đặc điểm Kết quả (N = 215)

45 (20,9%) Tuổi (năm), TB ± SD (min - max) 76,3 ± 10,2 (31 – 97)

1 (0,5%) BMI (kg/m 2 ), TB ± SD (min – max) 22,7 ± 2,9 (14,6 – 38,8)

Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu là nam giới, chiếm 79,1%, với độ tuổi trung bình là 76,3 tuổi, dao động từ 31 đến 97 tuổi Đặc biệt, nhóm tuổi từ 75 trở lên chiếm tỉ lệ cao, đạt 62,3% Mẫu nghiên cứu có chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình là 22,7 ± 2,9 kg/m².

Đặc điểm về chẩn đoán và tiền sử bệnh, tiền sử thuốc, phẫu thuật/thủ thuật

Bài viết trình bày các đặc điểm chẩn đoán của bệnh nhân, tiền sử bệnh và sử dụng thuốc, cũng như các đặc điểm phẫu thuật và thủ thuật trong quá trình nằm viện của mẫu nghiên cứu, được thể hiện lần lượt trong Bảng 3.2, 3.3 và Hình 3.1.

Bảng 3.2 Đặc điểm chẩn đoán của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả

(N = 215) Chẩn đoán liên quan đến chỉ định chống đông, n (%)

Rung nhĩ không do van tim 59 (27,4%)

Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) không ST chênh lên 41 (19,1%)

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) 11 (5,1%)

Phẫu thuật ngoại khoa chung 9 (4,2%)

Rung nhĩ do bệnh van tim/van nhân tạo 5 (2,3%)

Nhồi máu cơ tim (NMCT) có ST chênh lên 5 (2,3%) Đông máu rải rác nội mạch 3 (1,4%)

Số bệnh nhân có bệnh mắc kèm, n (%) 206 (95,8%)

Số bệnh mắc kèm, trung bình (min - max) 3,6 (1-8)

Suy tim Đái tháo đường Đau thắt ngực/hẹp động mạch vành/stent mạch vành

Rối loạn chuyển hóa lipid

Nhồi máu não/thiếu máu não thoáng qua

Trong nghiên cứu, tổng cộng có 218 lý do chỉ định sử dụng thuốc chống đông Các chỉ định chính cho việc sử dụng thuốc chống đông trong mẫu nghiên cứu bao gồm rung nhĩ không do van tim.

Trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân mắc các tình trạng khác nhau được ghi nhận như sau: 35 trường hợp có ST chênh (27,4%), 41 trường hợp không ST chênh (19,1%), và 22 trường hợp sau phẫu thuật chỉnh hình (10,2%) Các tình huống ít phổ biến hơn bao gồm: sau phẫu thuật ngoại khoa chung (4,2%), TTHKTM (5,1%), NMCT cấp có ST chênh (2,3%), rung nhĩ do bệnh van tim hoặc van nhân tạo (2,3%), và đông máu rải rác nội mạch (1,4%) Thêm vào đó, 63 trường hợp (29,3%) được chỉ định thuốc chống đông cho các chẩn đoán khác như dự phòng trong nội khoa, bắc cầu ở bệnh nhân sử dụng thuốc CKTTC dài hạn, và sau khi đặt stent ở bệnh nhân đau thắt ngực/hẹp động mạch vành.

Về bệnh mắc kèm, hầu hết bệnh nhân có bệnh mắc kèm với số bệnh trung bình là

Theo nghiên cứu, bệnh nhân có thể mắc từ 4 đến 8 bệnh lý kèm theo, trong đó tăng huyết áp chiếm tỷ lệ cao nhất với 79,6% Tiếp theo là suy tim (40,3%) và đái tháo đường (37,9%) Ngoài ra, đau thắt ngực, hẹp động mạch vành và stent động mạch vành cũng xuất hiện ở 36,9% bệnh nhân, cùng với rối loạn chuyển hóa lipid ở mức 32%.

Bảng 3.3 Đặc điểm tiền sử bệnh và tiền sử sử dụng thuốc Đặc điểm Kết quả (N = 215)

Tiền sử bệnh liên quan đến dùng chống đông/CKTTC, n (%)

Hẹp động mạch vành/stent mạch vành

Nhồi máu phổi Đột quỵ

Van tim sinh học/van cơ học

Tiền sử dùng thuốc chống đông/CKTTC, n (%)

Không rõ loại chống đông

Không khai thác/Không sử dụng

Trong một nghiên cứu, 66% bệnh nhân có tiền sử bệnh lý liên quan đến việc sử dụng thuốc chống đông/CKTTC Tuy nhiên, chỉ có 24,7% bệnh nhân được ghi nhận có thông tin về tiền sử sử dụng thuốc này Trong số đó, có 47 bệnh nhân được chỉ định sử dụng thuốc chống đông.

6 BN được chỉ định CKTTC

Hình 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân phẫu thuật/thủ thuật trong quá trình nằm viện

Hơn 50% bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật hoặc thủ thuật Cụ thể, tỷ lệ bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da chiếm 34% (73 ca), phẫu thuật ngoại khoa chung chiếm 10,7% (23 ca), và phẫu thuật chỉnh hình chiếm 10,2% (22 ca).

Phân bố bệnh nhân theo khoa/phòng, thời gian và kết quả điều trị

Đặc điểm khoa phòng điều trị, thời gian và kết quả điều trị thể hiện ở Bảng 3.4 Nhận xét Bảng 3.4:

Trong nghiên cứu, bệnh nhân được điều trị trung bình tại 2 khoa phòng, với một số bệnh nhân nằm tại 5 khoa/phòng Các khoa phòng có chỉ định chống đông chủ yếu bao gồm: Tim mạch can thiệp (34%), Nội tim mạch (26,5%), Ngoại Tổng hợp (9,8%), Ngoại thần kinh – Chấn thương chỉnh hình (8,4%), và Gây mê Hồi sức (8,4%).

Thời gian nằm viện trung bình 15 ngày, ngắn nhất là 2 ngày và dài nhất là 62 ngày Thời gian sử dụng thuốc chống đông trung bình là 7,7 ngày

Kết quả điều trị của phần lớn bệnh nhân là giảm 175 (81,4%) và khỏi 32 (14,9%) Chỉ có 7 (3,3%) trường hợp có kết quả không đổi và 1 (0,5%) nặng lên

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo khoa/phòng, thời gian và kết quả điều trị Đặc điểm Kết quả (N = 215)

Số khoa/phòng điều trị, trung bình (min - max) 2 (1 – 5)

Các khoa/phòng sử dụng chống đông, n (%)

Ngoại thần kinh – Chấn thương chỉnh hình (CTCH)

Khám chữa bệnh theo yêu cầu

21 (9,8%) Thời gian nằm viện (ngày), TB ± SD (min – max) 15 ± 8,4 (2 – 62) Thời gian sử dụng chống đông (ngày), TB ± SD (min – max) 7,7 ± 6,1 (1 – 36)

Đặc điểm về chức năng thận

Chức năng thận của bệnh nhân tại các thời điểm được trình bày trong Bảng 3.5 Nhận xét bảng 3.5:

Tỷ lệ BN được xét nghiệm creatinin trước và trong khi dùng chống đông là 93,5% và 67,4% Clcr trung bình dưới 50 ml/phút Đáng chú ý, 13,5%% bệnh nhân có Clcr từ

15 – 29 ml/phút và 1,4% bệnh nhân có Clcr < 15 ml/phút

Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận Đặc điểm Kết quả (N = 215)

Trước khi sử dụng chống đông

Bệnh nhân được xét nghiệm creatinin, n (%) 201 (93,5%)

Clcr (ml/phút), TB ± SD 45,9 ± 17,5

Trong khi sử dụng chống đông

Bệnh nhân được xét nghiệm creatinin, n (%) 145 (67,4%)

Clcr (ml/phút), TB ± SD 47,6 ± 18,1

Bệnh nhân được xét nghiệm creatinin ít nhất 1 lần

Bệnh nhân được xét nghiệm creatinin, n (%) 208 (96,7%)

Clcr (ml/phút), TB ± SD 46,9 ± 17,7

Đặc điểm sử dụng thuốc chống đông

Đặc điểm về chế phẩm và hoạt chất sử dụng

Bảng 3.6 trình bày phân bố chế phẩm chống đông trong mẫu nghiên cứu, trong khi Hình 3.2 thể hiện phân bố sử dụng theo khoa phòng Thông tin chi tiết có thể được tìm thấy trong Phụ lục 11.1.

Trong tổng số 235 lượt sử dụng thuốc chống đông, có 131 lượt sử dụng qua đường tiêm và 104 lượt qua đường uống Các loại thuốc chống đông tiêm đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị và phòng ngừa các tình trạng liên quan đến đông máu.

ENO40 chiếm chủ yếu (54,0%), ngoài ra một tỷ lệ rất nhỏ sử dụng ENO60 và HEP

Trong các thuốc chống đông đường uống, rivaroxaban được sử dụng phổ biến nhất, bao gồm: RIV15 (14%), RIV10 (9,8%), RIV20 (5,1%) Tỷ lệ dùng DAB110, ACE4 đều là 8,4%

Trong quá trình điều trị nội trú, có 20 bệnh nhân (chiếm 9,3%) sử dụng 2 loại thuốc chống đông Việc sử dụng 2 chế phẩm này được thực hiện vì nhiều lý do khác nhau.

39 chuyển đổi chống đông (14 bệnh nhân), thay đổi liều (4 bệnh nhân) và quản lý chống đông quanh phẫu thuật (2 bệnh nhân)

Bảng 3.6 Phân bố sử dụng các chế phẩm trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N = 215)

Chế phẩm được sử dụng, n (%)

HEP - Heparin 5000 IU/ml (Heparin)

ENO40 - Lovenox 40 mg/0,4 ml (Enoxaparin)

ENO60 - Lovenox 60 mg/0,6 ml (Enoxaparin)

Số chế phẩm chống đông sử dụng trên mỗi bệnh nhân, n (%)

Mục đích thay đổi liều 4

Mục đích chuyển đổi chống đông 14

Mục đích quản lý chống đông quanh phẫu thuật 2

ENO40 được sử dụng ở hầu khắp các khoa/phòng khảo sát, chủ yếu tại các khoa:

Khoa Tim mạch can thiệp (47,3%), Ngoại Tổng hợp (16,3%), Gây mê hồi sức (10,1%)

Tỷ lệ sử dụng các chế phẩm rivaroxaban khác nhau giữa các khoa phòng, với RIV10 chủ yếu được sử dụng tại khoa Ngoại thần kinh – CTCH (52,2%), Ngoại Tổng hợp (30,4%) và Gây mê hồi sức (26,1%) Trong khi đó, RIV15 phổ biến hơn tại khoa Nội Tim mạch (39,4%) và Nội tổng hợp A (24,2%) Đặc biệt, RIV20 được sử dụng nhiều tại khoa Ung bướu với tỷ lệ 33,3%.

DAB110 được sử dụng chủ yếu tại các khoa Nội Tim mạch, Ung bướu và Tim mạch can thiệp với tỷ lệ lần lượt là 72,2%, 27,8% và 11,1% Trong khi đó, ACE4 cũng được áp dụng phổ biến tại ba khoa/phòng này với tỷ lệ 38,9%, 33,3% và 33,3%.

Đặc điểm về chỉ định chống đông

3.2.2.1 Đặc điểm chung về chỉ định

Trong một nghiên cứu, 193 bệnh nhân được chỉ định chống đông một lần, chiếm 90% tổng số, trong khi 22 bệnh nhân còn lại có hai lượt chỉ định, chiếm 10% Trong số 22 bệnh nhân này, có 3 người nhận hai chỉ định chống đông khác nhau, trong khi 19 bệnh nhân còn lại sử dụng hai loại chế phẩm khác nhau cho cùng một chỉ định.

Trong tổng số 237 lượt chỉ định, có 118 lượt (49,8%) được sử dụng cho mục đích dự phòng, 68 lượt (28,7%) cho mục đích điều trị, và số lượt còn lại cho các mục đích khác.

Theo Hình 3.3 và 3.4, phân bố loại chỉ định theo các chế phẩm và mục đích điều trị cho thấy 51 trường hợp, chiếm 21,5% Đặc điểm chỉ định cho mục đích dự phòng và điều trị được trình bày chi tiết trong Bảng 3.7 và 3.8.

Tất cả các liều dùng HEP, RIV10 và DAB110 đều được chỉ định cho mục đích dự phòng Hầu hết các liều RIV15, RIV20 và ACE4 cũng có chỉ định dự phòng Trong khi đó, 54% các trường hợp lại không tuân thủ hướng dẫn này.

Khoảng 41,9% lượt sử dụng ENO40 được thực hiện với mục đích điều trị Đặc biệt, gần 40% lượt sử dụng ENO40 lại nhằm mục đích khác ngoài các chỉ định điều trị và dự phòng đã ghi trong hướng dẫn sử dụng.

HEP ENO40 ENO60 RIV10 RIV15 RIV20 DAB110 ACE4

Chi chú: Tim mạch can thiệp (P1); Nội tim mạch (P2); Ngoại Tổng hợp (P3); Nội tổng hợp A

(P4); Cấp cứu (P5); KCB theo yêu cầu (P6); Ngoại thần kinh – CTCH (P7); Gây mê hồi sức (P8);

Hình 3.3 Phân bố lượt chỉ định theo chế phẩm

Hình 3.4 Phân bố thuốc chống đông theo loại chỉ định

Trong số các chỉ định dự phòng, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (CĐ1.5) và dự phòng TTHKTM sau phẫu thuật chỉnh hình (CĐ1.1) là hai chỉ định phổ biến nhất Ngoài ra, dưới 10% các chỉ định chống đông nhằm dự phòng TTHKTM trong ngoại khoa chung (CĐ1.2) và ở bệnh nhân nội khoa (CĐ1.3) Chỉ dưới 5% chỉ định dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ có bệnh van tim (CĐ1.4) và ở bệnh nhân có van tim nhân tạo (CĐ1.6).

HEP ENO40 ENO60 RIV10 RIV15 RIV20 DAB110 ACE4

Dự phòng Điều trịKhác

Bảng 3.7 Đặc điểm chỉ định chống đông cho mục đích dự phòng

Dự phòng tai biến thần kinh sau phẫu thuật chỉnh hình (CĐ1.1) và dự phòng tai biến thần kinh sau phẫu thuật ngoại khoa chung (CĐ1.2) là những biện pháp quan trọng Ngoài ra, việc dự phòng tai biến thần kinh ở bệnh nhân nội khoa (CĐ1.3) cũng cần được chú trọng Đặc biệt, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân là một vấn đề cần được xem xét kỹ lưỡng để giảm thiểu rủi ro và cải thiện kết quả điều trị.

RN do van tim (CĐ1.4); Dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân RN không do bệnh van tim (CĐ1.5); Van nhân tạo (CĐ1.6)

Bảng 3.8 Đặc điểm chỉ định chống đông cho mục đích điều trị Điều trị ENO40

Điều trị TTHKTM sâu chi dưới (CĐ2.1) và thuyên tắc phổi (CĐ2.2) là những phương pháp quan trọng trong y học Ngoài ra, việc điều trị đồng thời cả TTHKTM sâu chi dưới và thuyên tắc phổi (CĐ2.1+2.2) cũng cần được xem xét Đối với trường hợp HCMVC không ST chênh, cần áp dụng các biện pháp điều trị phù hợp để đạt hiệu quả tốt nhất.

(CĐ2.3); Điều trị NMCT cấp có ST chênh (CĐ2.4); Điều trị đông máu rải rác nội mạch (CĐ2.5); Điều trị ở BN mắc bệnh động mạch ngoại biên (CĐ2.6)

Chỉ định điều trị phổ biến nhất là hội chứng mạch vành cấp, chiếm 67,7% tổng số, trong đó điều trị HCMVC không ST chênh chiếm 60,3% và NMCT cấp có ST chênh chiếm 7,4% Điều trị cho TTHKTM chiếm 20,6%, bao gồm 10,3% cho HKTMSCD, 7,4% cho thuyên tắc phổi và 2,9% cho cả hai Thuốc chống đông được sử dụng để điều trị đông máu rải rác nội mạch ở 5,9% lượt chỉ định và điều trị bệnh động mạch ngoại biên cũng ở 5,9% Trong số các chế phẩm, ENO40 là loại phổ biến nhất với 54 lượt sử dụng, tiếp theo là RIV15 với 7 lượt.

Ngoài việc sử dụng thuốc chống đông cho điều trị và dự phòng, có 51 trường hợp sử dụng thuốc này với các mục đích khác, trong đó 82,4% là sau can thiệp mạch vành ở bệnh nhân đau thắt ngực/hẹp động mạch vành, và 17,6% là bắc cầu ở bệnh nhân dùng chống kết tập tiểu cầu Chỉ có chế phẩm ENO40 được áp dụng cho các mục đích khác này.

3.2.2.2 Đặc điểm chỉ định trên một số nhóm bệnh nhân cụ thể

3.2.2.2.1 Đặc điểm dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

Trong một nghiên cứu về 59 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, tất cả đều không ghi nhận nguy cơ huyết khối và chảy máu trong hồ sơ bệnh án Đánh giá nguy cơ huyết khối và chảy máu được thực hiện thông qua hai thang điểm CHA2DS2-VASc và HAS-BLED Kết quả cho thấy 87,5% bệnh nhân nữ có điểm CHA2DS2-VASc ≥ 3, trong khi 95,4% bệnh nhân nam có điểm số này ≥ 2 Hơn nữa, 93,4% bệnh nhân nữ và 79,1% bệnh nhân nam có điểm HAS-BLED dưới 3, tuy nhiên, có 10 bệnh nhân có điểm HAS-BLED ≥ 3.

3.2.2.2.2 Đặc điểm dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân nội khoa

Trong 8 bệnh nhân nội khoa có chỉ định dự phòng TTHKTM, chỉ 1 bệnh nhân được đánh giá nguy cơ chảy máu và nguy cơ huyết khối ghi trong bệnh án Kết quả đánh giá điểm PADUA và IMPROVE được trình bày trong Phụ lục 11.8 100 % bệnh nhân có có nguy cơ huyết khối cao (điểm PADUA ≥ 4) và có nguy cơ chảy máu thấp (IMPROVE < 7) Đánh giá nguy cơ của nhóm nghiên cứu tương đồng với đánh giá ghi trong bệnh án đối với 1 bệnh nhân trên

Đặc điểm dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ngoại khoa cho thấy 31 bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình đều thuộc nhóm nguy cơ cao và rất cao theo thang Caprini và VNHA 2016 Trong nhóm phẫu thuật ngoại khoa chung, có 88,9% bệnh nhân có nguy cơ cao và 11,1% có nguy cơ trung bình theo điểm Caprini Theo tiêu chí của VNHA, tất cả bệnh nhân đều nằm trong nhóm nguy cơ cao đến rất cao, tuy nhiên không có bệnh nhân nào có nguy cơ chảy máu cao.

3.2.2.3 Tính phù hợp của chỉ định

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 4 lượt chỉ định chống đông (2 lượt chỉ định

Trong một nghiên cứu về 3 bệnh nhân suy thận đang điều trị bằng lọc máu chu kỳ, đã ghi nhận 1 lượt chỉ định RIV15 và 1 lượt chỉ định RIV10 cho ENO40 Do sự thay đổi chức năng thận, những chỉ định này sẽ không được đưa vào đánh giá tính hợp lý về chỉ định và liều dùng như đã quy ước.

Kết quả đánh giá tỷ lệ phù hợp tờ HDSD và hướng dẫn điều trị được trình bày trong Hình 3.5

Tỷ lệ chỉ định phù hợp và không phù hợp với hướng dẫn điều trị điện tử lần lượt là 161 (67,9%) và 72 (30,4%) Chi tiết về sự phù hợp của từng loại thuốc chống đông được trình bày trong Phụ lục 11.10 Đáng chú ý, ENO có tỷ lệ chỉ định phù hợp thấp nhất, chỉ đạt 51,5%.

Đặc điểm về liều dùng

3.2.3.1 Đặc điểm chung về các chế độ liều được sử dụng

Liều dùng của các thuốc chống đông được trình bày trong Bảng 3.12

Bảng 3.12 Đặc điểm liều dùng chống đông Thuốc chống đông đường tiêm, n (%) Thuốc chống đông đường uống, n (%) UFH

60 mg/12h + 60 mg/24h 1 (0,8%) 1,5 mg/24h 1 (5,6%) Ghi chú: * Chi tiết trong Phụ lục 11.2 Thay đổi* 8 (44,4%)

Nhận xét: Đối với thuốc chống đông đường tiêm, 1 BN dùng UFH với liều 8000 IU/24h Các chế độ liều ENO dùng là: 40 mg/12h (63,6%); 40 mg/24h (28,0%), 20 mg/24h (3,8%),

Liều dùng thuốc DAB là 40 mg mỗi 12 giờ (1,5%), với bốn trường hợp áp dụng hai chế độ liều trong suốt quá trình điều trị Đối với thuốc chống đông đường uống, DAB chỉ được sử dụng với một chế độ liều duy nhất.

110 mg/12h RIV có 4 chế độ liều bao gồm: 15 mg/24h (42,6%); 10 mg/24h (33,8%);

20 mg/24h (17,6%); 15 mg/12h (5,9%) Với ACE, 10 BN dùng một liều cố định từ 0,5 – 2 mg/24h và 8 BN có chỉnh liều trong điều trị

Bệnh nhân tự túc ACE thường ghi chép không đầy đủ thông tin về liều dùng, do đó chúng tôi chỉ tập trung đánh giá tính phù hợp liều dùng của UFH, ENO, RIV và DAB Việc đánh giá này được thực hiện trên những bệnh nhân có chỉ định hợp lý theo hướng dẫn điều trị và không vi phạm các chống chỉ định, như được thể hiện trong Hình 3.6.

Không đánh giá trường hợp thay đổi chẩn đoán HCMVC không ST chênh chỉ định ENO Cũng không xem xét 4 trường hợp không thực hiện xét nghiệm creatinin huyết thanh chỉ định RIV Tỷ lệ chỉ định có liều dùng phù hợp đạt 58 (40,3%).

UFH có liều chưa phù hợp ENO có tỷ lệ sử dụng liều không phù hợp rất cao (79,4%)

Ngoài ra, có 9,1% và 39,1% lượt chỉ định DAB và RIV có liều không phù hợp Thông tin chi tiết về tính hợp lý của chế độ liều cho từng loại thuốc chống đông sẽ được trình bày trong các phần dưới đây.

Hình 3.6 Tính phù hợp về liều dùng theo hoạt chất

3.2.3.2 Đặc điểm liều dùng của heparin

Trong nghiên cứu này, chỉ có một trường hợp duy nhất được chỉ định heparin để dự phòng trong phẫu thuật chung, áp dụng cho bệnh nhân có Clcr lớn hơn 50 ml/phút với liều lượng truyền tĩnh mạch.

8000 IU, 1 lần/ngày Liều này thấp hơn so với khuyến cáo là 5000 IU/lần, 2 – 3 lần mỗi ngày

3.2.3.3 Đặc điểm liều dùng của enoxaparin Đặc điểm tính phù hợp về liều dùng enoxaparin (bao gồm liều ban đầu ở 9 bệnh nhân và liều duy trì ở 64 bệnh nhân) được trình bày như Bảng 3.13

Chế độ liều ban đầu đã được đánh giá trên 9 bệnh nhân theo hướng dẫn điều trị yêu cầu Trong số đó, có 6 lượt liều dùng không phù hợp, với nguyên nhân gồm 50% chỉ định thiếu, 33,3% liều dùng thấp hơn khuyến cáo và 16,7% không được hiệu chỉnh theo cân nặng.

Trong một nghiên cứu về chế độ liều duy trì, 64 bệnh nhân đã được đánh giá, trong đó có 50 bệnh nhân (78,1%) nhận liều không phù hợp Nguyên nhân chính của sự không phù hợp này bao gồm việc không điều chỉnh liều theo cân nặng (74%), không điều chỉnh liều theo chức năng thận và cân nặng (10%), và liều dùng thấp hơn mức khuyến cáo.

(12%), số lần dùng nhiều hơn khuyến cáo (2%), không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận (2%) Đa số trường hợp dùng thiếu liều (80%)

Bảng 3.13 Đặc điểm liều dùng của enoxaparin Đánh giá tính phù hợp Liều ban đầu

Tỷ lệ liều dùng phù hợp 3 (33,3%) 14 (21,9%)

Tỉ lệ liều dùng không phù hợp 6 (66,7%) 50 (78,1%)

Lý do liều dùng không phù hợp N = 6 N = 50

Liều dùng thấp hơn khuyến cáo 2 (33,3%) 6 (12%)

Số lần dùng nhiều hơn khuyến cáo 0 1 (2%)

Không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận 0 1 (2%)

Không hiệu chỉnh liều theo cân nặng 1 (16,7%) 37 (74%) Không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận và cân nặng 0 5 (10%)

Các kiểu liều dùng không phù hợp N = 6 N = 50

Chưa được dùng liều ban đầu 3 (50%) 0

Thừa số lần dùng 1 ngày 0 1 (2%)

Thiếu liều dùng và thiếu lần dùng trong ngày 0 3 (6%) Thiếu liều dùng và thừa lần dùng trong ngày 0 5 (10%)

3.2.3.4 Đặc điểm liều dùng của rivaroxaban Đặc điểm tính phù hợp về liều dùng rivaroxaban (bao gồm liều ban đầu ở 6 bệnh nhân và liều duy trì ở 54 bệnh nhân) được trình bày như Bảng 3.14

Trong một nghiên cứu đánh giá chế độ liều ban đầu trên 6 bệnh nhân, tỷ lệ phù hợp đạt 66,7% với 4 bệnh nhân tuân thủ hướng dẫn điều trị Hai bệnh nhân không phù hợp do sử dụng liều một lần cao hơn khuyến cáo và thiếu số lần dùng thuốc trong ngày Đối với liều duy trì, tỷ lệ phù hợp giảm xuống còn 57,4% với 31 bệnh nhân, chủ yếu do không điều chỉnh liều theo các bệnh mắc kèm, đặc biệt là ở bệnh nhân bị rung.

50 nhĩ có PCI) (43,5%) Các kiểu liều duy trì không phù hợp bao gồm: thừa liều dùng 1 lần (78,3%), thiếu liều dùng 1 lần (21,7%)

Bảng 3.14 Đặc điểm liều dùng của rivaroxaban Đánh giá tính phù hợp Liều ban đầu

Tỷ lệ liều dùng phù hợp 4 (66,7%) 31 (57,4%)

Tỉ lệ liều dùng không phù hợp 2 (33,3%) 23 (42,6%)

Lý do liều dùng không phù hợp N = 2 N = 23

Liều dùng cao hơn khuyến cáo 0 5 (21,7%)

Liều dùng thấp hơn khuyến cáo 0 4 (17,4%)

Liều cao hơn và số lần dùng ít hơn khuyến cáo 2 (100%) 0

Không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận 0 4 (17,4%) Không hiệu chỉnh liều theo bệnh mắc kèm 0 10 (43,5%)

Các kiểu liều dùng không phù hợp N = 2 N = 23

Thừa liều dùng 1 lần và thiếu số lần dùng 2 (100%) 0

3.2.3.5 Đặc điểm liều dùng của dabigatran

Nghiên cứu cho thấy có 11 trường hợp sử dụng dabigatran theo hướng dẫn, trong đó 90,9% bệnh nhân (10 trường hợp) đã dùng liều dabigatran phù hợp Tuy nhiên, có một trường hợp sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo, dẫn đến việc liều không phù hợp.

Đặc điểm về cách dùng

Đặc điểm cách dùng của thuốc chống đông theo chỉ định phù hợp được thể hiện trong Phục lục 11.4

Một lượt chỉ định heparin không phù hợp do khuyến cáo tiêm dưới da, trong khi bệnh nhân lại được truyền tĩnh mạch liên tục Tuy nhiên, 100% cách dùng enoxaparin đều đúng quy định Đối với các thuốc uống, RIV10, ACE, DAB110 có cách dùng không phụ thuộc vào bữa ăn, nên 100% những thuốc này được sử dụng hợp lý RIV15 và RIV20 nên dùng sau bữa ăn, nhưng một số trường hợp không ghi rõ thời điểm uống thuốc trong bệnh án, dẫn đến tỷ lệ sử dụng RIV15 và RIV20 không phù hợp.

Đặc điểm về thời điểm sử dụng thuốc chống đông ở một số nhóm bệnh nhân 51 3.2.6 Đặc điểm về chuyển đổi chống đông

Thời điểm sử dụng thuốc chống đông rất quan trọng trong các trường hợp như hội chứng vành cấp, quản lý chống đông quanh phẫu thuật, và dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ngoại khoa Các kết quả chi tiết được trình bày trong Bảng 3.15 và 3.16, phù hợp với các chỉ định theo hướng dẫn.

❖ Nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Bảng 3.15 Đặc điểm về thời điểm chỉ định chống đông của bệnh nhân HCMVC Đặc điểm HCMVC không ST chênh (N = 39)

Tỷ lệ thực hiện PCI 30 (76,9%) 4 (80%) 34 (77,3%)

Thời điểm dùng thuốc chống đông so với PCI

Tỷ lệ bệnh nhân can thiệp PCI ở nhóm HCMVC ST không chênh và NMCT cấp có ST chênh lần lượt là 76,9% và 80% Không có bệnh nhân HVCMC nào chỉ được sử dụng thuốc chống đông trước hoặc trong quá trình PCI Trong số đó, 52,9% bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông trước và kéo dài sau PCI, trong khi 47,1% chỉ dùng thuốc chống đông sau khi hoàn thành PCI.

❖ Nhóm ngoại khoa được chỉ định chống đông dự phòng TTHKTM

Tất cả bệnh nhân sau phẫu thuật đều được sử dụng thuốc chống đông, trong khi không có bệnh nhân nào dùng thuốc trước phẫu thuật Ở nhóm ngoại khoa chung, thuốc được sử dụng trong ba khoảng thời gian: từ 2 – 12 giờ, 12 đến 24 giờ và sau 24 giờ mổ, với tỷ lệ thời điểm sử dụng phù hợp đạt 50% Tuy nhiên, cả 4 trường hợp không phù hợp đều được sử dụng muộn hơn so với khuyến cáo.

Trong nhóm phẫu thuật chỉnh hình, có 3 bệnh nhân đã được phẫu thuật chỉnh hình (PTCH) và đang được dự phòng bằng thuốc chống đông trước khi nhập viện Trong số 18 bệnh nhân còn lại, có 4 bệnh nhân sử dụng enoxaparin và 14 bệnh nhân sử dụng rivaroxaban, tất cả đều bắt đầu sử dụng thuốc ít nhất 12 giờ sau phẫu thuật.

Tỷ lệ thời điểm phù hợp là 11,1% Các trường hợp không phù hợp đều do dùng muộn hơn khuyến cáo

Bảng 3.16 Đặc điểm về thời điểm chỉ định chống đông ở BN ngoại khoa Đặc điểm PT ngoại khoa chung (N = 8)

BN tiền sử dự phòng ngoại khoa trước nhập viện

Thời điểm dùng sau phẫu thuật 8 (100%) 18 (100%) c

Lý do không phù hợp 4 16

Bắt đầu điều trị chống đông sau phẫu thuật thường được khuyến cáo, nhưng có những trường hợp cần xem xét kỹ lưỡng Một bệnh nhân có huyết động không ổn định sau mổ đã được kiểm soát tình trạng chảy máu sau 7 ngày và sau đó mới bắt đầu điều trị chống đông Trong khi đó, một bệnh nhân khác vẫn chưa kiểm soát được tình trạng chảy máu sau phẫu thuật, do đó thuốc chống đông chỉ được chỉ định khi tình trạng chảy máu đã ổn định Ngoài ra, có 3 bệnh nhân đã sử dụng thuốc chống đông trước khi nhập viện để dự phòng phẫu thuật, nhưng không có đánh giá cụ thể về tình trạng của họ.

Nhóm bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông trong quá trình phẫu thuật cho thấy những đặc điểm quan trọng Cụ thể, có 4 bệnh nhân đã được sử dụng thuốc chống đông trước khi thực hiện phẫu thuật, điều này cần được chú ý để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong quá trình điều trị.

- 4/4 trường hợp có thời điểm ngừng thuốc chống đông trước phẫu thuật phù hợp

Khoảng 2/3 trường hợp tái sử dụng thuốc chống đông sau phẫu thuật là hợp lý Tuy nhiên, có một trường hợp tái sử dụng rivaroxaban sau 1 ngày ở bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, điều này không phù hợp vì thời điểm tái sử dụng sớm hơn so với khuyến cáo.

- 4/4 trường hợp không bắc cầu quanh phẫu thuật là phù hợp

3.2.6 Đặc điểm về chuyển đổi chống đông

Mẫu nghiên cứu ghi nhận 15 trường hợp chuyển đổi chống đông trong quá trình điều trị, kết quả được trình bày cụ thể trong Bảng 3.17

Tỉ lệ chuyển đổi hợp lý đạt 53,3% trong khi tỉ lệ chuyển đổi chưa hợp lý là 40% Nguyên nhân chính dẫn đến việc chuyển đổi không phù hợp là do bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc chống đông mới muộn hơn so với khuyến cáo.

Bảng 3.17 Đặc điểm chuyển đổi giữa các thuốc chống đông Đặc điểm chuyển đổi Kết quả, n (%) Kiểu chuyển đổi (N = 15)

Tỷ lệ chuyển đổi không phù hợp 6 (40%)*

Các lý do không phù hợp, n (%) (N = 6)

Bắt đầu thuốc chống đông mới sớm hơn khuyến cáo 1 (16,7%) Bắt đầu thuốc chống đông mới muộn hơn khuyến cáo 3 (50%) Ngừng thuốc chống đông cũ sớm hơn khuyến cáo 2 (33,3%)

Ghi chú: 1 BN không đánh giá được tính phù hợp vì thiếu thông tin trong bệnh án.

Đặc điểm về thuốc dùng kèm và tương tác thuốc

Nghiên cứu cho thấy có tổng cộng 196 lượt tương tác giữa thuốc chống đông và các thuốc dùng kèm, với 60% bệnh án ghi nhận sự tương tác Cụ thể, 5 bệnh án có 3 cặp tương tác, 57 bệnh án có 2 cặp tương tác, và 67 bệnh án có 1 cặp tương tác Đặc điểm của các cặp tương tác này được trình bày chi tiết trong Phụ lục 11.4.

Tỷ lệ bệnh án ENO có tương tác thuốc cao nhất đạt 80,6%, với 158 trường hợp Trong đó, tỷ lệ tương tác với rivaroxaban, dabigatran và ACE lần lượt là 8,06%, 2% và 9,7% Đặc biệt, các thuốc chống đông máu có 109 lượt tương tác nghiêm trọng, làm tăng nguy cơ xuất huyết Khi phối hợp với thuốc chống kết tập tiểu cầu, các mục đích sử dụng chủ yếu bao gồm hội chứng mạch vành cấp (54,1%), đau thắt ngực/hẹp động mạch vành (39,4%) và các mục đích khác (6,4%).

Các biến cố chảy máu khi sử dụng chống đông

Trong Phụ lục 11.5, các biến cố chảy máu được trình bày chi tiết Nghiên cứu cho thấy có tổng cộng 5 bệnh nhân (2,3%) gặp phải biến cố chảy máu khi sử dụng thuốc chống đông, với tỷ lệ xảy ra lần lượt là 1,6% với ENO, 5,6% với DAB và 3% với RIV.

Đặc điểm về theo dõi và giám sát khi dùng thuốc chống đông

Đặc điểm theo dõi và giám sát trước và trong quá trình sử dụng chống đông được trình bày cụ thể như Phụ lục 11.6

Bệnh nhân được chỉ định sử dụng UFH qua đường truyền tĩnh mạch cần thực hiện xét nghiệm aPTT trước khi dùng thuốc, với tần suất kiểm tra mỗi 5 hoặc 16 giờ Đối với bệnh nhân sử dụng ENO, tỷ lệ xét nghiệm CTM và creatinin trước khi điều trị chiếm 40,8% và 80%, trong khi tỷ lệ xét nghiệm anti-Xa ở mức thấp Đối với DAB và RIV, tỷ lệ bệnh nhân được xét nghiệm creatinin trước điều trị lần lượt là 94,4% và 88,2%, nhưng trong quá trình điều trị chỉ còn 33,3% và 50% Một số bệnh nhân cũng được thực hiện xét nghiệm CTM, men gan, PT/INR, và aPTT Đáng chú ý, không có bệnh nhân nào dùng dabigatran hay rivaroxaban được xét nghiệm anti-Xa Đối với ACE, chỉ có 83,3% bệnh nhân thực hiện INR trước điều trị, và tỷ lệ này trong quá trình điều trị là 72,2% Phần lớn bệnh nhân cũng được xét nghiệm CTM, aPTT, men gan, và creatinin.

Tần suất xét nghiệm INR phụ thuộc vào cách sử dụng thuốc ACE, bao gồm bắt đầu điều trị, duy trì hoặc thay đổi liều lượng Trong nghiên cứu của chúng tôi, do việc sử dụng ACE tự túc, bệnh án không ghi chép đầy đủ thông tin cần thiết, dẫn đến việc chúng tôi không thể đánh giá tần suất xét nghiệm INR.

Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc chống đông