TỔNG QUAN
TỔNG QUAN VỀ VERAPAMIL HYDROCLORID
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của verapamil hydroclorid
- Tên khoa học: 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitril hydroclorid
- Công thức phân tử: C27H38N2O4.HCl
- Verapamil hydroclorid (VRH) tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng, không mùi
[37] Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 138,5 – 140,5 o C [11], [37]
- VRH có 2 cực đại hấp thụ tại bước sóng 232 và 278 nm trong dung môi nước [37]
VRH có khả năng tan tốt trong ethanol và methanol với nồng độ trên 100 mg/ml Độ tan của VRH trong nước phụ thuộc vào pH, cụ thể, ở nhiệt độ 37°C và pH dưới 6,3, độ tan đạt hơn 100 mg/ml Tuy nhiên, khi pH tăng lên 6,45, độ tan giảm xuống còn khoảng 50 mg/ml, và ở pH 6,8, độ tan chỉ còn khoảng 2,71 mg/ml.
Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn độ tan của verapamil hydroclorid theo pH ở 37 o C [28]
- VRH hút ẩm không đáng kể Mẫu được đặt trong môi trường có độ ẩm 79% để qua đêm chỉ hấp thụ 0,47% ẩm
VRH giữ được sự ổn định cao trong trạng thái rắn dưới điều kiện nhiệt độ và áp suất lớn, cũng như trong môi trường acid, kiềm và trung tính Tuy nhiên, khi hòa tan trong methanol và chiếu ánh sáng UV trong 2 giờ, khoảng 52% dược chất bị phân hủy.
1.1.4 Tác dụng dược lý và cơ chế
Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dẫn xuất phenylalkylamin, có tác dụng chống loạn nhịp nhóm IV Thuốc này giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, giúp làm chậm tốc độ đáp ứng nhịp thất nhanh, thường gặp trong rung nhĩ và cuồng động nhĩ Tác dụng chống đau thắt ngực của Verapamil chủ yếu nhờ vào khả năng giãn mạch vành và mạch ngoại vi, đồng thời ức chế co thắt động mạch vành Sự giảm sức kháng động mạch ngoại vi giúp giảm tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim và hạ huyết áp.
1.1.5 Một số đặc điểm dược động học
Hơn 90% liều verapamil uống được hấp thu vào cơ thể, nhưng chỉ khoảng 20% sinh khả dụng do quá trình chuyển hóa mạnh mẽ tại gan, tạo ra ít nhất 12 sản phẩm khác nhau, trong đó norverapamil vẫn duy trì hoạt tính Verapamil có động học thải trừ theo 2 hoặc 3 pha, với thời gian bán thải cuối cùng đáng lưu ý.
2 - 8 giờ sau khi uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch Với liều lặp lại đường uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 đến 12 giờ [2]
1.1.6 Chỉ định và liều dùng
- Điều trị đau thắt ngực: liều thường dùng là 80 – 120 mg x 3 lần/ngày, dạng giải phóng kéo dài có thể dùng tới liều 480 mg/ngày
Để điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất, thường sử dụng phương pháp tiêm tĩnh mạch với liều khởi đầu từ 5 đến 10 mg Đối với liều uống, bệnh nhân cần sử dụng từ 120 đến 480 mg mỗi ngày, chia thành 3 đến 4 lần.
Tăng huyết áp vô căn nên bắt đầu điều trị với liều 240 mg/ngày, chia thành 2-3 lần Liều có thể tăng lên đến 480 mg/ngày Đối với dạng giải phóng kéo dài, liều sử dụng cũng tương tự như vậy.
Để phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát, verapamil dạng giải phóng kéo dài thường được chỉ định bắt đầu từ một tuần sau khi xảy ra nhồi máu cơ tim cấp ở những bệnh nhân không bị suy tim Liều dùng khuyến cáo là 360 mg mỗi ngày, chia thành nhiều liều nhỏ.
1.1.7 Các chế phẩm có trên thị trường
Một số chế phẩm chứa VRH đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.1
Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa verapamil hydrochlorid trên thị trường [27], [38]
Dạng bào chế Thành phần Nhà sản xuất
Viên nang chứa pellet GPKD
Acid fumaric, talc, nhân đường, povidon, shellac, gelatin, màu FD&C đỏ #40, sắt oxyd vàng, titan dioxyd, methylparaben, propylparaben, silicon dioxyd, natri lauryl sulfat
Viên nén giải phóng kéo dài
Alginat, sáp carnauba, hypromellose, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể, polyethylen glycol, polyvinyl pyrrolidon, talc, titan dioxyd, chất màu
Viên nén bao phim GPKD
Alginat, hypromellose, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể, polyethylen glycol, polyvinyl pyrrolidon, talc, titan dioxyd, chất màu
Viên nén giải phóng theo chương trình
Cellulose vi tinh thể, natri alginat, povidon K30, magnesi stearat, hypromellose 2910, Macrogol
400, Macrogol 6000, talc, titan dioxyd, sáp motan glycol, chất màu
Viên nén giải phóng theo chương trình
Natri alginat, cellulose vi tinh thể, povidon, hypromellose 2208, silica keo khan, magnesi stearat, hypromellose 2910, titan dioxyd, Macrogol 400, sáp carnuaba, chất màu
TỔNG QUAN VỀ PELLET VÀ PELLET GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Pellet là các hạt nhỏ hình cầu hoặc gần giống cầu, có khả năng chảy tự do, được tạo ra từ quá trình kết tụ bột mịn hoặc các hạt nhỏ của dược chất và tá dược thông qua thiết bị sản xuất phù hợp.
Quá trình tạo hạt và tạo pellet có những điểm tương đồng, nhưng khác biệt rõ rệt về kích thước và độ xốp sản phẩm Cụ thể, quá trình tạo hạt thường sản xuất sản phẩm với kích thước từ 0,1 đến 2,0 mm và độ xốp cao từ 20 đến 50% Ngược lại, quá trình tạo pellet cho ra sản phẩm với kích thước từ 0,5 đến 2,0 mm và độ xốp thấp hơn, chỉ khoảng 10%.
Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đóng vào nang cứng hay dập thành viên nén [1]
Pellet là dạng viên nén có thành phần chính bao gồm dược chất và các tá dược khác nhau Trong công thức pellet, các nhóm tá dược thường được phối hợp bao gồm tá dược dính, tá dược độn, tá dược rã, tá dược trơn, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điều chỉnh pH, chất làm tăng khả năng tạo cầu và các chất điều khiển tốc độ giải phóng dược chất.
1.2.1.3 Các kĩ thuật sản xuất pellet
Kỹ thuật đùn - tạo cầu là phương pháp phổ biến nhất trong ngành sản xuất thuốc nhờ vào năng suất và chất lượng pellet vượt trội Quy trình này bao gồm nhiều bước: đầu tiên, trộn khô các thành phần để tạo ra hỗn hợp đồng nhất; sau đó, nhào trộn với tá dược dính lỏng để tạo ra khối ẩm; tiếp theo, đùn để hình thành các sợi hình trụ, thuôn dài; và cuối cùng, đưa vào thiết bị vo để cắt ngắn và vo tạo cầu Sau khi vo, pellet được sấy khô đến độ ẩm thích hợp và rây để chọn ra các pellet có kích thước phù hợp.
Quá trình tạo pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu bị ảnh hưởng bởi nhiều thông số quan trọng như loại trục đùn, tốc độ quay của trục đùn, tốc độ tiếp liệu, đường kính mắt sàng đùn, tốc độ vo, thời gian vo và tỉ lệ pellet so với thể tích buồng vo.
➢ Các kĩ thuật khác: đùn nóng chảy, bồi dần, phun đông tụ, phun sấy, dập tạo compact [1]
1.2.1.4 Ưu, nhược điểm của pellet
- Dễ dàng áp dụng các kĩ thuật bao cho pellet do tỉ lệ diện tích bề mặt/thể tích thấp
Có thể kết hợp các dược chất tương kị trong cùng một viên nén hoặc viên nang, hoặc kết hợp các pellet với cơ chế giải phóng khác nhau để tạo ra hệ thống giải phóng dược phẩm hiệu quả.
6 dược chất theo mong muốn
Pellet có hình cầu và kích thước nhỏ giúp phân tán đều trong dạ dày, giảm thiểu tình trạng tập trung tại một vị trí, từ đó hạn chế kích ứng niêm mạc dạ dày Ngoài ra, pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, rút ngắn thời gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hấp thu dược chất diễn ra nhanh chóng và hiệu quả hơn.
Các thuốc tác dụng kéo dài được chế tạo từ pellet kéo dài giúp ngăn ngừa hiện tượng bùng liều, nơi toàn bộ lượng dược chất được giải phóng đồng loạt do cấu trúc viên không được bảo đảm Điều này đặc biệt quan trọng đối với những dạng thuốc giải phóng kéo dài chỉ có một đơn vị duy nhất.
Pellet là sản phẩm trung gian trong quá trình bào chế thuốc Để tạo ra chế phẩm thuốc hoàn chỉnh, cần đưa các pellet vào nang cứng hoặc dập thành viên Do đó, chất lượng thành phẩm phụ thuộc vào chất lượng của pellet, cũng như độ đồng đều về khối lượng và phân liều.
Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet quyết định đến hàm lượng dược chất trong sản phẩm cuối Nếu pellet có hàm lượng dược chất cao, việc đạt được độ đồng nhất trong thành phẩm sẽ trở nên khó khăn Do đó, đối với các dược chất có hoạt tính mạnh, việc xây dựng công thức phù hợp là rất cần thiết.
1.2.2 Tổng quan về pellet giải phóng kéo dài
1.2.2.1 Khái niệm và phân loại thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm giúp duy trì nồng độ dược chất trong máu trong thời gian dài, nhằm kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị Theo tài liệu chuyên môn, thuốc giải phóng kéo dài được chia thành nhiều loại, bao gồm: thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, prolonged-release, extended-release, retard), thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release), thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release, time-release), thuốc giải phóng nhắc lại (repeat-release) và thuốc giải phóng tại đích (targeted-release).
1.2.2.2 Ưu, nhược điểm của thuốc GPKD
Duy trì nồng độ thuốc trong máu ổn định trong vùng điều trị giúp giảm dao động nồng độ thuốc, từ đó tránh hiện tượng đỉnh – đáy Điều này không chỉ làm giảm tác dụng không mong muốn mà còn cải thiện khả năng dung nạp thuốc.
Giảm thiểu tần suất sử dụng thuốc giúp người bệnh tránh quên hoặc bỏ thuốc, từ đó nâng cao sự tuân thủ trong quá trình điều trị Điều này góp phần quan trọng vào việc cải thiện hiệu quả của liệu pháp thuốc.
Nâng cao sinh khả dụng của thuốc giúp cải thiện quá trình hấp thu, đảm bảo thuốc được hấp thụ đều đặn và triệt để hơn Điều này cho phép tập trung nồng độ thuốc cao tại vị trí cần điều trị, từ đó phát huy tối đa hiệu quả điều trị.
Việc giảm lượng thuốc sử dụng trong suốt quá trình điều trị không chỉ làm giảm tổng chi phí cho liệu trình, mà còn cho thấy rằng mặc dù giá của một liều thuốc có thể cao hơn so với dạng quy ước, nhưng tổng chi phí điều trị lại được tiết kiệm hơn.
- Nếu xảy ra tác dụng không mong muốn, ngộ độc, không dung nạp thuốc thì sẽ rất nguy hiểm vì thuốc không thể thải trừ ngay khỏi cơ thể
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
Các nguyên liệu dùng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.1
Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng trong nghiên cứu
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
2 Lactose monohydrat Trung Quốc USP 41
3 Avicel PH-102 Trung Quốc USP 41
5 Hydroxypropyl methylcellulose E5 Trung Quốc USP 41
6 Hydroxypropyl methylcellulose E6 Trung Quốc USP 41
9 ETHOCEL Standard 7 Premium Mỹ USP 41
10 Dibutyl phtalat (DBP) Đức USP 41
11 Triethyl citrat Trung Quốc USP 41
12 Natri laurylsulfat Trung Quốc DĐVN V
17 Acid hydrocloric đặc (HCl) Trung Quốc DĐVN V
18 Acid citric Việt Nam DĐVN V
19 Natri citrat dihydrat Việt Nam DĐVN V
20 Kali dihydrophosphat Trung Quốc DĐVN V
21 Natri hydroxyd Trung Quốc DĐVN V
25 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V
Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu được trình bày ở bảng 2.2
Bảng 2.2 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu
STT Tên thiết bị Nguồn gốc
1 Máy đùn tạo cầu QZT 350 Trung Quốc
2 Máy bao tầng sôi Mini-Glatt Đức
3 Máy bao tầng sôi Diosna Mini-Lab Đức
4 Máy thử độ mài mòn PHARMATEST PTF E Đức
5 Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM Đức
6 Máy đo hàm ẩm nhanh OHAUS Đức
7 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 600 Đức
8 Máy đo pH METTLER TOLEDO Mỹ
9 Cân phân tích SARTORIUS TE214S Đức
10 Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 Đức
11 Bơm nhu động Petre Gas Ausrustun Đức
13 Máy đo quang phổ UV – VIS Hitachi U-1900 Nhật Bản
14 Bộ rây phân tích kích thước hạt Việt Nam
15 Một số thiết bị và dụng cụ thí nghiệm thường quy khác
Viên nang Verelan ® chứa pellet giải phóng kéo dài với hàm lượng VRH 120mg, được sản xuất bởi Recro Gainesville LLC Sản phẩm có số lô PK00085908 và hạn sử dụng đến tháng 12 năm 2020.
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Để đạt được mục tiêu đề ra, các nội dung nghiên cứu cần tiến hành gồm:
✓ Nghiên cứu tiền công thức, gồm: đánh giá lại phương pháp định lượng VRH trong pellet và đánh giá một số đặc tính của chế phẩm đối chiếu
✓ Xây dựng và hoàn thiện công thức màng bao cho pellet VRH GPKD 24 giờ ở điều kiện in vitro
✓ Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet VRH GPKD bào chế được.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1.1 Phương pháp bào chế pellet nhân
Bài viết đề cập đến quy trình bào chế pellet nhân chứa VRH thông qua phương pháp đùn tạo cầu, dựa trên thành phần công thức và quy trình tham khảo từ tài liệu [4] Theo Bảng 2.3, thành phần công thức bào chế được trình bày cho mỗi mẻ 100 g pellet nhân.
Bảng 2.3 Thành phần công thức bào chế cho 100 g pellet nhân
STT Tên thành phần Khối lượng
Để tạo hỗn hợp bột kép, trước tiên rây VRH và lactose qua rây số 180, sau đó rây Avicel PH-102 qua rây số 250 Tiếp theo, cân các thành phần theo công thức và trộn đều để có hỗn hợp bột kép Cuối cùng, rây talc qua rây số 125 và trộn nó với hỗn hợp bột kép đã chuẩn bị.
- Pha tá dược dính: ngâm HPMC E6 vào nước tinh khiết cho trương nở và hòa tan hoàn toàn
- Nhào ẩm: cho tá dược dính từ từ vào hỗn hợp bột kép, nhào ẩm để tạo khối bột có độ dẻo thích hợp
- Ủ: ủ khối dẻo trong thời gian 45 phút
Quy trình đùn và vo trong sản xuất pellet sử dụng thiết bị QZT 350, bắt đầu bằng việc đưa khối ẩm vào máy đùn để tạo thành các sợi hình trụ Sau đó, các sợi này được chuyển vào buồng vo để tạo cầu và pellet Thông số kỹ thuật của quy trình bao gồm tốc độ đùn 30 vòng/phút, đường kính mắt đùn 1 mm, tốc độ vo 300 vòng/phút và thời gian vo 7 phút.
Sấy pellet ở nhiệt độ 55 – 60ºC cho đến khi độ ẩm giảm xuống dưới 5% Kích thước pellet sau sấy nên có đường kính từ 0,75 đến 1,2 mm Pellet đạt tiêu chuẩn kích thước sẽ được đánh giá dựa trên một số đặc tính và được bao bọc bằng màng kiểm soát giải phóng.
➢ Phương pháp bao cách ly
Tiến hành bao màng cách ly cho pellet nhân trên thiết bị bao tầng sôi Diosna Mini-Lab với quy mô 300 g/mẻ, theo công thức và quy trình từ tài liệu [4] Thành phần màng bao cách ly cho mỗi mẻ 15 g pellet nhân được trình bày trong bảng 2.4.
Bảng 2.4 Thành phần màng bao cách ly cho mẻ 15 g pellet
STT Tên thành phần Khối lượng
Quy trình pha chế dịch bao:
Phân tán HPMC E6 và PEG 6000 vào 2/3 lượng ethanol 96% và khuấy đều để tạo hỗn dịch đồng nhất Thêm từ từ nước tinh khiết vào hỗn dịch để hòa tan hoàn toàn HPMC E6 và PEG 6000 Rây talc qua rây số 125 và dùng lượng ethanol còn lại để kéo talc vào dung dịch polyme Khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong 30 phút, sau đó lọc dịch bao qua rây số 125 để thu được hỗn dịch bao đồng nhất Khuấy liên tục trong suốt quá trình bao.
Cho pellet vào thiết bị bao và sấy pellet trong khoảng 15 phút ở nhiệt độ 40ºC trước khi phun dịch bao Thực hiện quá trình bao phim với các thông số kỹ thuật như sau: lưu lượng khí vào đạt 90% công suất tối đa, nhiệt độ khí vào từ 55 – 60°C, nhiệt độ khí ra từ 40 – 42°C, tốc độ bơm dịch là 3,75 ml/phút, và áp suất súng phun là 1,2 bar Sau khi hoàn tất việc phun dịch bao, tiếp tục sấy pellet thêm.
15 phút trong thiết bị bao Pellet sau khi bao được sấy ở 60ºC đến độ ẩm dưới 3,0% và ủ
24 giờ ở nhiệt độ 60°C để ổn định màng
➢ Phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng
Tiến hành bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet đã được bao cách ly trên thiết bị bao tầng sôi Mini Glatt với quy mô 15 g/mẻ, theo công thức dịch bao KSGP được trình bày trong bảng 2.5.
Bảng 2.5 Thành phần dự kiến của màng bao KSGP cho mẻ 15 g
Thành phần Tên nguyên liệu Lượng dùng
Dibutyl phtalat (DBP) Khảo sát
Chất tạo kênh HPMC E5 Khảo sát
Chất chống dính Talc Khảo sát
Chất gây thấm Tween 80 Khảo sát
Natri lauryl sulfat Khảo sát
Ngâm polyme tạo màng trong 2/3 lượng ethanol 96% cho đến khi hoàn toàn trương nở và hòa tan Sau đó, ngâm các chất tạo kênh trong nước và phối hợp chúng vào dung dịch polyme, khuấy đều để tạo hỗn hợp đồng nhất Tiếp theo, thêm chất hóa dẻo và khuấy cho đến khi tan hoàn toàn Rây talc qua rây số 125 và thêm vào hỗn hợp bằng lượng ethanol còn lại Khuấy hỗn dịch trong 30 phút rồi lọc qua rây số 125, đồng thời khuấy liên tục trong quá trình bao phim.
Để xử lý pellet, trước tiên cho pellet vào thiết bị bao và sấy trong 15 phút ở nhiệt độ 40ºC, sau đó tiến hành phun dịch bao Các thông số kỹ thuật khi bao phim bao gồm lưu lượng khí vào từ 16 – 20 m³/giờ, nhiệt độ khí vào từ 55 – 60°C, nhiệt độ khí ra từ 40 – 42°C, tốc độ bơm dịch từ 2 – 3 ml/phút và áp suất súng phun là 1,2 bar Sau khi hoàn tất quá trình phun dịch bao, tiếp tục sấy pellet thêm 15 phút trong thiết bị bao Cuối cùng, pellet được sấy ở nhiệt độ 60ºC cho đến khi độ ẩm dưới 3,0% và ủ trong 24 giờ ở nhiệt độ 60°C để ổn định màng.
➢ Phương pháp bao màng chứa dược chất giải phóng nhanh
Tiến hành bao màng chứa dược chất giải phóng ngay cho pellet đã bao màng
KSGP trên thiết bị bao tầng sôi Mini Glatt với quy mô 10 g/mẻ theo công thức dịch bao được trình bày trong bảng 2.6
Bảng 2.6 Thành phần dự kiến của màng bao chứa dược chất giải phóng ngay
STT Thành phần Lượng sử dụng
5 Ethanol 96%/Nước tinh khiết 60 ml/5ml
Phân tán HPMC E5 vào 2/3 lượng ethanol 96%, khuấy đều Thêm nước tinh khiết và khuấy đều cho đến khi HPMC E5 tan hết, tạo thành dung dịch trong suốt Thêm PEG
Hòa tan 6000 VRH vào dung dịch và khuấy cho đến khi hoàn toàn Rây talc qua rây số 125 và thêm talc vào hỗn hợp bằng lượng ethanol 96% còn lại Tiếp tục khuấy hỗn dịch trong 30 phút, sau đó lọc dịch bao qua rây số 125 Đảm bảo khuấy liên tục trong quá trình bao.
Quy trình bao phim: tương tự như quy trình bao màng KSGP
2.3.2.1 Phương pháp định lượng verapamil hydrochlorid trong dạng bào chế
Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại đã được xây dựng và thẩm định để định lượng verapamil hydrochlorid trong dạng bào chế.
Trong nghiên cứu này, chỉ tiêu về tính đặc hiệu, độ đúng, độ lặp lại và độ chính xác trung gian sẽ không được thẩm định lại; chỉ có tính tuyến tính sẽ được thẩm định lại.
Pha dãy mẫu chuẩn VRH có nồng độ lần lượt chính xác khoảng 1, 2, 5, 10, 20, 30,
Nghiên cứu này đánh giá độ hấp thụ của dung dịch với nồng độ 40 và 50 àg/mL trong các môi trường có pH 1,2; 4,5 và 6,8, được đo ở bước sóng 278 nm Kết quả thu được sẽ được biểu diễn qua đồ thị thể hiện mối tương quan giữa độ hấp thụ (A) và nồng độ dung dịch (C) Hệ số tương quan (R²) sẽ phản ánh độ tuyến tính của phương pháp nghiên cứu.
➢ Phương pháp định lượng verapamil hydrochlorid trong pellet
Cân 20 đơn vị liều 120 mg VRH, nghiền thành bột mịn và cân chính xác 100,0 mg bột mịn Cho bột vào bình định mức 100 ml, thêm 80 ml dung dịch HCl pH 1,2 và siêu âm trong 30 phút Bổ sung dung dịch HCl pH 1,2 đến vạch và lắc đều trước khi lọc qua giấy lọc và loại bỏ phần bã.
23 khoảng 20 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 2,00 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch HCl pH 1,2 tới vạch, lắc đều
Mẫu chuẩn: Cân một lượng chính xác khoảng 100,0 mg VRH và làm tương tự như mẫu thử
THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC
3.1.1 Kết quả đánh giá lại phương pháp định lượng verapamil hydroclorid trong pellet
Kết quả thẩm định tính tuyến tính cho thấy phương trình hồi quy tuyến tính mô tả mối quan hệ giữa độ hấp thụ và nồng độ VRH trong dung dịch tại bước sóng 278 nm, trong khoảng nồng độ từ 1 đến 50 àg/ml, ở ba pH khác nhau, với hệ số R² lớn hơn 0,99 (bảng 3.1) Chi tiết các kết quả được trình bày trong phụ lục 1, cùng với các chỉ tiêu khác được tham khảo từ tài liệu [4].
Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả thẩm định tính tuyến tính
Môi trường Khoảng tuyến tính Phương trình biểu diễn R 2 pH 1,2 1 – 50 àg/mL y=0,0113x + 0,0064 0,9991 pH 4,5 1 – 50 àg/mL y=0,0114x – 0,0044 0,9995 pH 6,8 1 – 50 àg/mL y=0,0113x – 0,0009 0,9993
3.1.2 Kết quả đánh giá một số đặc tính của chế phẩm đối chiếu Để làm căn cứ cho việc xây dựng công thức pellet VRH GPKD trong nghiên cứu này, VĐC được đánh giá về hình thức, thành phần cấu tạo và quá trình giải phóng dược chất
3.1.2.1 Hình thức, thành phần cấu tạo của chế phẩm đối chiếu
Chế phẩm đối chiếu có dạng viên nang cứng, vỏ nang màu vàng, bên trong có chứa cỏc pellet, kớch thước từ 750 – 2000 àm với nhiều hỡnh dạng khỏc nhau
Theo thông tin từ nhà sản xuất, mỗi viên thuốc chứa các thành phần như VRH, acid fumaric, talc, nhân đường kính, povidon, shellac, gelatin, FD&C red #40, sắt oxyd vàng, titan dioxyd, methylparaben, propylparaben, silicon dioxyd và natri lauryl sulfat Các thành phần này có vai trò quan trọng: VRH là dược chất chính; nhân đường kính giúp tạo pellet; acid fumaric duy trì môi trường pH thấp và ổn định quá trình giải phóng dược chất; talc và silicon dioxyd là tá dược trơn, chống dính; povidon hoạt động như tá dược dính; shellac là polymer tạo màng KSGP; natri lauryl sulfat cải thiện khả năng thấm ướt của màng bao; methylparaben và propylparaben đóng vai trò là chất bảo quản; gelatin là polymer tạo vỏ nang; còn FD&C red #40, sắt oxyd vàng và titan dioxyd là các chất màu.
Trong quá trình quan sát, có thể nhận thấy trong VĐC tồn tại hai loại pellet với hình dạng khác biệt rõ rệt Loại thứ nhất là pellet màu vàng nhạt, có bề mặt nhẵn và bóng, chiếm ưu thế về số lượng.
Pellet loại 2 có màu trắng, bề mặt nhẵn nhưng không bóng như pellet vàng, và chiếm số lượng ít trong nang Dưới kính lúp soi nổi, hình ảnh mặt cắt ngang cho thấy sự khác biệt giữa hai loại pellet: pellet loại 1 có cấu trúc gồm 3 phần, bao gồm lớp vỏ mỏng bên ngoài và 3 lõi nhân bên trong được kết dính bởi lớp nền, trong khi pellet loại 2 chỉ có 2 phần, bao gồm lõi bên trong và lớp bồi dày bên ngoài.
Hình 3.1 Hình ảnh pellet trong viên đối chiếu dưới kính lúp soi nổi gắn camera
(Ghi chú: (a): mặt cắt pellet loại 1 (màu vàng), (b): mặt cắt pellet loại 2 (màu trắng), (c): pellet sau thử hòa tan)
VĐC có khả năng kết hợp hai loại pellet khác nhau nhằm điều chỉnh quá trình giải phóng dược chất Để xác minh nhận định này, cần phân tách hai loại pellet và tiến hành thử nghiệm độ hòa tan (ĐHT) cho từng loại theo phương pháp đã nêu trong mục 2.3.2.2.
➢ Kết quả thử ĐHT của pellet loại 1 (màu vàng)
Kết quả thử ĐHT của pellet loại 1 (màu vàng) được trình bày ở bảng 3.2
Bảng 3.2 Độ hòa tan của pellet loại 1 (màu vàng) trong VĐC
Thời điểm Tỉ lệ dược chất giải phóng (%) (TB ± SD, n=3) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
➢ Kết quả thử ĐHT của pellet loại 2 (màu trắng)
Kết quả thử ĐHT của pellet loại 2 (màu trắng) được trình bày ở bảng 3.3
Bảng 3.3 Độ hòa tan của pellet loại 2 (màu trắng) trong VĐC
Thời điểm Tỉ lệ dược chất giải phóng (%) (TB ± SD, n=3) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
Kết quả nghiên cứu cho thấy pellet loại 2 (màu trắng) không có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất trong 24 giờ, với gần như 100% dược chất đã được giải phóng chỉ sau 15 phút và pellet đã rã ra hoàn toàn trong chưa đầy 30 phút Ngược lại, pellet loại 1 (màu vàng) cho thấy khả năng giải phóng kéo dài trong 24 giờ, vẫn giữ nguyên hình dạng và cấu trúc nhân – vỏ với lớp vỏ không tan và khoang rỗng bên trong sau quá trình thử ĐHT.
Dựa trên kết quả nghiên cứu về hình thức, thành phần cấu tạo và quá trình giải phóng dược chất của hai loại pellet trong viên nén, có thể dự đoán thành phần pellet của viên nén dược phẩm như sau:
Pellet màu trắng bao gồm hai phần chính: phần lõi là nhân đường và lớp bên ngoài chứa dược chất được bồi lên trên nhân đường Loại pellet này có khả năng giải phóng hoàn toàn dược chất trong hai giờ đầu.
Viên pellet màu vàng bao gồm phần lõi là nhân đường, có thể chứa tới ba nhân đường Lớp dược chất được bồi lên trên nhân đường, và lớp ngoài cùng là lớp màng bao KSGP với thành phần chính là shellac.
Sự hiện diện của hai loại pellet với cấu trúc khác nhau trong cùng một viên nang chế phẩm có thể được sử dụng để điều chỉnh quá trình giải phóng dược chất trong vòng 24 giờ.
Nghiên cứu của Phạm Văn Hùng (2020) chỉ ra rằng việc sử dụng đơn độc một loại pellet bao màng KSGP không đạt tiêu chuẩn ĐHT theo yêu cầu của USP 41 Tác giả đã kết hợp pellet nhân và pellet KSGP để đạt được ĐHT theo USP 41, với mô hình giải phóng dược chất tương đồng với VĐC ở cả 3 môi trường Cả VĐC và nghiên cứu của Phạm Văn Hùng đều tận dụng ưu điểm của pellet, cho phép kết hợp nhiều loại trong cùng một nang thuốc để điều chỉnh quá trình giải phóng dược chất Tuy nhiên, phương pháp này có nhược điểm là khó đảm bảo đồng đều hàm lượng khi phân liều và đóng nang, đặc biệt với những pellet có hàm lượng dược chất cao Do đó, nghiên cứu này hướng đến mục tiêu bào chế một loại pellet GPKD duy nhất đạt tiêu chuẩn ĐHT theo USP 41 và tương đồng với VĐC về khả năng giải phóng.
30 dược chất 24 giờ ở điều kiện in vitro trong cả 3 môi trường
3.1.2.2 Quá trình giải phóng dược chất của chế phẩm đối chiếu ĐHT và mô hình động học giải phóng của VĐC đã được tác giả Phạm Văn Hùng đánh giá trong nghiên cứu trước Các kết quả này được trình bày lại trong các bảng và hình dưới đây để tiện theo dõi [4]
➢ Độ hòa tan của chế phẩm đối chiếu
Kết quả thử ĐHT của VĐC được trình bày trong bảng 3.4 và hình 3.2
Bảng 3.4 Độ hòa tan của VĐC trong 3 môi trường (TB ± SD, n = 3) (%)
Thời điểm Tỉ lệ dược chất giải phóng (%) Tiêu chuẩn USP 41 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2
Hình 3.2 Độ hòa tan của viên đối chiếu ở 3 pH
Trong quá trình thử độ hòa tan (ĐHT), vỏ nang của chế phẩm đối chiếu tan rã hoàn toàn trong 5 phút ở cả 3 môi trường thử, cho thấy vỏ nang không kiểm soát quá trình giải phóng dược chất Kết quả thử nghiệm cho thấy, hoạt chất đạt chỉ tiêu ĐHT theo tiêu chuẩn USP 41 ĐHT của hoạt chất cao nhất ở pH 1,2 (trừ thời điểm đầu), trong khi ĐHT ở pH 6,8 cao hơn pH 4,5, mặc dù độ tan của hoạt chất ở pH 4,5 lớn hơn pH 6,8 Hiện tượng này có thể do polyme shellac, chủ yếu cấu tạo từ các acid hữu cơ, ảnh hưởng đến ĐHT khi pH môi trường tăng.
VĐC pH 1,2VĐC pH 4,5VĐC pH 6,8GHDGHT
31 shellac lại có xu hướng tăng, làm giảm bớt khả năng KSGP, do đó lượng VRH hòa tan vào môi trường vẫn cao hơn dù độ tan giảm [4]
➢ Mô hình hóa quá trình giải phóng dược chất
Quá trình giải phóng VRH từ VĐC trong các môi trường được mô tả hiệu quả bởi mô hình Hixson – Crowell ở pH 1,2 và 4,5, cùng với mô hình Wagner ở pH 6,8 (xem bảng 3.5 và chi tiết tại bảng PL.4).
Bảng 3.5 Mô hình động học mô tả quá trình giải phóng dược chất từ VĐC
STT Môi trường Mô hình Phương trình động học
XÂY DỰNG VÀ HOÀN THIỆN CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO PELLET
3.2.1 Kết quả bào chế pellet nhân verapamil hydroclorid và bao màng cách ly
3.2.1.1 Kết quả bào chế pellet nhân
Bào chế pellet nhân cần thực hiện theo quy trình mô tả ở mục 2.3.1 với mẻ 300 g Tuy nhiên, trong quá trình bào chế, một số vấn đề đã được phát hiện: khối bột ướt và nhão, sau khi đùn sơ bộ lần thứ nhất, nước bị ép ra và phần bột giữ lại trong trục đùn bị khô, dẫn đến việc nước không thấm sâu vào khối bột Kết quả là, pellet tạo ra không đồng đều và xuất hiện nhiều pellet hình trứng Để khắc phục, cần điều chỉnh công thức bằng cách giảm lượng nước từ 65 ml xuống 60 ml cho mỗi mẻ 100 g và thực hiện đùn sơ bộ khối bột đã nhào ẩm qua trục đùn 5 lần trước khi ủ, nhằm đảm bảo nước thấm sâu vào toàn bộ khối bột và tạo ra khối bột ẩm đồng nhất.
Với những cải tiến trong quy trình và công thức bào chế, pellet chủ yếu có dạng hình cầu hoặc gần cầu, đạt hiệu suất tạo pellet (H1) là 81,85%, hiệu suất lựa chọn pellet có kích thước mong muốn (H2) là 97,99%, và hiệu suất tổng thể (H) là 80,20% Những chỉ số này cao hơn so với quy trình tham khảo từ nghiên cứu trước Pellet cũng đáp ứng đầy đủ các tiêu chí chất lượng theo tài liệu tham khảo [4], với kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng được trình bày ở bảng 3.6.
Bảng 3.6 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet nhân
STT Chỉ tiêu Kết quả
1 Tính chất Màu trắng, hình cầu hoặc gần cầu, bề mặt nhẵn
4 Độ mài mòn (TB ± SD, n=3)
5 Khối lượng riêng biểu kiến
6 Hàm lượng dược chất (TB ±
7 Độ hòa tan (%) > 90% sau 30 phút tại cả 3 pH
(Kết quả chi tiết xem phụ lục2)
3.2.1.2 Kết quả bào chế pellet bao cách ly
Pellet nhân đạt các tiêu chuẩn chất lượng theo tài liệu tham khảo [4] đã được bao cách ly bằng thiết bị tầng sôi Diosna Mini Lab Quy trình thực hiện được mô tả chi tiết ở mục 2.3.2 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của pellet bao cách ly được trình bày trong bảng 3.7.
Bảng 3.7 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet bao cách ly
STT Chỉ tiêu Kết quả
1 Tính chất Màu trắng, hình cầu hoặc gần cầu, bề mặt nhẵn
4 Độ mài mòn (TB ± SD, n=3)
5 Khối lượng riêng biểu kiến (TB ± SD, n=3) (g/ml) 0,624 ± 0,101 (g/ml)
6 Hàm lượng dược chất (TB ±
7 Độ hòa tan (%) > 90% sau 30 phút tại cả 3 pH
(Kết quả chi tiết xem phụ lục 2)
Nhận xét: Sau 60 phút, pellet bao cách ly vẫn giải phóng gần như hoàn toàn dược chất ở cả 3 môi trường
Kết quả từ quá trình bào chế pellet nhân và bao màng cách ly phù hợp với các nghiên cứu trước đây và đáp ứng tiêu chuẩn đã đề ra Do đó, chúng tôi sẽ tiến hành chuyển sang giai đoạn tiếp theo để phát triển công thức màng bao KSGP cho pellet bao cách ly.
3.2.2 Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet verapamil hydrochlorid
3.2.2.1 Khảo sát sơ bộ loại polyme tạo màng bao kiểm soát giải phóng
Pellet VRH đã được bao cách ly đạt các tiêu chuẩn đề xuất và sẽ được bọc bằng màng KSGP Nghiên cứu đã khảo sát ba loại polyme tạo màng KSGP dựa trên công thức sơ bộ được trình bày trong bảng 3.8 Tất cả các công thức thành phần màng bao được nêu ở mục 3.2.3 đều áp dụng cho mẻ 15 g pellet bao cách ly.
Bảng 3.8 Công thức sơ bộ khảo sát loại polyme tạo màng KSGP
STT Thành phần CT 1 CT 2 CT 3 CT 4
Dịch pha chế bao phim được thực hiện với tỷ lệ 60/5 ml Aceton và Isopropanol, cụ thể là 30 ml cho mỗi loại Quá trình này bao gồm việc thử nghiệm độ hòa tan (ĐHT) của pellet sau khi bao, được mô tả chi tiết trong mục 2.3 Kết quả ĐHT của pellet bao màng KSGP CT 1 – 4 trong ba môi trường khác nhau được trình bày trong bảng 3.9 và hình 3.3, 3.4.
Bảng 3.9 Độ hòa tan của pellet bao màng KSGP CT 1, CT 2, CT 3, CT 4 ở 3 pH (%)
CT 1 CT 2 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
CT 3 CT 4 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
Hình 3.3 Độ hòa tan của pellet bao màng KSGP CT 1, CT 3
Hình 3.4 Độ hòa tan pellet bao màng KSGP CT 2, CT 4
Kết quả cho thấy cả 4 công thức đều không đạt ĐHT theo tiêu chuẩn của USP 41
CT 2 và CT 4 có đồ thị giải phóng ở 3 pH khác nhau, đồng thời, độ hòa tan ở 3 môi trường không tuân theo quy luật về độ tan của VRH Với CT 2, ĐHT tại thời điểm 4 giờ ở pH 6,8 lớn hơn nhiều so với ở pH 1,2 và 4,5; đến 8 giờ, ĐHT ở pH 4,5 vẫn rất thấp trong khi ĐHT ở pH 1,2 và 6,8 đã tăng cao, thậm chí còn vượt quá giới hạn trên theo tiêu chuẩn của USP 41 Trong khi đó, CT 4 có ĐHT ở thời điểm 4 giờ và 8 giờ trong môi trường pH 6,8 cao hơn trong môi trường pH 1,2 và 4,5 nhưng đến thời điểm 24 giờ thì ĐHT ở pH 6,8 lại thấp nhất trong 3 môi trường Chính vì sự thay đổi bất thường, không có quy luật đó nên việc điều chỉnh để ĐHT đạt tiêu chuẩn của USP 41 và tương đồng với VĐC ở cả 3 môi trường có thể sẽ gặp nhiều khó khăn, vì vậy, công thức màng bao kiểm soát giải
Việc khảo sát 35 phóng sử dụng Eudragit RS (CT 2, CT 4) sẽ không được tiếp tục trong các phần sau Theo lý thuyết, sự giải phóng dược chất từ dạng bào chế với màng Eudragit RL, RS không phụ thuộc vào pH do sự ion hóa của nhóm amoni bậc 4 diễn ra ở tất cả các vị trí trong ống tiêu hóa Tuy nhiên, trong trường hợp sử dụng màng Eudragit RS ở CT 2 và CT 4, sự giải phóng dược chất lại thay đổi rõ rệt ở các môi trường khác nhau Nguyên nhân của hiện tượng này có thể được giải thích bởi sự trao đổi giữa đối tử clorid của nhóm amoni bậc 4 với anion trong môi trường hòa tan, ảnh hưởng đến khả năng hydrat hóa và trương nở của màng, từ đó tác động đến độ hòa tan.
CT 1 và CT 3 có mô hình giải phóng ở cả 3 pH khá tương đồng và tuân theo quy luật độ hòa tan của dược chất là cao nhất ở pH 1,2 và thấp nhất ở pH 6,8 Vì vậy, polyme
EC N7 và Eudragit RL đã được chọn để tiếp tục nghiên cứu Kết quả giải phóng cho thấy công thức 1 có độ hòa tan thấp hơn yêu cầu sau 2 giờ và 4 giờ.
CT 3 có độ hòa tan cao ngay từ thời điểm 2 giờ Điều này đã gợi ý cho sự kết hợp của polyme Eudragit RL và EC N7 theo công thức 5
Bảng 3.10 Công thức màng bao KSGP 5 (CT 1 được ghi lại để tiện theo dõi)
STT Tên nguyên liệu CT 1 CT 5
(Ghi chú: Các thành phần khác trong CT 5 giống với CT 1 gồm: DBP: 0,45 g, HPMC E5: 0,35 g, talc: 2,8 g, EtOH 96%: 60 ml, H 2 O: 5 ml)
Quá trình pha chế dịch bao, bao phim và thử ĐHT của pellet sau khi bao được thực hiện theo mô tả tại mục 2.3 Kết quả ĐHT của pellet bao màng KSGP CT 5 trong 3 môi trường được trình bày trong bảng 3.11 và hình 3.5, với ĐHT của CT 1 được ghi lại để thuận tiện cho việc so sánh.
Bảng 3.11 Độ hòa tan của pellet bao màng KSGP CT1, CT5 (%)
CT 1 CT 5 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
Hình 3.5 Độ hòa tan của pellet bao màng KSGP CT 1 và CT 5
Kết quả cho thấy độ hòa tan của CT 5 ở cả 3 pH đều thấp hơn CT 1 Mặc dù CT 3 với màng Eudragit RL thể hiện tính thấm tốt hơn CT 1 với màng EC N7, nhưng khi kết hợp Eudragit RL và EC N7 (CT 5), tính thấm của màng EC không những không cải thiện mà còn trở nên khó thấm nước hơn Sự kết hợp này có thể đã tạo ra tương tác làm cho màng liên kết chặt chẽ hơn, dẫn đến việc giải phóng dược chất bị kìm hãm mạnh hơn so với CT 1 CT 5 với độ hòa tan ở các thời điểm thấp hơn nhiều so với tiêu chuẩn của USP 41 và VĐC, do đó sẽ không được khảo sát tiếp CT 1 sẽ tiếp tục được nghiên cứu với mục tiêu nâng cao độ hòa tan ở thời điểm 2 giờ và 4 giờ đạt tiêu chuẩn của USP 41 và tương đồng với VĐC.
3.2.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt Để cải thiện được ĐHT ở những thời điểm đầu, có thể hướng tới việc làm giảm sức căng bề mặt màng, giúp màng dễ dàng thấm nước để quá trình hòa tan xảy ra sớm hơn Xem xét lại VĐC, nhận thấy sự có mặt của chất diện hoạt (CDH) natri lauryl sulfat (NaLS) trong thành phần công bố Đây cũng chính là gợi ý để nghiên cứu tiến hành khảo sát ảnh hướng của NaLS trong CT màng bao KSGP (CT 7) Tuy nhiên, với lo ngại rằng NaLS là một CDH ion hóa, có thể có tương tác với môi trường thử ĐHT tạo ra hệ giải phóng phụ thuộc pH cũng như tương tác với chính VRH vì đã có nghiên cứu đã chỉ ra rằng, một số dược chất cation như chlorpheniramin maleat, propranolol hydroclorid,
Diltiazem hydroclorid có khả năng tương tác với CDH anion NaLS, dẫn đến việc tạo ra dạng phức không tan trong nước Để hạn chế các tương tác có thể xảy ra, nghiên cứu đã tiến hành khảo sát với một CDH không ion hóa, cụ thể là Tween 80 (CT 6).
Bảng 3.12 Khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt
(Ghi chú: Các thành phần khác trong CT 6,7 giống với CT 1 gồm: EC N7: 2,10 g, DBP: 0,45 g, HPMC E5: 0,35 g, talc: 2,8 g, EtOH 96%: 60 ml, H 2 O: 5 ml)
Quá trình pha chế dịch bao và bao phim cho pellet, cùng với việc thử độ hòa tan (ĐHT) của pellet sau khi bao, được thực hiện theo hướng dẫn trong mục 2.3 Kết quả ĐHT của pellet được bào chế theo các công thức khác nhau đã được trình bày trong bảng 3.13, trong đó kết quả thử ĐHT của pellet CT 1 được ghi lại để so sánh, và hình 3.6 minh họa rõ hơn về quá trình này.
Bảng 3.13 Độ hòa tan của pellet bao màng KSGP CT 1, CT 6, CT 7(%)
CT 1 CT 6 CT 7 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 2h 3,05 6,44 5,69 1,80 2,77 3,53 1,45 1,30 1,27
Hình 3.6 Độ hòa tan của pellet bao màng KSGP CT 6 và CT 7
KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ VÀ ĐỀ XUẤT MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG
3.3.1 Kết quả đánh giá pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài bào chế được
Tiến hành bào chế 3 mẻ pellet GPKD theo công thức CT 10.1 và đánh giá chất lượng theo phương pháp tại mục 2.3.2 Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của pellet GPKD bào chế theo CT 10.1 được thể hiện trong bảng 3.24.
Bảng 3.24 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet GPKD CT 10.1
STT Chỉ tiêu Kết quả
1 Tính chất Màu trắng, hình cầu hoặc gần cầu, bề mặt nhẵn
4 Độ mài mòn (TB ± SD, n=3)
6 Hàm lượng dược chất (TB ±
Kết quả thử nghiệm độ hòa tan của pellet GPKD CT 10.1 được thể hiện trong bảng 3.23, cho thấy rằng sau khi thử nghiệm, pellet này vẫn giữ được cấu trúc nhân – vỏ tương tự như các loại pellet khác.
Mô hình động học của quá trình giải phóng dược chất từ pellet GPKD CT 10.1 đã được đánh giá theo phương pháp trình bày ở mục 2.3.2.3, với kết quả chi tiết được trình bày trong bảng 3.25 (xem thêm thông tin trong phụ lục 3.2).
Bảng 3.25 Kết quả đánh giá mô hình giải phóng của pellet GPKD CT 10.1
Môi trường Mô hình Phương trình động học pH 1,2 Mô hình Hixson – Crowell 𝑄 = 100 × [1 − (1 − 0,030𝑡 3 )] pH 4,5 Mô hình Hixson – Crowell 𝑄 = 100 × [1 − (1 − 0,024𝑡 3 )] pH 6,8 Mô hình Wagner 𝑄 = 100 × (1 − 𝑒 −0,089𝑡 )
Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng quá trình giải phóng dược chất của pellet GPKD CT 10.1 được mô tả tốt nhất bởi mô hình Hixson – Crowell ở pH 1,2 và pH 4,5, trong khi mô hình Wagner phù hợp hơn ở pH 6,8 Những phát hiện này cũng nhất quán với kết quả đánh giá mô hình giải phóng của VĐC.
Nghiên cứu của Phạm Văn Hùng kết hợp hai loại pellet để điều chỉnh quá trình giải phóng dược chất, trong khi nghiên cứu này tiến hành bao lớp màng chứa dược chất lên trên màng bao KSGP Mặc dù có cách tiếp cận khác nhau, kết quả cuối cùng cho thấy CT 10.1 đã đạt tiêu chuẩn ĐHT của USP 41 ở pH 1,2, với đồ thị giải phóng tương ứng.
Ba pH tương đồng với VĐC cho thấy quá trình giải phóng dược chất được mô tả bởi các mô hình giống nhau, giúp dễ dàng điều chỉnh lượng VRH sau khi bào chế pellet KSGP Việc bao lớp màng chứa dược chất lên trên màng KSGP để tạo ra một loại pellet GPKD 24 giờ mang lại ưu điểm vượt trội, như tăng đồng đều khối lượng và hàm lượng khi phân liều và đóng nang, từ đó đảm bảo mô hình giải phóng dược chất đồng nhất Tuy nhiên, kết hợp hai loại pellet có thể mang lại hiệu suất sử dụng dược chất cao hơn, do quá trình bao màng chứa dược chất thường gặp nhiều hư hao hơn so với quá trình đùn để tạo pellet giải phóng ngay.
3.3.2 Kết quả đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài bào chế được
Dựa trên kết quả thực nghiệm, nghiên cứu đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet GPKD 24 giờ theo bảng 3.26
Bảng 3.26 Một số chỉ tiêu chất lượng được đề xuất cho pellet VRH GPKD
STT Chỉ tiêu Yêu cầu
1 Tính chất Màu trắng hoặc trắng ngà, hình cầu hoặc gần cầu, bề mặt nhẵn
- Trong môi trường HCl pH 1,2: Sau 2 giờ: 10 – 25%, sau 4 giờ: 15 – 40%, sau 8 giờ: 40 – 65%, sau 24 giờ: ≥ 80%
- Trong môi trường HCl 0,1N pH 1,2, đệm citrat pH 4,5 và đệm phosphat pH 6,8: đồ thị giải phóng tương đồng với VĐC Verelan ® capsules của nhà sản xuất Recro Gainesville LLC (f 2 ≥ 50%)
Để phát triển viên nang cứng từ pellet GPKD, công thức sơ bộ cho một viên nang cứng chứa 120 mg VRH đã được tính toán Hàm lượng dược chất trong viên nang đạt 25,27%, với khối lượng riêng biểu kiến là 0,725 g/ml, cùng với thể tích biểu kiến được xác định.
50 của khối pellet GPKD chứa 120 mg VRH là 0,65 ml Như vậy, lượng pellet này có thể đóng cỡ nang số 0
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu đề ra ban đầu thông qua các nội dung:
1 Đã đánh giá một số đặc tính của chế phẩm đối chiếu
2 Đã xây dựng và hoàn thiện được công thức màng bao cho pellet VRH GPKD 24 giờ ở điều kiện in vtro
Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố trong màng bao KSGP đến khả năng giải phóng dược chất qua màng Các yếu tố bao gồm loại chất tạo kênh như HPMC E5, sorbitol và lactose; loại chất hóa dẻo như DBP, TEC và PEG 400; lượng chất chống dính (talc); cùng với loại chất diện hoạt như NaLS và Tween 80 Công thức màng bao KSGP cho mẻ 15 g pellet bao cách ly được trình bày trong bảng.
Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của các lớp màng chứa dược chất đến khả năng giải phóng dược chất, bao gồm màng KSGP chứa VRH và màng giải phóng nhanh chứa VRH Công thức của màng giải phóng nhanh được bọc ngoài màng KSGP đã được chọn và trình bày trong bảng, với công thức cho mẻ 10 g pellet theo công thức 10.
Bảng 3.27 CT màng bao KSGP và màng giải phóng nhanh chứa DC được chọn
STT Màng KSGP Màng giải phóng nhanh chứa DC
Thành phần Khối lượng Thành phần Khối lượng
5 Nước tinh khiết 5 ml Nước tinh khiết 5 ml
3 Đã đánh giá và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet VRH GPKD: hình thức pellet, độ ẩm, độ mài mòn, khối lượng riêng biểu kiến, hàm lượng DC, độ hòa tan tại môi trường HCl 0,1N pH 1,2; đệm citrat pH 4,5; đệm phosphat pH 6,8
Kiến nghị Để nghiên cứu có nhiều ý nghĩa thực tiễn hơn, nên tiếp tục tiến hành:
1 Nghiên cứu độ ổn định của pellet VRH GPKD bào chế được
2 Nâng quy mô bào chế pellet VRH GPKD và ứng dụng để bào chế viên nang chứa pellet VRH GPKD
1 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học, trang 51-84, 85-113, 132-157
2 Bộ Y tế (2015), "Dược thư Quốc gia Việt Nam", trang 1465-1467
3 Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam (2018), "Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp"
4 Phạm Văn Hùng (2020), Nghiên cứu bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài, Luận văn Thạc sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội
5 Anepu S., Duppala L., Pratyusha P.V (2015), "Development of hydrophobic carriers based tablets for sustained release of verapamil", J Rev Pure Appl Pharmacol Sci, 5, pp 125-134
6 ASEAN (2015), Asean guideline for the conduct of bioequivalence study
7 Aulton M.E et al (2017), Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines, Elsevier Health Sciences, pp 587
8 Bashir I et al (2014), "Formulation and in-vitro bioequivalence evaluation of verapamil hydrochloride matrix tablets with Calan R", International Current Pharmaceutical Journal, 3(6), pp 286-290
9 Bodmeier R et al (1996), "The influence of buffer species and strength on diltiazem HC1 release from beads coated with the aqueous cationic polymer dispersions, Eudragit RS, RL 30D", Pharmaceutical research, 13(1), pp 52-56
10 British Pharmacopoeia Commission (2020), "The British Pharmacopoeia 2020"
11 Brittain.H.G (2004), "Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology"
12 Costa P Lobo J.M.S (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles",
European journal of pharmaceutical sciences, 13(2), pp 123-133
13 Dashevsky A et al (2004), "pH-independent release of a basic drug from pellets coated with the extended release polymer dispersion Kollicoat® SR 30 D and the enteric polymer dispersion Kollicoat® MAE 30 DP", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 58(1), pp 45-49
14 Fahier J (2016), Polymeric controlled release film coatings, Université du Droit et de la Santé-Lille II
15 Felton L.A (2016), Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms,
16 Glatting G et al (2007), "Choosing the optimal fit function: comparison of the Akaike information criterion and the F‐test", Medical physics, 34(11), pp 4285-4292
17 Jagadale N.D (2010), "Formulation development and evaluation of sustained release pellets of verapamil HCl"
18 Jarray A., Gerbaud V., Hemati G (2016), "Polymer-plasticizer compatibility during coating formulation: A multi-scale investigation", Progress in Organic Coatings, 101, pp 195-206
19 Jawed S., Sorathiya A., Srivastava A.K (2017), "Floating controlled drug delivery system of verapamil loaded Microballoons", The Pharma Innovation, 6(2, Part B), pp
20 Lavanya K Senthil V., Rathi V., (2011), "Pelletization technology: a quick review",
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(6), pp 1337
21 Nguyen Chien et al (2012), "Verapamil sustained release: New formulation and convolution", Pharmaceutical development and technology, 17(2), pp 148-157
22 Padhee K et al (2011), "Design and development of Multiple-Unit, Extended release drug delivery system of Verapamil HCL by Pelletization Technique", Int J Drug Dev & Res, 3(3), pp 118-125
23 Ratul D et al (2013), "Pellets and pelletization techniques: A critical review", Int Res J Pharm, 4(4), pp 90-95
24 Rowe R C., Sheskey P., Quinn M (2009), Handbook of pharmaceutical excipients,
Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp.346, 385, 718
25 Sathish U et al (2013), "Overview on controlled release dosage form", System, 7(8), pp 51-60
26 Schultz P., Tho I, Kleinebudde P (1997), "A new multiparticulate delayed release system.: Part II: Coating formulation and properties of free films", Journal of controlled release, 47(2), pp 191-199
27 Snow E.K (2017), Ahfs Drug Information 2017, American Society of Health-System Pharmacists, pp 2066
28 Streubel A et al (2000), "pH-independent release of a weakly basic drug from water- insoluble and-soluble matrix tablets", Journal of controlled release, 67(1), pp 101-
29 Tang E.S.K, Chan L W, Heng P.W (2005), "Coating of multiparticulates for sustained release", American Journal of Drug Delivery, 3(1), pp 17-28
30 Teng O.K (2006), Influence of additives on ethylcellulose coatings, National
31 Thakral S et al (2013), "Eudragit: A technology evaluation", Expert Opin Drug Deliv, 10(1), pp 134-149
32 The United States Pharmacopeial Convention (2018), "The United States Pharmacopeia 41", pp 5768-5780
33 Wan L.S.C., Lai W.F (1993), "The influence of antitack additives on drug release from film-coated granules", International journal of pharmaceutics, 94(1-3), pp 39-47
34 Wasilewska K., Winnicka K (2019), "Ethylcellulose–a pharmaceutical excipient with multidirectional application in drug dosage forms development", Materials, 12(20), pp 3386
35 Xie F (2015), "In vitro dissolution similarity factor (f2) and in vivo bioequivalence criteria, how and when do they match? Using a BCS class II drug as a simulation example", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, pp 163-172
36 Zoubari M G (2015), "Water-insoluble polymers as binders for controlled release matrix and reservoir pellets"
37 Yoshida M I et al (2010), "Thermal Analysis Applied to Verapamil Hydrochloride Characterization in Pharmaceutical Formulations", Molecules, 15, pp 2439-2452
38 Cục quản lý dược (2020), "Ngân hàng dữ liệu ngành dược", https://www.drugbank.vn/, (truy cập gần nhất lúc 8h00 ngày 24/05/2021)
39 Ngân hàng dữ liệu ngành Dược https://go.drugbank.com/drugs/DB00661, (truy cập gần nhất lúc 17h00 ngày 20/05/2021)
40 Trang Thông tin điện tử của Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ Dailymed (2021), https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setidb433f-1895-4af0-9d1f-3901c6d34c20, (truy cập gần nhất lúc 10h00 ngày 01/06/2021)
