Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, là khá phổ biến. Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên. Phần lớn chế phẩm Loratadin hiện có là thuốc dạng viên nén và viên nang, không thuận lợi cho việc nuốt, làm cho bệnh nhân tuân thủ điều trị kém. Hiện nay, trên thị trường có dạng bào chế thuốc bột, tuy nhiên thuốc bột có nhược điểm dễ bay bụi, độ trơn chảy thấp, dễ hút ẩm. Ngoài ra, dạng bào chế hỗn dịch cũng đã có trên thị trường nhưng dạng này khó phân liều chính xác, chi phí lớn, không ổn định, khó vận chuyển và bảo quản. Do đó, cốm pha hỗn dịch là dạng bào chế có thể khắc phục những nhược điểm của các dạng bào chế khác giúp bảo quản dược chất lâu dài hơn vì được tồn trữ, phân phối ở dạng rắn. Vấn đề đặt ra là Loratadin có độ tan thấp làm ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc, do đó cần tăng độ tan của Loratadin để tăng sinh khả dụng. Trên thế giới cũng như trong nước đã có nhiều công trình nghiên cứu về các dạng dạng bào chế thuốc Loratadin. Tuy nhiên, chưa thấy các nghiên cứu về dạng cốm pha hỗn dịch. Nhằm đa dạng hóa các sản phẩm cũng như tăng thêm sự lựa chọn trong điều trị cho các chuyên gia y tế và bệnh nhân, việc nghiên cứu chủ đề cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính khả thi và ý nghĩa thực tiễn. Bài nghiên cứu cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg gồm các mục tiêu: 1. Mục tiêu chính Xây dựng công thức và quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính tan tốt. 2. Mục tiêu cụ thể Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin. Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch Loratadin.
TỔNG QUAN
Hoạt chất Loratadin
Tên khoa học: Ethyl 4-(8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- B] pyridin- 11-yliden)-1-piperidine carboxylat.
Công thức phân tử: C22H23ClN2O2
Khối lượng phân tử: 382,9 g/mol
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Loratadin 1.1.2 Tính chất lý hóa
Loratadin là chất rắn ở dạng bột màu trắng đến trắng ngà, không tan trong nước, tan trong alcol (1:10), rất tan trong aceton và chloroform [13]. Điểm chảy từ 134 – 136 o C [13].
Hệ số phân bố logP là 5,20 [13].
Theo phân loại BCS, Loratadin thuộc nhóm II (khó tan, dễ thấm) [6].
Loratadin dùng để điều trị triệu chứng viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay.
Loratadin là một loại thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai, hoạt động bằng cách đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên Với khả năng ít qua hàng rào máu não và ái lực thấp với thụ thể H1 trong hệ thần kinh trung ương, Loratadin không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp đối với hệ thần kinh.
Loratadin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, với tác dụng kháng histamin bắt đầu trong khoảng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ và kéo dài hơn 24 giờ Nồng độ ổn định của Loratadin và Descarboethoxyloratadin (Desloratadin) thường đạt được sau khoảng 5 ngày sử dụng Thời gian đạt nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của Loratadin và Desloratadin lần lượt là 1,5 và 3,7 giờ Sự sinh khả dụng của thuốc tăng lên và thời gian đạt nồng độ đỉnh bị kéo dài khi có thức ăn Loratadin và Desloratadin có thể vào sữa mẹ với nồng độ tương đương trong huyết tương, nhưng không vượt qua hàng rào máu - não ở liều thông thường.
Loratadin liên kết 98% với protein huyết tương, có thời gian bán thải khoảng 8,4 giờ, trong khi Desloratadin là 28 giờ Thời gian bán thải có thể thay đổi giữa các cá nhân, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, nhưng tăng ở người cao tuổi và bệnh nhân xơ gan Độ thanh thải của thuốc dao động từ 57 đến 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan Thể tích phân bố của Loratadin là từ 80 đến 120 lít/kg.
Loratadin chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450 chủ yếu thành Desloratadin, là chất chuyển hóa có tác dụng dược lý.
Khoảng 80% tổng liều của Loratadin bài tiết ngang nhau ra nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa, trong vòng 10 ngày.
1.1.4 Một số chế phẩm trên thị trường Việt Nam
Loratadin, được phê duyệt tại Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002, có nhiều dạng bào chế khác nhau như viên nén, viên nang, siro, và dung dịch với các hàm lượng đa dạng (10 mg, 60 mg, 1 mg/ml, 5 mg/ml) Tại Việt Nam, sản phẩm Loratadin chủ yếu là viên nén và siro, trong khi chế phẩm dạng cốm pha hỗn dịch vẫn chưa có mặt trên thị trường.
Dạng bào chế cốm pha hỗn dịch
Hỗn dịch là dạng thuốc lỏng được sử dụng để uống, tiêm hoặc bôi ngoài, bao gồm ít nhất một dược chất rắn không hòa tan, phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn trong chất dẫn như nước hoặc dầu Hỗn dịch có thể lắng xuống đáy, vì vậy cần lắc đều trước khi sử dụng để đảm bảo tạo thành huyền phù ổn định, đủ thời gian để lấy liều chính xác theo quy định.
Hỗn dịch là dạng bào chế có chứa chất hoạt động bề mặt và chất tăng độ nhớt, giúp duy trì sự phân tán đồng đều và ngăn ngừa hiện tượng lắng đọng Hỗn dịch uống thường bao gồm các chất bảo quản kháng khuẩn, chất chống oxy hóa, cùng với các tá dược như chất phân tán, tạo hương, tạo màu, làm ngọt và ổn định Tất cả các thành phần trong hỗn dịch phải đạt tiêu chuẩn Dược điển hoặc tuân thủ quy định của cơ quan có thẩm quyền.
Hỗn dịch cần đảm bảo chất lượng chung, trong đó dược chất rắn có thể tách riêng khi để yên Tuy nhiên, khi lắc nhẹ trong 1-2 phút, hỗn dịch phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất và duy trì trạng thái này trong vài phút tiếp theo.
Hỗn hợp khô chỉ chuyển thành hỗn dịch khi thêm nước, thường được sử dụng cho các dược chất không bền vững trong môi trường nước Dạng cốm pha hỗn dịch giúp bảo quản dược chất lâu dài hơn nhờ tồn trữ và phân phối ở dạng rắn Mặc dù chế phẩm có tuổi thọ ngắn sau khi pha nước, nhưng vẫn phù hợp cho một đợt trị liệu nếu được bảo quản trong tủ lạnh.
Thuốc cốm pha hỗn dịch giúp hạn chế các hiện tượng biến đổi vật lý như thay đổi pH, ảnh hưởng đến độ tan của dược chất, tương kỵ giữa các thành phần trong chế phẩm, thay đổi độ nhớt, chuyển dạng kết tinh của dược chất và hiện tượng đóng bánh.
1.2.2.1 Các tính chất cần thiết của cốm pha hỗn dịch
Là dạng thích hợp và thường sử dụng nhất cho trẻ em nên chế phẩm cần có mùi vị, màu sắc thích với đối tượng dùng thuốc,…
Nhà sản xuất cần áp dụng kỹ thuật bào chế và bảo quản thuốc cốm dạng rắn, trong khi người sử dụng tự chế và bảo quản dạng hỗn dịch Trong quá trình bào chế cốm, cần đảm bảo sự trộn đồng nhất và không có sự phân lớp giữa các thành phần Đối với cốm pha hỗn dịch đa liều, sau khi thêm nước, hỗn dịch cần có độ nhớt nhất định để tránh lắng nhanh, nhưng độ nhớt không được tăng khi bảo quản trong tủ lạnh, nhằm tránh khó khăn khi rót thuốc và giúp bệnh nhân dễ nuốt hơn.
1.2.2.2 Thành phần của cốm pha hỗn dịch [22]
Dược chất: Hầu như các dược chất trong chế phẩm thường là các kháng sinh và đối tượng sử dụng là trẻ em.
Các tá dược: Khi chọn tá dược cần có 2 yêu cầu quan trọng:
Phải có tính chất của thuốc cốm là khô, tơi, đồng nhất và có độ chảy tốt để dễ phân liều khi đóng gói
Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi lắc (không dùng lực phân tán mạnh)
Bảng 1.1 Các tá dược sử dụng trong điều chế cốm pha hỗn dịch
Các tá dược thường sử dụng Các tá dược ít sử dụng
Chất gây treo Tá dược chống đóng bánh
Chất gây thấm Tá dược tạo sự kết bông
Chất làm ngọt Chất phá bọt
Mùi thơm Tá dược dính
Chất màu Tá dược rã
Các chất điều chỉnh pH Tá dược trơn
Chất bảo quản Tá dược độn
Một số nghiên cứu cải thiện độ tan của Loratadin
Đào Hồng Loan và Nguyễn Văn Bạch đã nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Loratadin bằng phương pháp đun chảy, giúp tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất, với kết quả cho thấy độ tan của Loratadin tăng gấp 2-3 lần so với dạng nguyên liệu Areen Alshweiat và các cộng sự đã thành công trong việc nghiên cứu hạt nano Loratadin qua phương pháp đông khô, nhằm tạo ra các hạt nano rắn làm chất trung gian cho các dạng bào chế khác Nghiên cứu này cho thấy, với sự hỗ trợ của siêu âm, kích thước hạt được kiểm soát tốt và khả năng hòa tan của Loratadin được nâng cao, với kích thước hạt trung bình từ 353 – 441nm, chỉ số đa phân tán từ 0,167 đến 0,229 và điện thế zeta từ -25,7 đến -20,7 mV.
Theo sáng chế CN105030691A, tỷ lệ tối ưu của các thành phần trong tạo cốm Loratadin là 1:5:20, bao gồm Loratadin, PEG 4000 và HPC Phương pháp chế tạo cốm được thực hiện bằng cách đun nóng chảy hỗn hợp Loratadin và PEG 4000, kết hợp với dung dịch tá dược dính HPC Cốm này có tác dụng tăng độ hòa tan của Loratadin.
Dandan Yang và các cộng sự đã thành công trong việc điều chế hỗn dịch nano Loratadin bằng phương pháp sủi bọt, sử dụng Soluplus làm chất ổn định để nâng cao sinh khả dụng của Loratadin trong in vivo Hỗn dịch này có kích thước hạt trung bình khoảng 100 nm, với ưu điểm là quy trình đơn giản và tiêu tốn năng lượng thấp.
Các khó khăn và các điểm mấu chốt khi xây dựng và bào chế công thức
Giai đoạn tạo hạt cốm: kiểm soát kích thước hạt cốm, tốc độ chảy, độ ẩm và tính dính.
Giai đoạn tạo hỗn dịch: kiểm soát kích thước tiểu phân Loratadin để đảm bảo một số đặc điểm:
- Kích thước của các tiểu phân rắn càng nhỏ thì tốc độ lắng càng chậm [8].
Để đảm bảo sự đồng nhất trong quá trình tách lọc, các tiểu phân cần có kích thước đồng đều, giúp ngăn chặn hiện tượng các hạt lớn tách ra nhanh chóng kéo theo hạt nhỏ Tuy nhiên, nếu hạt được chia quá mịn, khi lắng xuống đáy chai, chúng có xu hướng kết hợp lại thành một khối bánh Khi lắc chai, khối bánh này sẽ vỡ ra, tạo thành các khối lớn hơn so với kích thước ban đầu của các tiểu phân.
Trong hỗn dịch lý tưởng, các chất dạng hạt hoặc thuốc không hòa tan phải lơ lửng đồng nhất trong nền tá dược theo ba chiều và duy trì trạng thái này trong thời gian dài Tuy nhiên, điều này thực tế không thể đạt được.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg được sử dụng để điều trị hiệu quả các triệu chứng như phát ban, nổi mề đay, chảy nước mũi, chảy nước mắt và giảm thiểu các triệu chứng dị ứng khác.
Các nguyên phụ liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế và kiểm nghiệm cốm pha hỗn dịch Loratadin được liệt kê trong bảng dưới đây.
Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất
STT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc
8 Natri benzoat TCNSX Trung Quốc
9 Màu cam TCNSX Việt Nam
10 Hương cam TCNSX Việt Nam
Các loại dụng cụ, thiết bị được sử dụng trong quá trình nghiên cứu bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin được trình bày trong bảng sau.
Bảng 2.2 Dụng cụ và thiết bị
T Tên dụng cụ, thiết bị Xuất xứ
1 Cân kỹ thuật Sartorius Đức
4 Hệ thống HPLC Waters Alliance Mỹ
5 Máy đo quang phổ Shimadzu Nhật Bản
6 Bếp cách thủy Memmert Đức
7 Máy đo độ trơn chảy cốm BEP2 Copley Anh
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Giai đoạn 1: Xây dựng công thức
Dựa trên những thách thức và yếu tố tác động đến dạng bào chế cốm pha hỗn dịch, việc lựa chọn các loại tá dược phù hợp là rất quan trọng Mỗi tá dược đóng vai trò cụ thể trong quá trình phát triển sản phẩm, giúp cải thiện tính ổn định, khả năng hòa tan và hiệu quả điều trị của sản phẩm cuối cùng.
Bảng 2.3 Công thức bào chế dự kiến
Thành phần Vai trò Hàm lượng
Hoạt chất Loratadin Hoạt chất 5,0 0,5
Lactose monohydrat Tá dược độn 700,0 70,0
PEG 4000 Tá dược tạo hỗn dịch, tá dược gây treo 25,0 2,5
Aerosil Tá dược trơn chảy 10,0 1,0
Hương cam Tá dược mùi 10,0 1,0
Aspartam Tá dược điều vị 100,0 10,0
Màu cam Tá dược màu 5,0 0,5
Natri benzoat Chất bảo quản 5,0 0,5
Ethanol 90% Dung môi pha tá dược dính vđ vđ
2.2.1.2 Tính chất của các tá dược [9]:
Bảng 2.4 Tính chất của các tá dược
- Hạt tinh thể màu trắng hoặc trắng nhạt hoặc dạng bột, có vị hơi ngọt, ngọt bằng 20% - 40% của Sucrose.
Tan trong nước, lactose thường được sử dụng trong phương pháp xát hạt ướt, giúp tạo hạt dễ dàng và thuận lợi cho quá trình sấy khô Phương pháp này ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất, làm cho lactose monohydrat trở thành một tá dược độn phổ biến.
- Tan tự do trong nước dưới 38 o C, tạo thành dung dịch keo mịn, trong suốt, tan 1 trong 2,5 phần ethanol (95%)
Bột có màu trắng đến hơi vàng, không mùi và không vị, thường được sử dụng làm tá dược dính trong phương pháp xát hạt ướt với hàm lượng sử dụng từ 2% đến 6%.
- PEG 4000 là chất rắn ở nhiệt độ thường, không hút ẩm
Tất cả các loại PEG đều có khả năng hòa tan trong nước và có thể trộn lẫn với nhau theo bất kỳ tỷ lệ nào, đặc biệt là sau khi đun chảy nếu cần thiết Điều này mang lại thuận lợi trong việc bào chế hệ phân tán rắn thông qua các phương pháp đun chảy.
PEG là một chất mang phổ biến trong hệ phân tán rắn cho các dược chất ít tan, nhờ vào tính ổn định lý hóa và khả năng cải thiện độ thấm ướt của dược chất.
- PEG không làm phát triển của vi sinh vật, và không bị ôi thiu.
- Là bột hút ẩm có màu trắng đến trắng kem, mịn, chảy tự do, thực tế không vị, gần như không mùi Độ ẩm khoảng 60%
- Không tan trong nước, được sử dụng như một chất tăng cường độ hòa tan của các dược chất ít tan.
- Tên thương mại là Colloidal silicon dioxid
Silicon dioxide dạng keo là một chất hút ẩm hiệu quả, có khả năng hấp thụ lượng lớn nước mà không hóa lỏng Khi sử dụng trong môi trường nước với độ pH từ 0 đến 7,5, nó giúp tăng cường độ nhớt một cách đáng kể.
- Sự phân bố kích thước hạt sơ cấp là 7 – 16 nm.
2.2.2 Giai đoạn 2: Xây dựng quy trình
Sử dụng phương pháp đun chảy tạo hệ phân tán rắn để bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin [21] Sơ đồ quy trình được mô tả trong hình 2.1.
Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin
Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu
Cân hoạt chất và tá dược.
Nghiền riêng các thành phần tá dược (trừ Loratadin, HPC và PEG 4000) trong cối sứ.
Rây Lactose monohydrat, HPC và Crospovidon qua rây 0,5mm và Aerosil qua rây 0,25mm
Pha dịch tá dược dính: hòa tan HPC vào lượng ethanol vừa đủ Chuẩn bị PEG 4000 và Loratadin:
- Phân tán Loratadin vào PEG 4000 đun chảy trên bếp cách thủy ở nhiệt độ 70 o C, vừa đun vừa khuấy cho đến khi tan hoàn toàn thu được dung dịch trong suốt.
- Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá Đồng thời, khuấy liên tục cho tới khi thu được hỗn hợp đông đặc.
- Để sản phẩm ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ Sau đó, nghiền nhỏ và rây sản phẩm qua rây có kích thướt 0,35 mm thu được (1).
Trộn đều (1) với Lactose monohydrat, Crospovidon, Aspartam, Natri benzoat và orange flavor trong cối sứ.
Lưu ý: Kiểm soát sự đồng nhất của quá trình trộn khô.
Làm ẩm khối bột khô bằng dịch tá dược dính.
Lưu ý: Kiểm soát thời gian trộn ướt vì ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột.
Xát hạt qua rây 1 mm
- Kiểm soát thời gian xát hạt qua rây do ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột, ảnh hưởng đến chất lượng cốm.
- Giữ nguyên tình trạng cốm sau khi tạo hạt, không được dịch chuyển
Sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 45 o C trong 24 giờ
Lưu ý: Kiểm soát hàm ẩm không quá 5%
Bước 6: Sửa hạt qua rây 0.63 mm
Trộn đều cốm với tá dược màu và Aerosil
Bước 8: Đóng gói, dán nhãn
Lưu ý dòng chữ: “Để pha hỗn dịch uống”
2.2.2.2 Các thông số trọng yếu cần kiểm soát của quy trình
Bảng 2.5 Các thông số trọng yếu cần kiểm soát của quy trình
Giai đoạn Thông số cần kiểm soát
Nung chảy PEG 4000 và Loratadin Nhiệt độ: 70 o C
Trộn khô - Thời gian trộn
- Sự đồng nhất của khối bột
Trộn ướt - Thời gian trộn
- Sự đồng nhất của khối bột
Tạo hạt Thời gian tạo hạt
Trộn hoàn tất - Thời gian trộn
- Sự đồng nhất của cốm
2.2.3 Giai đoạn 3: Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung trong chuyên luận “Thuốc cốm” và
“Hỗn dịch thuốc” theo Dược điển Việt Nam V.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Xây dựng công thức
3.1.1 Khảo sát tương kỵ hoạt chất – tá dược
Mục đích: để lựa chọn tá dược có thể dùng trong công thức hay không
- Dược chất và tá dược được trộn theo tỷ lệ trong công thức
- Môi trường lão hóa cấp tốc 40 o C/độ ẩm 75%
- Thời gian quan sát: 4 tuần
- So sánh với mẫu chứng (dược chất) được bảo quản ở cùng điều kiện
Kết quả: kiểm định về tính chất so với mẫu chứng không có sự thay đổi đáng kể
Kết luận: không có tương kỵ giữa dược chất và tá dược
3.1.2.1 Khảo sát nồng độ Loratadin, PEG 4000 [12]
Phương pháp đánh giá độ hòa tan của Loratadin trong hệ phân tán rắn được thực hiện bằng máy thử độ hòa tan có cánh khuấy, theo quy định trong phụ lục 11.4 DĐVN V Các thông số của phép thử này được tuân thủ nghiêm ngặt để đảm bảo tính chính xác và đáng tin cậy của kết quả.
- Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 ± 2 vòng/phút.
- Nhiệt độ môi trường thử: 37ºC ± 0,5ºC.
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
- Khối lượng mẫu thử: cân một lượng mẫu hệ phân tán rắn tương ứng với 10 mg Loratadin.
Bảng 3.1 Khảo sát nồng độ Loratadin, PEG 4000 (Theo tỉ lệ % khối lượng)
Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Công thức 5
Để tiến hành thí nghiệm, trước tiên vận hành máy và cho môi trường hòa tan vào cốc, sau đó chờ nhiệt độ đạt 37ºC ± 0,5ºC Tiếp theo, cho mẫu thử vào cốc và tiến hành hút mẫu sau các khoảng thời gian 5, 10, 15, 30 và 60 phút Mỗi lần hút 10 ml dung dịch thử, ngay lập tức bổ sung 10 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vào cốc Dung dịch thử sau khi hút cần được lọc qua màng cellulose acetat 0,45 µm trước khi tiến hành định lượng bằng phương pháp đo quang.
Kết luận, công thức 3 với tỷ lệ Loratadin và PEG 4000 là 1:5 đã chứng minh sự gia tăng đáng kể độ hòa tan của Loratadin so với dạng nguyên liệu Trong khi đó, công thức 4 và 5 chỉ cho thấy sự gia tăng không đáng kể về độ hòa tan so với công thức 3.
3.1.2.2 Khảo sát tá dược độn và dính [12]
Theo tính toán, tổng khối lượng của tá dược độn và dính so với 1000 mg chế phẩm là khoảng 80%
Bảng 3.2 Khảo sát tá dược độn và dính HPC trên hệ phân tán rắn Loratadin và PEG
Kết luận: Công thức 4 tạo cốm đều, sợi cốm ngắn, tơi, xốp, ít vỡ vụn hơn so với các công thức còn lại.
3.1.2.3 Khảo sát tá dược trơn chảy Aerosil
Để xác định độ chảy của hạt cốm, ta dựa vào góc nghỉ α Góc nghỉ α càng nhỏ cho thấy hạt có lưu tính tốt và khả năng chảy cao với lực ma sát nhỏ Tốc độ chảy phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tính chất hoạt chất, tá dược và độ ẩm của cốm Cụ thể, nếu α = 20 – 25 độ, độ trơn chảy rất tốt; còn nếu α = 25 – 30 độ, độ trơn chảy được đánh giá là tốt.
Bảng 3.3 Khảo sát % khối lượng tá dược trơn chảy Aerosil trong 1000 mg chế phẩm
Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3
Kết luận: Công thức 3 hỗn hợp cốm có độ trơn chảy tốt.
Bảng 3.4 Công thức cốm pha hỗn dịch Loratadin hoàn chỉnh
Thành phần Hàm lượng 1 gói (mg) Hàm lượng 100 gói (g)
Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Công thức 5
Xây dựng quy trình
Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu Cân hoạt chất và tá dược.
Nghiền riêng các thành phần tá dược (trừ Loratadin, HPC và PEG 4000) trong cối sứ.
Rây Lactose monohydrat, HPC và Crospovidon qua rây 0,5mm và Aerosil qua rây 0,25mm
Pha dịch tá dược dính: hòa tan HPC vào lượng ethanol vừa đủ Chuẩn bị PEG 4000 và Loratadin:
- Phân tán Loratadin vào PEG 4000 đun chảy trên bếp cách thủy ở nhiệt độ 70 o C, vừa đun vừa khuấy cho đến khi tan hoàn toàn thu được dung dịch trong suốt.
- Làm lạnh nhanh hỗn hợp trên bằng nước đá Đồng thời, khuấy liên tục cho tới khi thu được hỗn hợp đông đặc.
- Để sản phẩm ổn định trong bình hút ẩm trong 24 giờ Sau đó, nghiền nhỏ và rây sản phẩm qua rây có kích thướt 0,35 mm thu được (1).
Trộn đều (1) với Lactose monohydrat, Crospovidon, Aspartam, Natri benzoat và orange flavor trong cối sứ.
Lưu ý: Kiểm soát sự đồng nhất của quá trình trộn khô.
Làm ẩm khối bột khô bằng dịch tá dược dính.
Lưu ý: Kiểm soát thời gian trộn ướt vì ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột.
Xát hạt qua rây 1 mm
- Kiểm soát thời gian xát hạt qua rây do ethanol dễ bay hơi nên làm khô khối bột, ảnh hưởng đến chất lượng cốm.
- Giữ nguyên tình trạng cốm sau khi tạo hạt, không được dịch chuyển
Sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 45 o C trong 24 giờ
Lưu ý: Kiểm soát hàm ẩm không quá 5%
Bước 6: Sửa hạt qua rây 0.63 mm
Trộn đều cốm với tá dược màu và Aerosil
Bước 8: Đóng gói, dán nhãn
Lưu ý dòng chữ: “Để pha hỗn dịch uống”
Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật
Bảng 3.5 Tóm tắt các tiêu chuẩn chất lượng của cốm pha hỗn dịch Loratadin 5mg
STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn tham khảo Yêu cầu
- Thuốc màu cam, cốm phải khô, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, mềm và biến màu.
- Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi pha với nước.
3 Định tính DĐVN V Chế phẩm phải cho kết quả định tính của Loratadin
4 Định lượng DĐVN V C22H23ClN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi trên nhãn
5 Tạp chất DĐVN V - 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin-11-yl)-1-piperidin carboxylat ethyl: ≤ 0,2 %
- Tổng các tạp chất trừ 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11- dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta[ 1,2-b]pyridin- 11-yl)-1-piperidin-carboxylat ethyl: ≤ 0,1%.
6 Bảo quản DĐVN V Bao bì kín, nơi khô ráo thoáng mát và tránh ánh sáng.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung trong chuyên luận “Thuốc cốm” và
“Hỗn dịch thuốc” bao gồm:
Thuốc màu cam, cốm phải khô, đồng đều về kích thước hạt, không có hiện tượng hút ẩm, không bị mềm và biến màu [14].
Khi pha cốm dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi được pha với nước.
Khi để yên, hỗn dịch có thể làm cho dược chất rắn phân tán tách riêng, nhưng khi lắc nhẹ trong 1 đến 2 phút, nó sẽ trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn và duy trì trạng thái này trong vài phút.
Xác định nước trong thuốc cốm pha hỗn dịch theo phương pháp xác định mất khối lượng do làm khô Thuốc có độ ẩm không quá 5,0 %.
Phương pháp xác định mất khối lượng do làm khô [17]
Sử dụng dụng cụ sấy bằng thủy tinh có nắp mài để chứa mẫu thử, làm khô bì trong 30 phút theo quy định và cân để xác định khối lượng Cân chính xác mẫu thử theo khối lượng quy định với sai số ± 10%, dàn mỏng mẫu không quá 5 mm Nếu mẫu lớn, nghiền nhỏ dưới 2 mm trước khi cân Tiến hành sấy theo điều kiện chuyên luận, với nhiệt độ cho phép chênh lệch ± 2 o C Sau khi sấy, làm nguội đến nhiệt độ phòng trong bình hút ẩm có silica gel và cân ngay.
Nếu chuyên luận không quy định thời gian làm khô, điều này có nghĩa là cần làm khô đến khi đạt được khối lượng không đổi Điều này có thể được xác định bằng cách kiểm tra sự chênh lệch khối lượng sau khi sấy thêm 1 giờ trong tủ sấy.
6 giờ trong bình hút ẩm so với lần sấy trước đó không quá 0,5 mg.
Nếu mẫu thử chảy ở nhiệt độ thấp hơn mức quy định, cần giữ mẫu ở nhiệt độ thấp hơn 5°C đến 10°C so với nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 1 đến 2 giờ trước khi nâng nhiệt độ lên mức quy định.
3.3.1.3 Độ đồng đều hàm lượng [18]
Phép thử độ đồng đều hàm lượng được tiến hành trên 10 đơn vị riêng lẻ lấy ngẫu nhiên.
Chế phẩm được coi là đạt yêu cầu nếu không quá một đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85% đến 115%, và không có đơn vị nào nằm ngoài giới hạn 75% đến 125% của hàm lượng trung bình Ngược lại, chế phẩm không đạt yêu cầu nếu có hơn ba đơn vị nằm ngoài giới hạn 85% đến 115%, hoặc một hay nhiều đơn vị nằm ngoài giới hạn 75% đến 125% Trong trường hợp có hai hoặc ba đơn vị nằm ngoài giới hạn 85% đến 115% nhưng vẫn trong giới hạn 75% đến 125%, cần thử lại trên 20 đơn vị ngẫu nhiên Chế phẩm sẽ đạt yêu cầu nếu không quá ba trong số 30 đơn vị thử có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85% đến 115% và không có đơn vị nào nằm ngoài giới hạn 75% đến 125% của hàm lượng trung bình.
Hàm lượng Loratadin C22H23ClN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi trên nhãn
Phương pháp sắc ký lớp mỏng
- Bản móng: Silica gel GF254
- Dung môi khai triển: Ether - diethylamin (40:1).
- Dung dịch thử: Lắc kỹ một lượng bột cốm đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 20mg Loratadin với 5ml hỗn hợp cloroform - methanol (1:1) trong 30 phút và ly tâm.
- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20mg Loratadin chuẩn trong 5ml hỗn hợp cloroform -methanol (1 : 1).
Cỏch tiến hành: Chấm riờng biệt lờn bản mỏng 5àl mỗi dung dịch trờn và để khụ vết.
Triển khai sắc ký cho đến khi dung môi di chuyển khoảng 3/4 chiều dài bản mỏng (khoảng 15cm) Sau đó, để bản mỏng khô tự nhiên và quan sát dưới tia UV ở bước sóng 254nm Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử cần phải tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
Trong mục Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử cần có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
Phương pháp sắc ký lỏng
Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01M: Hòa tan 1,74 g dikali hydophosphat khan trong nước vừa đủ 1000ml và trộn đều.
Dung dịch dikali hydrophosphat 0,6M: Hòa tan 105g dikali hydrophosphat khan trong nước vừa đủ 1000ml và trộn đều.
Pha động: Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01M - methanol - acetonitril (7:6:6), điều chỉnh pH hỗn hợp về 7,2 ± 0,1 bằng dung dịch acid phosphoric 10%.
Để pha dung môi, hãy chuyển 400 ml dung dịch acid hydrochloric 0,05 M và 80 ml dung dịch dikali hydrophosphat 0,6 M vào bình định mức 1000 ml Tiếp theo, pha loãng bằng hỗn hợp methanol và acetonitril theo tỷ lệ 1:1 cho đến khi đạt vạch định mức, sau đó trộn đều.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan một lượng Loratadin chuẩn trong dung môi pha loãng để thu được dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 0,4 mg trong 1 ml.
Để chuẩn bị dung dịch thử, cần cân gói (loại bỏ vỏ bao nếu cần), tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn Sau đó, cân chính xác khoảng 40mg bột cốm Loratadin vào bình định mức 100ml, thêm 70ml dung môi pha loãng và lắc siêu âm trong 15 phút Cuối cùng, thêm dung môi pha loãng đến vạch định mức, trộn đều và lọc.
- Cột kớch thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 àm),
- Nhiệt độ cột: Từ 25 °C đến 35 °C.
- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.
- Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.
Để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký, cần tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn và ghi lại sắc ký đồ Phép thử được coi là hợp lệ khi thừa số dung lượng, k', không nhỏ hơn 3,5; hệ số đôi xứng của pic Loratadin không vượt quá 1,7; và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic Loratadin không lớn hơn 2,0% Sau đó, thực hiện sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Dựa trên diện tích pic Loratadin từ dung dịch thử và dung dịch chuẩn, cùng với hàm lượng C22H23ClN2O2 của Loratadin chuẩn, ta có thể tính toán hàm lượng C22H23ClN2O2 có trong một đơn vị chế phẩm.
Hàm lương C22H23ClN2O2 trong chế phẩm từ 90% đến 110%.
Phương pháp sắc ký lỏng
- Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01 M, dung dịch dikali hydrophosphat 0.6 M, pha động, dung môi pha loãng.
- Điều kiện sắc ký: Chuẩn bị như mục định lượng, với thể tớch tiờm là 50 àl.
- Dung dịch chuẩn gốc: Sử dụng dung dịch chuẩn trong mục định lượng.
Dung dịch đối chiếu được tạo ra bằng cách pha loãng dung dịch chuẩn gốc với dung môi pha loãng, nhằm đạt được nồng độ chính xác khoảng 0,8 µg trong 1 ml Sau đó, dung dịch này cần được lọc qua màng lọc 0,45 µm để đảm bảo độ tinh khiết.
- Dung dịch thử: Sử dụng dung dịch thử trong mục định lượng.
- Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký.
Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu và ghi lại sắc ký đồ; phép thử chỉ được coi là hợp lệ khi độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic Loratadin không vượt quá 4,0%.
Tiến hành sắc ký dung dịch thử và ghi lại sắc ký đồ Trên sắc ký đồ, thời gian lưu tương đối được ghi nhận là khoảng 0,79 cho 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidin-carboxylat ethyl và 1,0 cho Loratadin.
Tiến hành sắc ký cho dung dịch đối chiếu và dung dịch thử, sau đó dựa vào diện tích các pic tạp trong dung dịch thử và pic Loratadin từ dung dịch đối chiếu, kết hợp với hàm lượng Loratadin chuẩn, để tính toán hàm lượng các tạp chất so với lượng Loratadin ghi trên nhãn.
- 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl)-1- piperidin-carboxylat ethyl: ≤ 0,2 %
- Tổng các tạp chất trừ 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2- b]pyridin-11-yl)-1-piperidin-carboxylat ethyl: ≤ 0,1 %.
Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô ráo thoáng mát và tránh ánh sáng.
Có thể sử dụng các bao bì: PET/PE.
Bảng 3.6 Yêu cầu thử thôi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PE
Chỉ tiêu kiểm tra Điều kiện ngâm thôi Dung dịch ngâm thôi Giới hạn tối ta
25 o C trong 1 giờ Heptan 30 àg/ml
Bảng 3.7 Yêu cầu thử thôi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PET
Chỉ tiêu kiểm tra Điều kiện ngâm thôi Dung dịch ngâm thôi Giới hạn tối ta
60 o C trong 30 phỳt Acid acetic 4% 0,05 àg/ml
25 o C trong 1 giờ Heptan 30 àg/ml
BÀN LUẬN
Vai trò của hệ phân tán rắn trong quá trình phân tán hoạt chất
4.1.1 Độ hòa tan của Loratadin
Tính tan là một thách thức lớn đối với các hoạt chất mới trên thị trường, với 60% sản phẩm tiềm năng gặp vấn đề này Khoảng 40% hoạt chất (API) có độ tan kém trong nước, điều này hạn chế sự đa dạng về dạng bào chế, ứng dụng lâm sàng và khả năng tiếp cận thị trường, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả tối đa của thuốc.
Loratadin có tính kỵ nước, dẫn đến việc các tiểu phân dược chất nổi lên bề mặt môi trường hòa tan và dễ dàng kết tụ lại Điều này làm giảm diện tích tiếp xúc của Loratadin với môi trường hòa tan Để cải thiện độ hòa tan của Loratadin, cần tăng cường tính thấm của các tiểu phân này với môi trường hòa tan.
Nghiên cứu về độ hòa tan của Loratadin cho thấy rằng độ hòa tan thấp nhất (khoảng 0,004-0,006 mg/ml) xảy ra trong môi trường pH cao nhất (7,5 và 6,5), trong khi độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 4,59 mg/ml ở pH 1,2 Độ hòa tan của Loratadin thay đổi đáng kể trong khoảng pH của dạ dày, phụ thuộc vào trạng thái đói hay ăn, cũng như sự khác biệt cá nhân và một số bệnh lý hiện mắc Đặc biệt, có sự giảm đáng kể độ tan khi pH tăng từ 1,2 lên 2 (1,32 mg/ml) và tiếp tục giảm khi pH đạt 2,5 (0,60 mg/ml).
Tốc độ hòa tan của Loratadin ở tá tràng (pH = 6,5) rất chậm nếu thuốc chưa hòa tan hoàn toàn ở dạ dày Khi dạ dày làm rỗng và đưa thuốc xuống tá tràng, tốc độ hấp thu sẽ chậm hơn đáng kể so với những người có sự hòa tan hoàn toàn trong dạ dày Ở pH 6,5, quá trình giải phóng thuốc diễn ra cực kỳ chậm, có thể mất đến 12 giờ để hòa tan hoàn toàn Do đó, tốc độ làm rỗng dạ dày có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả hấp thu của Loratadin.
Hệ phân tán rắn giúp tăng độ hòa tan của Loratadin trong các mức pH khác nhau của dạ dày và tá tràng, từ đó nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
4.1.2 Vai trò của hệ phân tán rắn
Có nhiều kỹ thuật để cải thiện độ tan của hoạt chất kém tan trong nước, bao gồm giảm kích thước tiểu phân, sử dụng hỗn dịch nano, chất hoạt động bề mặt, tạo muối, và sử dụng hệ phân tán rắn Trong đó, hệ phân tán rắn được coi là xu hướng hiện đại và có tiềm năng lớn trong việc cải thiện độ tan và sinh khả dụng đường uống của các hoạt chất này Các hệ phân tán rắn giúp tăng nồng độ trong đường tiêu hóa bằng cách cải thiện độ hòa tan, từ đó nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
Hệ phân tán rắn trong phân phối thuốc mang lại lợi ích vượt trội, cho phép hình thành dạng phân tán phân tử giữa hoạt chất kém tan và chất mang ưa nước, từ đó cải thiện tính tan và tình trạng quá bão hòa khi tiếp xúc với nước Phương pháp này tăng sinh khả dụng của dược chất ít tan thông qua việc giảm kích thước tiểu phân, giúp dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn hoặc thậm chí ở mức độ phân tử Sự tương tác giữa dược chất và chất mang ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn khi chất mang hòa tan Dược chất chuyển từ dạng tinh thể sang vô định hình trong hệ phân tán rắn, làm tăng đáng kể độ tan do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong quá trình hòa tan Quy trình sản xuất cốm sử dụng phương pháp đun chảy để tạo hệ phân tán rắn, đây là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và tiết kiệm chi phí.
4000 là chất mang phổ biến trong hệ phân tán rắn nhờ vào những ưu điểm nổi bật như tính ổn định hóa lý, độ an toàn cao, nhiệt độ nóng chảy thấp và khả năng hòa tan tốt trong nước cũng như nhiều dung môi hữu cơ Những đặc tính này giúp quá trình bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy trở nên thuận lợi hơn.
Kết luận
Sau quá trình nghiên cứu và thực hiện, nhóm đã hoàn thành đề tài “Xây dựng công thức, quy trình bào chế và tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg” với đầy đủ mục tiêu và nội dung đã đề ra.
Công thức tối ưu cho cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg đã được xây dựng thành công qua nhiều giai đoạn nghiên cứu Nghiên cứu đã xác định tỷ lệ tối ưu giữa khối lượng hoạt chất Loratadin và các tá dược như PEG 4000 và HPC Bên cạnh đó, tỷ lệ tá dược trơn bóng Aerosil cũng được khảo sát, ảnh hưởng đến tốc độ chảy của khối cốm, đồng thời lựa chọn được loại tá dược độn phù hợp.
Đã phát triển quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch nhằm nâng cao độ tan của hoạt chất, thông qua việc giảm kích thước tiểu phân và áp dụng quá trình đun nóng chảy để tạo ra hệ phân tán rắn hiệu quả.
- Xây dựng được tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch.
Đề nghị 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Do thời gian nghiên cứu hạn chế và không thể thực hiện thí nghiệm trực tiếp, nhóm chỉ có thể dựa vào tài liệu tham khảo và kinh nghiệm thực tiễn trong quá trình học tập lý thuyết và thực hành Để nâng cao chất lượng nội dung nghiên cứu, nhóm đề xuất các biện pháp cải thiện.
Nghiên cứu thực tế trong phòng thí nghiệm nhằm đánh giá và phát triển công thức, quy trình bào chế cùng các thông số kỹ thuật tối ưu Qua đó, mở rộng nghiên cứu sản xuất trên quy mô Pilot để nâng cao hiệu quả và tính khả thi của sản phẩm.
- Nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm.
1 Alshweiat, A., et al (2018), "Design and characterization of loratadine nanosuspension prepared by ultrasonic-assisted precipitation", Eur J Pharm Sci 122, pp 94-104.
2 Cid, A G., et al (2019), "Solid dispersion technology as a strategy to improve the bioavailability of poorly soluble drugs", Ther Deliv 10(6), pp 363-382.
3 EMC (2018), Loratadine 5 mg/ 5 ml syrup, accessed 28-07-2021.
4 EMC (2019), Boots Hayfever Relief All Day 5 mg/5 ml Oral Solution, accessed 28- 07-2021.
5 EMC (2019), Boots One-a-Day Allergy Relief 10mg Tablets (P & GSL), accessed 28- 07-2021.
6 Khan, M Z., et al (2004), "Classification of loratadine based on the biopharmaceutics drug classification concept and possible in vitro-in vivo correlation", Biol Pharm Bull 27(10), pp 1630-5.
7 Khan, M Zahirul I., et al (2004), "Classification of Loratadine Based on the Biopharmaceutics Drug Classification Concept and Possible in Vitro–in Vivo Correlation", Biological & pharmaceutical bulletin 27, pp 1630-5.
8 Liquid dosage form: Pharmaceutical suspensions (2020), accessed 28-07-2021.
9 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, and Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Exicipients.
10 Vo, C L., Park, C., and Lee, B J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", Eur J Pharm Biopharm. 85(3 Pt B), pp 799-813.
11 Yang, D., et al (2020), "A simple and low-energy method to prepare loratadine nanosuspensions for oral bioavailability improvement: preparation, characterization, and in vivo evaluation", Drug Deliv Transl Res 10(1), pp 192-201.
12 张张张 and 张张张 (2015), Loratadin granules.
