Khóa luận phân loại mô bệnh học u lymphô không hodgkin lan tỏa tế bào b lớn theo tổ chức y tế thế giới

T Ổ NG QUAN

D ị ch t ễ

U lympho không Hodgkin (ULKH) là một trong những bệnh ác tính phổ biến nhất của hệ tạo huyết, luôn nằm trong top 10 loại ung thư thường gặp Trong khi tỷ lệ mắc và tử vong của nhiều loại ung thư khác đang giảm, ULKH lại có xu hướng gia tăng nhanh chóng, đặc biệt ở người trên 55 tuổi, với tỷ lệ mắc cao hơn ở nam giới so với nữ giới Theo số liệu từ GLOBOCAN 2012, ULKH xếp thứ 12 trong số các bệnh ung thư trên toàn cầu với tỷ lệ mắc 5,1/100.000 dân, đứng thứ 10 ở nữ giới (4,1/100.000 dân) và thứ 8 ở nam giới (6,0/100.000 dân) Tại Mỹ, ULKH chiếm khoảng 4% tổng số ca ung thư được chẩn đoán.

2011, số ca mắc mới là 66360 bệnh nhân, 19320 bệnh nhân tử vong [10] Từ năm 1975 đến năm 2008, tỉ lệ mắc đã tăng gấp đôi [11]

Tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liên quan đến nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính, chủng tộc và địa lý Bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng phổ biến nhất ở độ tuổi từ 45 đến 55, với độ tuổi trung bình là 52 Nam giới có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ giới, mặc dù một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ này có thể tương đương Người da trắng có tỉ lệ mắc cao nhất, với 17,1/100.000 dân ở nam và 12,6/100.000 dân ở nữ, tiếp theo là người da đen với 11,5/100.000 dân ở nam và 7,4/100.000 dân ở nữ, theo nghiên cứu của Groves và cộng sự.

ULKH hiện diện toàn cầu và có mối liên hệ chặt chẽ với tình hình kinh tế xã hội, đặc biệt là các bệnh phổ biến tại các quốc gia phát triển.

Mỹ là quốc gia có tỉ lệ mắc bệnh cao nhất [5]

ULKH, hay bệnh tăng sinh ác tính của tế bào lymphô, thường xuất hiện tại các hạch bạch huyết và các cơ quan ngoài hạch như lách, tủy xương, và da Tuy nhiên, tỷ lệ mắc bệnh tại hạch bạch huyết vẫn chiếm ưu thế, với khoảng 70-80% trong tổng số trường hợp mắc ULKH.

[5] Hơn 90% ULKH có nguồn gốc từ tế bào lympho B [14], ở Mỹ tỉ lệ mắc u lympho khoảng 34 ca/100000 dân mỗi năm trong đó riêng u lympho tế bào B chiếm khoảng 24 ca/100000 dân [15].

Nguyên nh ân và cơ chế b ệ nh sinh

Các nghiên cứu trong nước cho thấy tỉ lệ mắc bệnh ở nam giới cao hơn nữ giới, đặc biệt ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi Hai nhóm tuổi có tỉ lệ mắc bệnh cao nhất là từ 35 đến 40 tuổi và từ 50 đến 55 tuổi, theo nghiên cứu của Nguyễn.

Theo nghiên cứu của Nguyễn Phi Hùng (2006) về u lympho không

Trong các ung thư lympho Hodgkin, u lympho tế bào B chiếm tỷ lệ cao nhất với 77,1% trong các ULKH tại hạch Trong đó, u lympho tế bào B lớn lan tỏa chiếm 37,9%, đứng đầu danh sách, tiếp theo là u lympho thể nang với 22,9%, u lympho tế bào B nhỏ chiếm 7,1%, u lympho áo nang 5%, u lympho lympho tương bào 4,3%, u lympho vùng rìa tại hạch 2,1%, và u lympho Burkitt cũng chiếm 2,1%.

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULKH vẫn chưa được xác định rõ ràng Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ học và di truyền đã chỉ ra mối liên hệ với một số yếu tố nhất định.

Suy giảm miễn dịch có vai trò phức tạp đối với ung thư lympho Hodgkin (ULKH), và mặc dù chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng nghiên cứu cho thấy những người có hội chứng suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải, như nhiễm HIV hoặc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, có tỷ lệ mắc ULKH cao hơn so với nhóm không bị suy giảm miễn dịch.

HTLV-1 (Human T lymphotrophic virus) gây chuyển dạng ác tính lympho

T gây u lympho tế bào T Khi nhiễm virus, một vài protein gây phản ứng tế bào

T, điều chỉnh tín hiệu gen ức chế quá trình chết tự nhiên làm tăng đời sống của tế bào T, thúc đẩy những tế bào này tăng sinh, phá vỡ con đường tín hiệu trung tâm của chức năng miễn dịch và gây sai sót trong quá trình miễn dịch nhận diện những tế bào T bị tổn thương

Virus Epstein-Barr (EBV) là một loại herpes virus phổ biến trên toàn cầu, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của nhiều loại ung thư tế bào B EBV ức chế quá trình chết tự nhiên của tế bào lympho B, dẫn đến sự kích hoạt và tăng sinh tế bào, đặc biệt ở những người có hệ miễn dịch suy giảm Sự mất cân bằng trong sản xuất cytokine điều hòa cho phép các tế bào lympho B nhiễm virus tiếp tục nhân lên và hình thành khối u EBV được phát hiện ở 100% bệnh nhân mắc u lympho Burkitt, và tỷ lệ mắc bệnh này tăng cao ở những người đồng nhiễm EBV và Plasmodium falciparum, tác nhân gây sốt rét.

Helicobacter pylori (HP) có mối liên hệ chặt chẽ với ung thư lympho ở dạ dày, đặc biệt là loại u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc có độ ác tính thấp Vi khuẩn HP gây ra viêm mạn tính trong dạ dày, dẫn đến sự tích tụ tế bào lymphô dưới niêm mạc, làm thay đổi môi trường sinh lý và gây tăng sinh tế bào lymphô, đồng thời gây tổn thương cho tế bào biểu mô.

Virus viêm gan C (HCV) và virus viêm gan B (HBV): qua một số nghiên cứu cho thấy rằng HCV và HCB có liên quan đến chuyển dạng ác tính u lymphô

Một số yếu tố môi trường có thể tác động đến tỷ lệ mắc ung thư lympho bạch huyết (ULKH) Cụ thể, những người thường xuyên tiếp xúc với hóa chất trừ sâu và diệt cỏ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn từ 2 đến 8 lần so với những người không tiếp xúc.

Tuổi tác là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với ung thư lưỡi khẩu, với tỷ lệ mắc bệnh tăng cao ở người cao tuổi Nguyên nhân chủ yếu là do sự suy giảm hệ miễn dịch và sự tích lũy của các tác nhân gây bệnh, dẫn đến việc người già có nguy cơ mắc ung thư nói chung, bao gồm ung thư lưỡi khẩu, cao hơn.

Ch ẩn đoán ULKH

• ULKH có biểu hiện lâm sàng đa dạng, gặp chủ yếu là biểu hiện tại hạch tuy nhiên có thể gặp ở các vị trí ngoài hạch

Triệu chứng tại hạch là biểu hiện phổ biến nhất ở bệnh nhân ULKH, với hơn 2/3 trường hợp đến viện do hạch to dai dẳng và không đau Hạch có thể xuất hiện ở nhiều vị trí như hạch cổ, nách và bẹn, thường có kích thước lớn, chắc, không hóa mủ và có ranh giới rõ ràng Ban đầu, hạch thường nhẵn và có thể đơn độc, nhưng sau đó có xu hướng dính lại với nhau thành chùm hoặc chuỗi, dẫn đến kém di động hơn Hạch to nhanh có thể gây đau do chèn ép vào các mô xung quanh.

Khoảng 40% bệnh nhân mắc bệnh ULKH xuất hiện các triệu chứng toàn thân, bao gồm sốt không rõ nguyên nhân trên 38 độ, ra mồ hôi đêm khiến quần áo lót ướt đẫm, cảm giác mệt mỏi và giảm cân trên 10% trọng lượng cơ thể.

Các triệu chứng B thường gặp hơn ở bệnh nhân mắc u lympho ác tính cao, chiếm 47%, đặc biệt là ở những người có tổn thương gan và ở giai đoạn muộn của bệnh.

Hạch ở trung thất và ổ bụng có thể gây ra hội chứng trung thất do sự chèn ép của hạch lên các cấu trúc trong trung thất, hoặc gây ra các triệu chứng do chèn ép lên các tạng trong ổ bụng.

• Các ULKH ngoài hạch tùy vào vị trí sẽ có các biểu hiện lâm sàng khác nhau

Chọc hút kim nhỏ là một phương pháp hữu ích trong chẩn đoán u lympho tại hạch, giúp xác định nguyên nhân gây hạch to, phân biệt giữa viêm và tổn thương ung thư Thủ thuật này hỗ trợ định hướng chẩn đoán u lympho hoặc ung thư di căn hạch Tuy nhiên, cần lưu ý rằng không thực hiện chọc hút kim nhỏ đối với các hạch sâu ở ổ bụng và hạch trung thất.

• Sinh thiết hạch lymphô: Đóng vai trò quan trọng và là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán typ MBH

Hóa mô miễn dịch là phương pháp quan trọng trong việc phân loại u lymphô không Hodgkin, giúp xác định loại tế bào B, T hoặc NK Phương pháp này cũng hỗ trợ trong việc chẩn đoán phân biệt u lymphô với các tổn thương khác, từ đó nâng cao độ chính xác trong việc điều trị bệnh.

• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (huyết đồ)

• LDH là một yếu tốcó ý nghĩa tiên lượng trong ULKH

• Chức năng gan thận có thể có biểu hiện rối loạn

Đặc điể m gi ả i ph ẫ u b ệ nh ULKH

CT, MRI) giúp phát hiện hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng

• Tủy đồ, sinh thiết tủy xương (có thể làm tại 2 vị trí) và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phát hiện u lymphô xâm lấn tủy

• Dòng chảy tế bào mô hạch, dịch tủy xương, dịch não tủy, dịch màng phổi…

• Xét nghiệm di truyền – sinh học phân tử: Tùy từng loại ULKH mà có chỉ định xét nghiệm hợp lý

• Xét nghiệm điện di miễn dịch protein huyết thanh tùy loại ULKH

1.4.3 Ch ẩn đoán giai đoạ n

Giai đoạn bệnh trên lâm sàng được phân loại theo hệ thống Ann Arbor, 1971:

• Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí, một cơ quan ngoài hạch (IE)

Giai đoạn II của bệnh lý này được xác định khi có tổn thương tại hai hoặc nhiều vùng hạch ở cùng một bên cơ hoành Tình trạng này có thể bao gồm sự tham gia của lách (IIS), vị trí ngoài hạch (IIE), hoặc cả hai (IIES), nhưng vẫn giữ nguyên ở một bên cơ hoành.

• Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lymphô nằm hai phía cơ hoành

Có thể tổn thương ở lách (IIIS), hoặc vị trí ngoài hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)

• Giai đoạn IV: Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mô ngoài hạch (như: tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc không kèm tổn thương hạch

A: không có triệu chứng toàn thân

B: có ít nhất một trong số các triệu chứng toàn thân sau:

■ Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

■ Đổ mồ hôi về đêm.

■ Sốt trên 38 độ loại trừ các nguyên nhân khác

1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh ULKH

1.5.1 L ị ch s ử phân lo ạ i MBH ULKH

Với tỷ lệ mắc ULKH ngày càng gia tăng, việc chẩn đoán và phân loại bệnh trở nên cực kỳ quan trọng Phân loại MBH của ULKH không chỉ phức tạp mà còn là một chủ đề gây nhiều tranh cãi trong cộng đồng y tế.

Việc phân loại các trường hợp ung thư thường gây ra sự lẫn lộn cho các nhà giải phẫu bệnh học và lâm sàng Để thống nhất thuật ngữ và cải thiện mối liên kết giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ đã tiến hành nghiên cứu 1175 trường hợp ung thư, nhằm đưa ra một hệ thống phân loại rõ ràng và hiệu quả hơn.

Bảng phân loại u lymphô được Rappaport sửa đổi năm 1978 cùng với các phân loại của Lukes và Collins, Kiel, Dorfman, và Tổ chức Y tế thế giới đều cho thấy giá trị tiên lượng bệnh tương đương nhau, không có phân loại nào vượt trội hơn Nghiên cứu này đã dẫn đến việc xây dựng bảng Công thức thực hành (Working Formulation) vào năm 1982, trong đó u lymphô được chia thành ba nhóm lớn dựa trên độ ác tính: nhóm độ ác tính thấp với tỷ lệ sống sau 5 năm từ 50 – 60%, nhóm độ ác tính trung bình với tỷ lệ sống từ 30 – 45%, và nhóm độ ác tính cao với tỷ lệ sống chỉ từ 20 – 30%.

[18] Nhóm không xếp loại: ULK thể bất thục sản tế bào lớn, thể Mycosis fungoides, thể Sézary, thể Maltoma,…

Vào năm 1994 – 1995, một nhóm quốc tế các nhà khoa học từ nhiều quốc gia như Mỹ, Anh, Hồng Kông, Pháp, Đức, Ý, Bỉ, Đan Mạch và Tây Ban Nha đã phát triển bảng phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma Classification) Bảng phân loại này dựa trên các yếu tố hình thái học, miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân tử nhằm xác định các loại u lymphô Nó phân loại u lymphô khối (ULKH) thành nhiều loại khác nhau dựa trên nguồn gốc tế bào thuộc dòng B hoặc dòng T, đồng thời so sánh với bảng phân loại WF và Kiel.

Năm 2001, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bố phân loại ung thư máu và mô lymphô, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân biệt các thể bệnh dựa trên sự kết hợp của hình thái học, hóa mô miễn dịch, di truyền học, phân tử và đặc điểm lâm sàng Các thể bệnh này được phân loại theo nguồn gốc tế bào và sự biệt hóa từ các tế bào lymphô tiền thân hoặc tế bào lymphô trưởng thành Phân loại của WHO năm 2001 được xây dựng dựa trên nền tảng của phân loại REAL.

Vào năm 1994, sự đồng thuận của các nhà giải phẫu bệnh và lâm sàng toàn cầu đã dẫn đến việc thiết lập phân loại u lymphô của WHO, chấm dứt những bất đồng kéo dài trong lĩnh vực này Phân loại này đã được cập nhật vào năm 2008, với sự tham gia của các chuyên gia nhằm đưa ra các định nghĩa bệnh mới, nhận diện các thể bệnh và biến thể, cũng như phát triển các khái niệm mới liên quan đến u lymphô Hiện nay, bảng phân loại u lymphô không Hodgkin năm 2016 là phiên bản mới nhất, được áp dụng rộng rãi tại nhiều quốc gia, bao gồm cả Việt Nam.

1.5.2 Phân lo ạ i mô b ệ nh h ọ c ULKH c ủ a T ổ ch ứ c Y t ế th ế gi ới năm 2016

Bảng phân loại u lymphô mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016, được công bố trên tạp chí Huyết học (Blood), cập nhật từ phân loại năm 2008, bổ sung một số thể mới nhằm cải thiện chẩn đoán ở giai đoạn rất sớm Phân loại này cũng đề ra tiêu chuẩn sàng lọc cho một số thể và mở rộng khía cạnh di truyền/phân tử để lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp nhất.

Bảng 1.1 Phân loại u lymphô không Hodgkin theo WHO 2016

U tế bào B U tế bào T, NK

Bệnh bạch cầu mono (Monoclonal

Bệnh bạch cầu tiền lymphô B (B- cell prolymphocytosis leukemia)

U lymphô vùng rìa lách (Splenic

Bệnh bạch cầu tế bào tóc (Hairy

U lymphô B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách (Splenic diffuse red pulp small

Bệnh bạch cầu tiền lymphô T (T-cell prolymphocytic leukemia)

Bệnh bạch cầu lymphô bào dạng hạt lớn tế bào T (T-cell large granular lymphocytic leukemia)

Rối loạn tăng sinh lymphô mạn của tế bào

NK (Chronic lymphoproliferative disorder of NK cell)

Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển (Aggressive NK-cell leukemia)

Bệnh tăng sinh lymphô T EBV+ ở trẻ em (Systemic EBV+ T-cell lymphoma of childhood)*

U lymphô T ở người lớn (Adult T-cell leukemia/lymphoma)

U tế bào B U tế bào T, NK

Biến thể bệnh bạch cầu tóc (Hairy cell leukemia-variant)

Monoclonal gammopathy of undetermined significance

Bệnh chuỗi nặng 𝜇 (𝜇 heavy-chain disease)

Bệnh chuỗi nặng 𝛾 (𝛾 heavy-chain disease)

Bệnh chuỗi nặng 𝛼 (𝛼 heavy-chain disease)

Monoclonal gammopathy of undeterminded significance

U tủy tương bào (Plasma cell myeloma)

U tương bào đơn độc của xương

Immunoglobulin (Monoclonal immunoglobulin deposition disease)*

U lymphô vùng rìa ở niêm mạc

U lymphô vùng rìa hạch (Nodal marginal zone lymphoma)

U lymphô vùng rìa hạch ở trẻ em

(Pediatric nodal marginal zone lymphoma)

Khối tân sản nang tại chỗ (In situ

U lymphô T/NK ngoài hạch, týp mũi (Extranodal NK-/T cell lymphoma, nasal type)

U lymphô T ở ruột (Enteropathy- associated T-cell lymphoma)

Monomorphic epitheliotrophic intestinal T-cell lymphoma*

Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract*

U lymphô T ở gan, lách (Hepatosplenic T- cell lymphoma)

U lymphô giống viêm mô mỡdưới da (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma)

Rối loạn tăng sinh lymphô T CD30+ nguyên phát dưới da

(Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders) Lymphomatoid papulosis

U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa nguyên phát dưới da (Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma)

U lymphô T độc CD8+ nguyên phát dưới da (Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotrophic cytotoxic T-cell lymphoma)

Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma*

U lymphô T nhỏ/trung bình CD4+ nguyên phát dưới da (Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder)*

U lymphô T gamma-delta nguyên phát dưới da (Primary cutaneous 𝛾𝛿 T-cell lymphoma)

U tế bào B U tế bào T, NK follicular lymphoma)*

U lymphô tế bào B lớn với sự tái sắp xếp IRF4 (Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement)*

U lymphô trung tâm nang nguyên phát dưới da (Primary cutaneous follicle center lymphoma)

U lymphô áo nang (Mantle cell lymphoma)

Khối tân sản áo nang tại chỗ (In situ mantle cell neoplasia)*

U lymphô lan tỏa tế bào B lớn

Tế bào B typ tâm mầm (Germinal center B-cell type) *

Tế bào B typ tế bào hoạt động

U lymphô tế bào B lớn giàu mô bào/ tế bào T (T cell/ histiocyte- rich large B-cell lymphoma)

DLBCL nguyên phát của hệ thần kinh trung ương (Primary DLBCL of center nervous system)

DLBCL nguyên phát tại da, type ở chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type)

EBV+ ở vết loét niêm mạc (EBV+ mucocutaneous ulcer)*

DLBCL liên quan tới viêm mạn

U lymphô T ngoại vi (Peripheral T-cell lymphoma), NOS

U lymphô T nguyên bào miễn dịch mạch (Angioimmunolastic T-cell lymphoma)

U lymphô nang tế bào T (Follicular T-cell lymphoma)*

U lymphô thể cục tế bào T có kiểu hình TFH* (Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype)

U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa, ALK+ (Anaplastic large-cell lymphoma, ALK+)

U lymphô tế bào lớn mất biệt hóa, ALK- (Anaplastic large-cell lymphoma ALK-)

U lymphô tế bào lớn liên quan đến cấy ghép vú (Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma)*

U tế bào B U tế bào T, NK

U lymphô B lớn có ALK+ (ALK+ large B-cell lymphoma)

U lymphô tràn dịch nguyên phát

U lympho giống Burkitt có đột biến 11q (Burkitt-like lymphoma with 11q aberration)*

U lymphô tế bào B độ cao có tái cấu trúc MYC và BCL2 và/hoặc

BCL6 (High-grade B cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements)*

U lymphô tế bào B độ cao (High- grade B cell lymphoma),NOS*

U lymphô tế bào B không phân loại với đặc điểm trung gian giữa

DLBCL và Hodgkin lymphoma kinh điển (B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma)

Các thểbệnh lâmthờiđược in nghiêng

Thay đổi so với bảng phân loại năm 2008 có dấu * [20]

* Điểmmới trong bảng phân loại DLBCL năm 2016

Bảng 1.2 Điểm mới của DLBCL trong phân loạicủa WHO năm 2016

Thể ULKH Đặc điểm mới

U lymphô tế bào B lớn có sự tái sắp xếp IRF4

•Thể mới để phân biệt u lymphô thể nang ở trẻ em và các DLBCL khác

Diffuse large B-cell lymphoma, NOS

•Phân biệt nhóm tâm mầm và nhóm tế bào B hoạt động/không tâm mầm bằng hóa mô miễn dịch có thể ảnh hưởng đến điều trị

•Đồng biểu hiện MYC và Bcl-2 là mộtdấu hiệu tiên lượng

•Sự đột biến đã được chứng minh nhưng giá trị lâm sàng cần nghiên cứu

EBV+ DLBCL, NOS •Thể được đặt ra để thay thế thể EBV+ DLBCL ở người già vì có thể xuất hiện ở người trẻ

EBV+ ở vết loét niêm mạc

•Thể mới xuất hiện ở người có hệ miễn dịch suy giảm do điều trị hoặc do tuổi tác.

U lymphô tế bào B độ cao, có sự chuyển đoạn MYC và Bcl2 và/hoặc Bcl6

•Thể mới của tất cả “double/triple hit” u lymphô để phân biệt với u lymphô thể nang hoặc u lymphô dạng tương bào

U lymphô tế bào B độ cao, NOS

•Cùng với thể “double/triple hit” lymphoma, thay thế thể u lymphô tế bào B không xác định(NOS) năm 2008, thể này trung gian giữa DLBCL và u lymphô Burkitt

+ Tế bào nguồn (Cell of origin)

Bảng phân loại năm 2008 đã công nhận hai dưới typ tâm mầm (GCB) và tế bào B hoạt động (ABC) dựa trên biểu hiện gen (GEP), cùng với một nhóm không phân loại khác Hai dưới typ GCB và ABC khác nhau về cấu trúc nhiễm sắc thể, quá trình hoạt hóa và biểu hiện lâm sàng Sự phân biệt giữa hai dưới typ này được thực hiện thông qua thuật toán của Hans, sử dụng các kháng thể CD10 và Bcl-6.

Phân loại IRF4/MUM1 chưa chính xác về đặc điểm sinh học phân tử, do đó không ảnh hưởng đến tiến trình điều trị GEP vẫn chưa trở thành xét nghiệm thường quy, mặc dù có những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh của hai dưới typ này Các bác sĩ đang nghiên cứu nhiều chiến lược điều trị đặc hiệu, hứa hẹn mang lại kết quả tích cực trong tương lai Bảng phân loại 2016 yêu cầu phân loại rõ ràng hai dưới typ này Hiện tại, giá trị chẩn đoán của hóa mô miễn dịch (IHC) vẫn được chấp nhận, mặc dù IHC không xác định được 10 – 15% u phân loại theo GEP Các phương pháp mới dựa trên số lượng phiên mã RNA từ mô cố định trong paraffin đã cho kết quả tương tự GEP, nhưng vẫn chưa phổ biến trong các phòng lab, hứa hẹn sẽ cải tiến phương pháp IHC trong tương lai.

+ EBV+ DLBCL, NOS và EBV+ ở vết loét niêm mạc

Phân loại năm 2008 đã xác định “DLBCL EBV (+) ở người già” là một thể lâm thời, chủ yếu xuất hiện ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch trên 50 tuổi và có tiên lượng xấu hơn so với trường hợp EBV(–) Tuy nhiên, thể này cũng được phát hiện ở người trẻ tuổi với tỷ lệ sống tốt hơn Do đó, trong phân loại cập nhật, thuật ngữ “ở người già” đã được thay đổi thành “không xác định” (EBV (+) DLBCL, NOS) Bên cạnh đó, thể “EBV (+) ở vết loét niêm mạc” cũng được đưa ra để phân biệt với các thể khác.

DLBCL EBV(+) vì thể này u giới hạn trong quá trình phát triển ở niêm mạc và đáp ứng với điều trị bảo tồn

1.5.3 Đặc điể m MBH ULKH lan t ỏ a t ế bào B l ớ n (DLBCL)

Trong DLBCL, các tế bào u thay thế cấu trúc bình thường của hạch lymphô, với đặc điểm là cấu trúc lan tỏa xâm nhập vào một phần hoặc toàn bộ các nang và xoang của hạch lymphô, thường xảy ra ở những khu vực có hoại tử u.

Tế bào u có đặc điểm nhân tròn với các khía và nếp gấp bất thường, chất nhiễm sắc biến đổi từ mịn đến hạt thô Kích thước hạt nhân có thể từ nhỏ đến lớn, ưa toan hoặc ưa kiềm, và có thể tồn tại một hoặc nhiều hạt nhân nằm ở trung tâm hoặc gần màng nhân Bào tương có thể hẹp hoặc rộng, ưa base, trung tính, với màu sắc nhạt hoặc sáng, đôi khi xuất hiện dạng tương bào Ngoài ra, tế bào cũng có thể có tế bào đa nhân giả Reed.

Sternberg hoặc nhân kì quái có thể xuất hiện trong u lymphô không Hodgkin, nhưng không thể phân biệt DLBCL với u lymphô T ngoại vi chỉ dựa trên hình thái U thường xâm nhập vào vùng dạ dày – ruột, nhưng cũng có thể lan ra da, hệ thống thần kinh trung ương, tủy xương, lách, gan và các cơ quan khác Tế bào u có kích thước ít nhất gấp đôi tế bào lymphô bình thường, với nhân lớn và ái kiềm ở trung tâm Trong nhiều trường hợp, tế bào u có hình thái giống nguyên tâm bào hoặc nguyên bào miễn dịch, và cả hai hình thái này thường tồn tại trong cùng một khối u Mặc dù tế bào u có thể có nhân chia, biến thể đa thùy và biến thể mất biệt hóa, nhưng những cấu trúc này hiếm khi là thành phần chính của khối u.

Mảnh sinh thiết tủy xương cho thấy sự hiện diện của DLBCL với các dạng xâm nhập khác nhau, bao gồm độ thấp, trung bình và cao Các tế bào u được xác định có dấu hiệu CD20+, và hình ảnh tế bào u cũng được ghi nhận trên lam smear tủy xương cũng như trên lam smear mẫu máu.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U

Đối tượ ng nghiên c ứ u

65 trường hợp đã được chẩn đoán giải phẫu bệnh U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan toả tại Trung tâm Giải Phẫu Bệnh – Tế bào học

Thời gian từ: Tháng 3/2017 đến tháng 3/2020

2.1.1 Tiêu chu ẩ n l ự a ch ọ n b ệ nh nhân

• Các trường hợp như trên có đủ các điều kiện sau:

Để đảm bảo chất lượng chẩn đoán bệnh, cần có tiêu bản nhuộm HE và HMMD đạt tiêu chuẩn, hoặc khối nến còn đủ bệnh phẩm để thực hiện cắt lại và nhuộm HMMD bổ sung.

• Các trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu là u lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan toả còn đầy đủ thông tin hồsơ bệnh án

• Các trường hợp không thỏa mãn bất kỳ một trong các tiêu chuẩn lựa chọn trên

• Các trường hợp u lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan toả tái phát và chưa rõ ràng trong chẩn đoán.

Lấy mẫu có chủ đích, lấy tất cả các bệnh nhân trong giai đoạn 3 năm gồm 65 bệnh nhân.

Phương phá p nghiên c ứ u

Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả loạt bệnh, kết hợp hồi cứu và tiến cứu

Hồi cứu kết hợp tiến cứu các ca u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn được chẩn đoán MBH từtháng 3/2017 đến tháng 3/2020

Tra cứu thông tin và thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu là bước quan trọng trong quy trình Cần tìm lại khối nến và thực hiện cắt nhuộm lại HE và HMMD cho những trường hợp chưa đạt yêu cầu và còn thiếu.

Xét nghiệm MBH để định hướng chẩn đoán u lymphô không Hodgkin và phân loại theo WHO 2016

Các tiêu bản được đọc trên kính hiển vi quang học độphóng đại khác nhau

Kết quả chẩn đoán được kiểm định bởi các chuyên gia giải phẫu bệnh có kinh nghiệm, với số lần kiểm tra lên đến 40, 100, 200, và 400 Địa điểm thực hiện quy trình này là tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học của bệnh viện.

Tiêu bản có u được nhuộm HMMD với các dấu ấn: CD20, CD3, CD10,

BCL6, MUM1, Ki67 do các hãng uy tín cung cấp (Dako…) Đánh giá kết quả nhuộm HMMD

Dùng chứng dương nội hoặc chứng dương ngoại (hạch quá sản phản ứng, các ca u đã dương tính).

Dùng chứng âm nội, đánh giá dựa trên các thành phần chắc chắn âm tính với các dấu ấn được nhuộm trong chính mô u của bệnh nhân

Mục tiêu 1 : Định type mô bệnh học u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2016

- Các biến thể hình thái của DLBCL: nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch, bất thục sản…

- Các biến thể hình thái theo giới, tuổi

- Dưới nhóm HMMD của DLBCL: tâm mầm, không tâm mầm của DLBCL theo WHO 2016 theo bộ 3 dấu ấn CD10, BCL6, MUM1:

• Xếp loại dưới nhóm tâm mầm khi CD10 (+) hoặc CD10 (-), BCL6 (+), MUM1 (-)

• Những trường hợp còn lại đều xếp vào dưới nhóm không tâm mầm.

- Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo giới, theo tuổi

- Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo số lượng, kích thước u

Mục tiêu 2: Nhận xét đặc điểm bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch liên quan đến u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn

• Sự bộc lộ của CD10

• Sự bộc lộ của BCL6

• Sự bộc lộ của MUM1

• Sự bộc lộ của Ki67

Địa điể m nghiên c ứ u

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào

Dữ liệu và kết quả được xử lý bằng máy vi tính thông qua phần mềm thống kê Epidata, nhằm tính tần suất, tỷ lệ phần trăm, số trung bình và thực hiện kiểm định 2 Đối với các trường hợp quan sát dưới 5, áp dụng hiệu chỉnh Yates; trong khi trường hợp mẫu quá nhỏ sẽ sử dụng phương pháp kiểm định xác suất đúng (Exact Probability Test: EPT) Ngoài ra, cũng thực hiện kiểm định Phi và Cramer’s V, cùng với kiểm định One way ANOVA.

2.5 Hạn chế sai số của nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án cần được thu thập thông tin đầy đủ và chi tiết; trong trường hợp thiếu thông tin, sẽ tiến hành khai thác trực tiếp từ bệnh nhân, phẫu thuật viên hoặc bác sĩ điều trị.

Hội chẩn các trường hợp khó chẩn đoán với các chuyên gia có kinh nghiệm

Để hạn chế các trường hợp khó chẩn đoán, cần đảm bảo kỹ thuật cắt nhuộm đạt tiêu chuẩn Những trường hợp có lỗi kỹ thuật sẽ được thực hiện cắt nhuộm lại để đảm bảo chất lượng.

Để giảm thiểu tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả khi thực hiện nhuộm HMMD, việc tuân thủ đúng quy trình kỹ thuật là rất quan trọng Mỗi tiêu bản nhuộm cần phải có chứng âm và chứng dương để đảm bảo độ chính xác của kết quả.

Việc xử lý và phân tích số liệu cũng được tiến hành một cách khoa học và chính xác để tránh các sai số trong quá trình tính toán

2.6 Vấn đềđạo đức trong nghiên cứu Đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng chấm đề cương của trường Khoa Y Dược –Đại Học Quốc Gia trước khi tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu đã được sự chấp thuận của Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học trước khi tiến hành.

Tất cả các biến số, chỉ số nghiên cứu sẽ được thu thập một cách trung thực và khoa học.

V ấn đề đạo đứ c trong nghiên c ứ u

Nghiên cứu 65 trường hợp ULKH tế bào B tại Trung tâm Giải phẫu bệnh –

Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2017 đến tháng 3/2020 có những kết quả nghiên cứu sau:

3.1 Một sốđặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu

Bi ểu đồ 3.1 Phân b ố BN theo tu ổ i

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 65 BN Tuổi trung bình là 60,42

Lứa tuổi mắc bệnh cao nhất là 60 – 70 tuổi chiếm tới 29,23%

Lứa tuổi mắc bệnh thấp nhất là 80%, trong đó 22,45% các trường hợp có Ki-67 >90% Tỷ lệ Ki-67 70%, 44,5% trường hợp Ki-67 > 80% và 21,2% trường hợp Ki-67 > 90% [46]

Nghiên cứu cho thấy chỉ số Ki-67 vượt quá 80% trong khoảng 80% trường hợp DLBCL Mặc dù sự bộc lộ Ki-67 đã được xác định có ý nghĩa tiên lượng trong nhiều loại u khác nhau, nhưng trong DLBCL, vấn đề này vẫn đang gây tranh luận.

Nghiên cứu 65 trường hợp bệnh nhân ULKH tế bào B lớn lan tỏa tại

Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học bệnh viện Bạch Mai từ tháng 03/2017 đến 3/2020, chúng tôi có những kết luận sau:

1 Một số đặc điểm lâm sàng ở các BN nghiên cứu

Trong các ca bệnh tuổi lớn nhất là 82 tuổi, tuổi nhỏ nhất là 23 tuổi

Lứa tuổi mắc bệnh cao nhất là 60-70 tuổi chiếm tới 29,23%

Tỷ lệ mắc ở nam giới chiếm 53,31% và nữ chiếm 47,69 %, tỷ lệ nam/ nữ = 1,12:1

Vị trí hạch hay gặp nhất là hạch cổ chiếm tới 32,31%, tiếp đến là hạch ổ bụng 26,15%, hạch nách chiếm 21,05% U phát hiện ở các vị trí khác chiếm 24,62%

5.2 Đặc điểm MBH ở các BN nghiên cứu

55/65 trường hợp DLBCL được xếp vào biến thể nguyên tâm bào chiếm 84,6% 8/65 trường hợp DLBCL là biến thể nguyên bào miễn dịch chiếm 12,3%

5.3 Đặc điểm HMMD ở các BN nghiên cứu

Dưới typ DLBCL – GCB chiếm 21,62%, dưới typ DLBCL – nGCB chiếm tỷ lệ cao là 75,38%

DLBCL – GCB và DLBCL - nGCB có tỷ lệ mắc ở nam giới và nữ giới là tương đương nhau lần lượt là 56,25% và 43,75% với DLBCL – GCB, 51,02% và 48,98% với DLBCL – nGCB

DLBCL – GCB thường được phát hiện chủ yếu ở hạch ổ bụng với tỷ lệ 37,5%, tiếp theo là hạch vùng mặt cổ với 18,75% Trong khi đó, DLBCL – nGCB có sự phân bố đa dạng, với hạch vùng mặt cổ chiếm 36,73% và hạch ổ bụng đạt 22,45% Nghiên cứu cũng chỉ ra các đặc điểm của dấu ấn HMMD ở các bệnh nhân.

CD20 dương tính ở tất cảtrường hợp DLBCL – GCB và DLBCL – nGCB

CD10 dương tính trong 81,25% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán, âm tính trong 18,75% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – GCB

Bcl-6 dương tính trong 87,5% trường hợp DLBCL – GCB trong đó MUM-1 âm tính 62,5% có giá trị chẩn đoán

87,5% trường hợp DLBCL – GCB có tỷ lệ Ki-67 dương tính >80%

Bcl-6 âm tính trong 61,22% trường hợp giúp khẳng định chẩn đoán, dương tính trong 38,78% trường hợp được chẩn đoán DLBCL – nGCB

MUM-1 dương tính 83,67% và Bcl-6 dương tính 38,78% có giá trị chẩn đoán DLBCL – nGCB

79,59% trường hợp DLBCL – nGCB có tỷ lệ Ki-67 dương tính >80%.

[1] Chihara D, Nastoupil L.J,Williams J.N, "New insights into the epidemiology of non-Hodgkin lympoma and implications for therapy," pp 531-544, 2015

[2] Nguyễn Phi Hùng, "Nghiên cứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch u lymphô không Hodgkin tại hạch, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà

[3] Kearney L., "The impact of the new fish technologies on the cytogenetics of haematological malignancies," British Journal of Haematology, pp 648-

[4] Roland A Ventura, Jose I Martin-Subero, "FISH Analysis for the Detection of Lymphoma-Associated Chromosomal Abnormalities in Routine Paraffin-Embedded Tissue," Journal of Molecular Diagnostic, pp 141-151, 2006

[5] Fisher, "The epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma," Oncogene, p

[6] Rao Satish, "Role of immunohistochemistry in lymphoma," Indian Journal

Of Medical and Pediatric Oncology, pp 145-147, 2010

[7] Morse EE, Yamase HT, Greenberg BR, "The role of flow cytometry in the diagnosis of lymphoma: a critical analysis," Annals of clinical and laboratory science, pp 6-11, 1994

In a 2010 study published in Leukemia Research, Cindy M Chang, Jane C Schroeder, and Wen-Yi Huang explored the utility of fluorescence in situ hybridization (FISH) for identifying Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) subtypes characterized by common translocations Their case-control analysis highlights the effectiveness of FISH as a diagnostic tool in distinguishing between different NHL subtypes, providing valuable insights for improved patient management and treatment strategies.

[9] Roland A Ventura, Jose I Martin-Subero, "FISH Analysis for the Detection of LymphomaAssociated Chromosomal Abnormalities in Routine," the Journal of Molecular Diagnostic, pp 141-151, 2006

[10] Grossman S., Porth C., "Concepts of altered health states," pp 692-698

[11] Bassig B.A, Rothman N., "Current Understanding of Lifestyle and Environmental Factors and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma: An Epidemiological Update," Journal of cancer epidemyology, pp 1-27, 2012

Nghiên cứu của Đỗ Huyền Nga năm 2005 tại Bệnh viện K tập trung vào các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và phương pháp điều trị đối với u lympho ác tính không Hodgkin Luận văn này được thực hiện trong khuôn khổ chương trình đào tạo bác sĩ nội trú tại Trường Đại Học Y Hà Nội, nhằm cung cấp cái nhìn sâu sắc về bệnh lý này.

Nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức về chẩn đoán và điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tại bệnh viện K Hà Nội từ năm 1982 đến 1993 đã được trình bày trong luận án Phó tiến sĩ khoa học y dược tại Đại học Hà Nội Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn sâu sắc về sự phát triển trong phương pháp điều trị và chẩn đoán bệnh, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

[14] C Bửdửr, "Catalog of genetic progression of human cancers: non-Hodgkin lymphoma," Cancer Metastasis Revies

[15] Friedberg W Jonathan, "Diffuse Large B-Cell Lymphoma,"

Hematology/Oncology Clinics of North America, pp 941 - 952, 2008

[16] Nguyễn Văn Hiếu, Ung thư học, 2015

[17] Y Zhang, "Risk Factors of Non-Hodgkin Lymphoma," Expert Opinion on

Medical Diagnostics, vol 5, no 6, pp 539-550, 2011

In their 1987 study published in the Journal of the National Cancer Institute, VanLier et al examined the effectiveness of the Working Formulation for non-Hodgkin's Lymphoma in epidemiological research The authors focused on the consistency between reported diagnoses and evaluations made by a panel of experienced pathologists, highlighting the importance of accurate classification in cancer studies.

[19] Pileri S.A, "Revised European-American Lymphoma Classification,"

Current opinion in oncology, pp 401-407, 1995

[20] Steven H Swerdlow, Elias Campo, Stefano A Pileri, Nancy Lee Harris,

"The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms," Blood, vol 127, pp 2375-2390, 2016

[21] Young R.M, "B-cell receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma," in Semin Hematol, 2015, pp 77-85

[22] Roschewski M, Staudt LM, Wilson W, "Diffuse large B-cell lymphoma- treatment approaches in the molecular era," Nature review: Clininal Oncology, pp 12-23, 2014

[23] Denize Azambuja, "Immunoblastic morphology in diffuse large B-cell lymphoma isassociated with a nongerminal center immunophenotypic profile," Leukemia & Lymphoma, pp 892-896, 2007

[24] "Predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project.," The New England journal of medicine, pp 987-994, 1993

[25] Kramer M.H, Hermans J.,Wijburg E., "Clinical relevance of BCL2, BCL6, and MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma," Blood, pp 3152-3162, 1998

[26] L de Leval, Harris N.L, "Variability in immunophenotype in diffuse large B-cell lymphoma and its clinical relevance," Histopathology, pp 509-528, 2003

[27] Alizadeh A.A, Eisen M.B, "Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.," Nature, pp 503-511, 2000

A gene expression-based approach has been developed to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma, as detailed in the study by George Wright, Bruce Tan, and Andreas Rosenwald published in the Proceedings of the National Academy of Sciences in 2003 This method enhances the accuracy of diagnosing this complex lymphoma type by identifying specific gene expression patterns associated with different subgroups, potentially leading to more tailored treatment strategies.

[29] Margaret A Shipp, Ken N Ross, Pablo Tamayo, "Diffuse Large B-cell Lymphoma Outcome Prediction by Gene-Expression Profiling and Supervised Machine Learning," Nature medicine, pp 68-74, 2002

[30] Hans C P., Weisenburger D D., Greiner T C, "Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray.," Blood, pp 275-282, 2004

[31] Luís Colomo, Armando López-Guillermo, María Perales, "Clinical impact of the differentiation profile assessed by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma," Blood, pp 78-84, 2003

[32] M Berglund, "Evaluation of Immunophenotype in Diffuse Large B-cell Lymphoma and Its Impact on Prognosis," Modern pathology, pp 1113-1120, 2005

[33] Chang C., McClintock S., Cleveland R P, "Immunohistochemical expression patterns of germinal center and activation B-cell markers correlate with prognosis in diffuse large B-cell lymphoma," The American journal of surgical pathology, pp 464-470, 2004

[34] Berglund Mattias, "Subgrouping and Outcome Prediction of Diffuse Large B-cell Lymphoma by Immunohistochemistry," Journal of the United State and Canadian Academy of Pathology, pp 654-659, 2005

[35] K Ohshima, C Kawasaki, H Muta, "CD10 and Bcl10 Expression in Diffuse Large B-cell Lymphoma: CD10 Is a Marker of Improved Prognosis,"

[36] Aashka Sethi, Ankita Tandon, Harshi Mishra, "Diffuse large B-cell lymphoma: An immunohistochemical approach to diagnosis," Journal of Oral and Maxillofacial Pathology, pp 284-288, 2019

Nghiên cứu của Vũ Đức Bình năm 2016 tập trung vào đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của u lymphô không Hodgkin Bài viết cũng phân tích kết quả điều trị u lymphô không Hodgkin tế bào B bằng phác đồ có sử dụng Rituximab.