Xây dựng mô hình dược động học quần thể và mô phỏng dược động học dược lực học của pyrazinamid trên bệnh nhân lao phổi

TỔNG QUAN

Tổng quan về bệnh lao

1.1.1 Đại cương về bệnh lao

Bệnh lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây ra, được phát hiện lần đầu vào năm 1882 bởi Robert Koch Lao phổi là thể bệnh phổ biến nhất, chiếm 80-85% tổng số ca bệnh và là nguồn lây chủ yếu Vi khuẩn lao có thể tồn tại trong môi trường tự nhiên từ 3-4 tháng, là một trực khuẩn kháng cồn và kháng acid, có màu đỏ trên nền xanh khi nhuộm bằng phương pháp Ziehl-Neelsen Vi khuẩn lao người (M Tuberculosis hominis) là nguyên nhân chính gây lây nhiễm lao phổi Con đường lây nhiễm diễn ra thông qua các giọt nhỏ từ người nhiễm, khi hít phải, vi khuẩn xâm nhập vào đường hô hấp, từ đó có thể lây lan đến các cơ quan khác trong cơ thể qua đường máu và bạch huyết.

Bệnh lao có thể phân loại dựa trên một số tiêu chí sau [4]:

Lao phổi được phân loại thành lao tổn thương ở phổi và phế quản, bao gồm cả lao kê, trong khi lao ngoài phổi đề cập đến tổn thương ở các cơ quan khác ngoài phổi Nếu bệnh nhân mắc lao ở nhiều bộ phận, bộ phận có tổn thương nặng nhất sẽ được ghi nhận là chẩn đoán chính.

Theo xét nghiệm soi đờm trực tiếp tìm AFB, nếu kết quả AFB (+) cho thấy có ít nhất một mẫu đờm hoặc dịch phế quản, dịch dạ dày dương tính với AFB tại phòng xét nghiệm được kiểm chuẩn bởi chương trình chống lao quốc gia Ngược lại, nếu kết quả AFB (-), cần có ít nhất hai mẫu đờm AFB (-) để người bệnh được chẩn đoán theo quy trình lao phổi AFB (-).

• Theo tình trạng kháng thuốc

Lao kháng thuốc được phân loại thành nhiều loại khác nhau dựa trên mức độ kháng thuốc Kháng đơn thuốc là khi vi khuẩn lao chỉ kháng một loại thuốc chống lao, cụ thể là Rifampicin Kháng nhiều thuốc xảy ra khi vi khuẩn kháng từ hai loại thuốc trở lên, nhưng không đồng thời kháng Isoniazid và Rifampicin Đa kháng thuốc là khi vi khuẩn kháng cả hai thuốc Isoniazid và Rifampicin Tiền siêu kháng là tình trạng khi lao đa kháng có thêm kháng với ít nhất một thuốc thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc một trong ba thuốc kháng lao hàng hai dạng tiêm như Capreomycin, Kanamycin, hoặc Amikacin, nhưng không đồng thời với cả hai nhóm Siêu kháng thuốc xảy ra khi lao đa kháng kháng thêm với cả nhóm Fluoroquinolone và ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm Cuối cùng, lao kháng Rifampicin là tình trạng kháng với Rifampicin, có thể kèm theo kháng đơn thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc.

Theo tiền sử điều trị bệnh lao, bệnh nhân lao phổi mới là những người chưa bao giờ sử dụng thuốc chống lao hoặc chỉ mới dùng dưới một tháng Bệnh nhân lao phổi tái phát là những người đã từng điều trị và được xác định là khỏi bệnh nhưng lại phát bệnh trở lại với kết quả AFB(+) Bệnh nhân điều trị lại sau khi bỏ trị là những người không dùng thuốc liên tục từ 2 tháng trở lên và sau đó quay lại điều trị với AFB(+) Bệnh nhân chuyển đến là những người được chuyển từ đơn vị điều trị khác để tiếp tục điều trị Cuối cùng, bệnh nhân thất bại điều trị là những người không đạt được kết quả mong muốn trong quá trình điều trị.

▪ AFB (+) từ tháng điều trị thứ 5 trở đi

▪ Chẩn đoán ban đầu AFB(-) sau 2 tháng điều trị xuất hiện AFB(+)

▪ Lao ngoài phổi xuất hiện thêm lao phổi AFB(+) sau 2 tháng điều trị

▪ Vi khuẩn đa kháng thuốc được phát hiện trong bất cứ thời điểm nào điều trị với thuốc kháng lao hàng 1

• Theo tình trạng nhiễm HIV

Bệnh nhân lao được phân loại thành ba nhóm dựa trên kết quả xét nghiệm HIV: 1) Người bệnh lao/HIV(+): có kết quả xét nghiệm HIV dương tính; 2) Người bệnh lao/HIV(-): có kết quả xét nghiệm HIV âm tính, nhưng cần được phân loại lại nếu sau này có kết quả dương tính; 3) Người bệnh lao không rõ tình trạng HIV: không có kết quả xét nghiệm HIV, và sẽ cần phân loại lại khi có kết quả xét nghiệm.

1.1.3 Chẩn đoán và điều trị lao phổi

Người nghi nhiễm lao phổi thường có các triệu chứng như ho kéo dài trên 2 tuần, gầy sút, kém ăn, mệt mỏi, sốt nhẹ vào buổi chiều, ra mồ hôi trộm ban đêm, đau ngực và khó thở, cùng với các bất thường trên X-quang phổi Chẩn đoán lao phổi được thực hiện dựa trên triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng như nhuộm soi đờm tìm AFB, xét nghiệm Xpert MTB/RIF, nuôi cấy vi khuẩn lao và X-quang phổi.

Chẩn đoán xác định lao phổi khi có tổn thương trên Xquang phổi nghi lao và một trong hai tiêu chuẩn sau:

• Có bằng chứng về sự có mặt của vi khuẩn lao trong bệnh phẩm lâm sàng

Khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng nhưng không xác định được vi khuẩn lao, việc chẩn đoán vẫn có thể thực hiện được thông qua sự tổng hợp các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng từ bác sĩ đã được đào tạo chuyên khoa lao.

1.1.3.2 Điều trị lao phổi Điều trị lao phổi bao gồm bốn nguyên tắc sau [4]:

Phối hợp các thuốc chống lao là phương pháp quan trọng trong điều trị bệnh, nhằm tăng cường hiệu quả diệt khuẩn Việc sử dụng các loại thuốc có tác dụng khác nhau giúp tiêu diệt vi khuẩn lao một cách hiệu quả hơn Đối với những trường hợp lao còn nhạy cảm với thuốc, cần phối hợp ít nhất hai loại thuốc để đảm bảo hiệu quả điều trị tốt nhất.

Trong điều trị lao, có 3 loại thuốc được sử dụng trong giai đoạn tấn công và 2 loại trong giai đoạn duy trì Đối với lao đa kháng, cần phối hợp ít nhất 5 loại thuốc có hiệu lực, trong đó có PZA.

4 thuốc lao hàng 2 có hiệu lực

• Sử dụng đúng liều: nhằm tăng hiệu quả và tránh kháng thuốc; đối với trẻ em cần điều chỉnh liều hàng tháng theo cân nặng

• Sử dụng thuốc đều đặn: các thuốc lao phải dùng vào cùng một thời điểm trong ngày và xa bữa ăn

Để điều trị hiệu quả bệnh lao, cần sử dụng thuốc trong đủ thời gian và chia thành hai giai đoạn: giai đoạn tấn công kéo dài 2-3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh chóng số lượng lớn vi khuẩn trong các vùng tổn thương, ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn lao kháng thuốc; giai đoạn duy trì kéo dài 4-6 tháng để tiêu diệt triệt để vi khuẩn lao, tránh nguy cơ tái phát.

Essential first-line anti-tuberculosis medications include isoniazid (H), rifampicin (R), pyrazinamide (Z), streptomycin (S), and ethambutol (E) Additionally, the WHO recommends the inclusion of two first-line anti-tuberculosis drugs: rifabutin (Rfb) and rifapentin (Rpt).

Phác đồ điều trị lao phổi vi khuẩn nhạy cảm với thuốc theo Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao năm 2015 như sau [4]:

• Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE Bao gồm giai đoạn tấn công dài 2 tháng với

Bài viết này đề cập đến 4 loại thuốc được sử dụng hàng ngày, cùng với giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng với 3 loại thuốc RHE Những loại thuốc này được chỉ định cho bệnh nhân người lớn không có bằng chứng kháng thuốc.

Phác đồ điều trị lao IB gồm hai giai đoạn: giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng với 4 loại thuốc (2RHZE) được sử dụng hàng ngày, và giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng với 2 loại thuốc (RH) Phác đồ này được chỉ định cho trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc.

Phác đồ II cho điều trị lao bao gồm 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3, với giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, trong đó 2 tháng đầu sử dụng cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu và 1 tháng tiếp theo sử dụng 4 loại thuốc RHZE hàng ngày Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc RHE dùng hàng ngày Phác đồ này được chỉ định cho bệnh nhân lao tái phát, thất bại hoặc điều trị lại sau khi bỏ trị.

Tổng quan về pyrazinamid

1.2.1 Cấu trúc, đặc điểm lý hóa, cơ chế tác dụng của pyrazinamid

Pyrazinamid (danh pháp IUPAC: pyrazine-2-carboxamide, công thức hóa học:

C5H5N3O là một loại thuốc chống lao tổng hợp, có cấu trúc tương tự như nicotinamide Dưới điều kiện bình thường, PZA xuất hiện dưới dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần trắng, không có mùi hoặc gần như không mùi, và có vị đắng nhẹ.

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của pyrazinamid

Khác với các kháng sinh thông thường chỉ tác động lên vi khuẩn đang phát triển, PZA có khả năng tiêu diệt vi khuẩn lao ở dạng tiềm ẩn.

Khi PZA thâm nhập vào tế bào vi khuẩn M Tuberculosis qua cơ chế khuếch tán thụ động, nó được chuyển hóa thành acid pyrazinoic (POA) nhờ enzyme pyrazinamidase (PZase) do gene pncA mã hóa POA sau đó được thải ra ngoài qua cơ chế dòng chảy thiếu hụt của vi khuẩn Trong môi trường có tính acid (pH 5-6), một phần nhỏ của POA chuyển thành dạng proton hóa HPOA, dễ dàng thấm qua màng vi khuẩn và tích tụ trong tế bào HPOA đưa proton vào tế bào, gây acid hóa tế bào chất và có thể ức chế các enzym quan trọng Bên cạnh đó, POA cũng có khả năng làm giảm động lực proton, ảnh hưởng đến protein ức chế vận chuyển màng và quá trình tổng hợp RNA.

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của pyrazinamid

PZA: pyrazinamid POA: acid pyrazinoic PZase: enzyme pyrazinamidase

Đích phân tử cụ thể của PZA vẫn chưa được xác định rõ ràng, mặc dù có bằng chứng sinh hóa cho thấy một số protein là đích tác dụng của POA Cụ thể, POA ức chế tổng hợp acid béo qua FAS-I và ức chế dịch mã bằng cách gắn vào protein S1/RpsA của ribosom Tuy nhiên, các bằng chứng về những đích tác dụng này vẫn chưa nhất quán Gần đây, GpsI, một yếu tố tham gia vào tổng hợp guanosine pentaphosphate, đã cho thấy khả năng liên kết tốt với POA, nhưng vai trò của GpsI trong cơ chế diệt khuẩn của PZA cần được xác minh thêm.

1.2.2 Dược động học của pyrazinamid và các yếu tố ảnh hưởng

PZA hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa với nồng độ trong huyết tương từ 30-

Sau khi uống một liều duy nhất 500mg, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt 9-12 mg/mL sau 2 giờ và 7 mg/mL sau 8 giờ Đối với liều 30-34 mg/kg, nồng độ 50 mg/mL có thể đạt được trong khoảng 1-2 giờ ở tình nguyện viên khỏe mạnh Sinh khả dụng khi sử dụng đường uống vượt quá 90%.

PZA có sự phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể như gan, phổi và dịch não tủy, với nồng độ đạt tương đương trong dịch não tủy so với huyết thanh sau 5 giờ uống thuốc Thuốc phân bố nhanh chóng và đồng nhất đến tất cả các tổn thương phổi, với nồng độ trong dịch niêm mạc biểu mô phổi gấp 20 lần so với huyết tương PZA có mức độ liên kết protein thấp, từ 0-40%, giúp thuốc dễ dàng khuếch tán vào các mô.

- Chuyển hóa và thải trừ:

PZA được chuyển hóa tại gan thành acid pyrazinoic, sau đó hydroxyl hóa thành acid 5-hydroxypyrazinoic nhờ xanthine oxidase Acid 5-hydroxypyrazinoic được thải trừ qua thận, nhưng quá trình thải trừ PZA giảm trong tình trạng suy thận, do đó cần điều chỉnh liều cho nhóm bệnh nhân này Thời gian bán hủy (T1/2) của thuốc là từ 8-11 giờ ở đối tượng tình nguyện khỏe mạnh với liều 20-30mg/kg/ngày.

Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của PZA bao gồm sự biến thiên giữa các bệnh nhân, dẫn đến chậm đáp ứng điều trị và kháng thuốc chống lao Mô phỏng thử nghiệm lâm sàng cho thấy biến thiên dược động học là nguyên nhân chính gây ra sự phát sinh vi khuẩn kháng thuốc ở khoảng 1% bệnh nhân lao tuân thủ điều trị tốt PZA, một thuốc chống lao, có thông số dược động học thay đổi theo cân nặng và giới tính.

Bảng 1.1 chỉ ra rằng có 9 tính chất quan trọng của PZA, cùng với một số yếu tố cá thể khác có liên quan đến thông số dược động học của hợp chất này.

Bảng 1.1 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học pyrazinamid

Yếu tố Ảnh hưởng đến dược động học TLTK

Tmax ở trẻ em lớn hơn so với người lớn Nồng độ thuốc ở trẻ em thấp hơn

Nồng độ thuốc ở người già cao hơn

Giới tính Vd lớn hơn ở nam giới [18]

Tốc độ thải trừ (Cl) và thể tích phân bố (V) tăng cùng với cân nặng của bệnh nhân

AUC0-24 giảm khi tăng cân nặng nhưng giữ nguyên liều

Tình trạng HIV Bệnh nhân lao có HIV (+) nồng độ thuốc giảm [30]

1.2.3 Phổ tác dụng và đặc điểm dược động học/dược lực học của pyrazinamid

PZA có phổ tác dụng hẹp, chủ yếu đối với M Tuberculosis và Mycobacterium africanum Mặc dù thuốc này có khả năng diệt vi khuẩn lao in vivo ở cả người và động vật, nhưng lại không có hoạt tính in vitro trong điều kiện nuôi cấy bình thường với pH trung tính, mà chỉ hoạt động hiệu quả trong môi trường pH acid Đặc biệt, hoạt tính của PZA tăng cường khi hoạt động trao đổi chất giảm, khác biệt so với các thuốc điều trị lao khác.

Đột biến trong gene pncA gây mất hoạt tính của PZase được xem là cơ chế chính dẫn đến kháng PZA ở M Tuberculosis Các đột biến này rất đa dạng, chủ yếu là các đột biến sai lệch acid amin, chèn hoặc xóa nucleotid trong khung cấu trúc hoặc vùng khởi động Gần đây, đã phát hiện một số chủng kháng thuốc mà không có đột biến trong pncA, mà thay vào đó là các đột biến ở gene panD, mã hóa aspartate decarboxylase, liên quan đến kháng PZA.

Các nghiên cứu dược động học và dược lực học gần đây đã chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ PZA trong huyết tương và hiệu quả điều trị Cụ thể, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương dưới 35 μg/mL có liên quan đến tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong Hơn nữa, diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ PZA trong huyết tương dưới 363 μg.h/mL cũng được xác định là yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị kém, bao gồm thất bại điều trị, tử vong trong quá trình điều trị và tái phát lao.

Nghiên cứu của Chigutsa và cộng sự chỉ ra rằng AUC0-24/MIC > 11.3 của PZA dự đoán khả năng diệt khuẩn ở bệnh nhân có nồng độ rifampicin thấp T.Gumbo và đồng nghiệp xác định AUC0-24/MIC > 209.08 trong mô hình in vitro liên quan chặt chẽ đến hiệu quả diệt khuẩn của PZA Các nghiên cứu trên bệnh nhân và động vật cũng cho thấy tương tự về mối liên hệ giữa AUC0-24/MIC và khả năng diệt khuẩn của PZA Phân tích hồi quy của Hội đồng nghiên cứu Y khoa Đông Phi/Anh cho thấy sự thay đổi trong đờm và kết quả X-quang liên quan đến AUC, ngay cả khi điều trị kết hợp.

Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể

1.3.1 Nội dung phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể

Dược động học quần thể nghiên cứu sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể trong quần thể điều trị Trước đây, các thông số dược động học thường được ước tính qua hai phương pháp: “nạve pooled approach”, gộp dữ liệu nồng độ thuốc trong máu để khớp mô hình, và “two-stage approach”, ước tính thông số cá thể rồi lấy trung bình để có giá trị quần thể Tuy nhiên, cả hai phương pháp này đều có hạn chế, như yêu cầu mẫu lớn và tiêu chuẩn lựa chọn nghiêm ngặt, dẫn đến việc hạn chế sự khác biệt dược động học giữa các cá thể, trong khi thực tế lâm sàng cho thấy sự khác biệt này là phổ biến và có thể đáng kể.

Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể, được phát triển từ năm 1972, nhằm giải quyết các vấn đề liên quan đến dữ liệu bằng cách khớp chúng vào các mô hình với nhiều số ngăn, kiểu hấp thu và thải trừ khác nhau Kết quả từ phương pháp này cung cấp các thông số dược động học quần thể, đồng thời phản ánh mức độ dao động giữa các cá thể cũng như trong một cá thể.

Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (NLMEM) là một công cụ quan trọng trong việc xây dựng mô hình dược động học quần thể, được áp dụng rộng rãi trong nhiều nghiên cứu NLMEM đóng vai trò cốt lõi trong các phần mềm dược động học quần thể hiện nay, cho phép phân tích các yếu tố phi tuyến tính ảnh hưởng đến quá trình hấp thu và phân phối thuốc trong cơ thể.

Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effect) trong dược động học quần thể thể hiện mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập, bao gồm hai thành phần: thông số ảnh hưởng cố định (fixed-effect) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random-effect) Thông số cố định có giá trị giống nhau cho mọi cá thể, trong khi thông số ngẫu nhiên mô tả sự biến động giữa các cá thể và sự khác biệt theo thời gian Dược động học quần thể mang lại nhiều ưu điểm so với dược động học truyền thống, bao gồm khả năng phân tích đa dạng và chính xác hơn trong việc hiểu rõ hành vi của thuốc trong từng cá thể.

Nghiên cứu tập trung vào quần thể bệnh nhân đích, giúp phản ánh chính xác dược động học của thuốc trong nhóm bệnh nhân đa dạng và thực tế.

Thiết kế nghiên cứu linh hoạt cho phép thu thập và phân tích mẫu từ bệnh nhân sử dụng thuốc với các mức liều và thời điểm khác nhau mà không cần quá chặt chẽ.

Số lượng bệnh nhân cũng thường ít hơn do đó có thể nghiên cứu cho các quần thể nhỏ: trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng,…

Phân tích dữ liệu trở nên dễ dàng hơn với khả năng xử lý cả dữ liệu từ chương trình lấy mẫu đầy đủ và không đầy đủ, giúp ước tính các thông số và phương sai một cách chính xác hơn.

Phương pháp này gặp một số nhược điểm, bao gồm việc phân tích thống kê phức tạp, xây dựng mô hình tốn nhiều thời gian và công sức, cũng như yêu cầu kỹ năng và đào tạo để giải thích kết quả.

1.3.2 Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể với ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính bao gồm ba mô hình con: mô hình dược động học cấu trúc, mô hình thống kê có sai số, và mô hình có yếu tố dự đoán Ba mô hình này tương ứng với ba bước chính trong quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể.

Bước 1: Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc

Mô hình dược động học cấu trúc được xác định bởi các thông số như số ngăn, mô hình hấp thu và mô hình thải trừ Để xây dựng mô hình này, cần sử dụng dữ liệu về liều lượng và nồng độ thuốc theo thời gian, từ đó khớp các thông tin để xác định số ngăn cũng như các đặc điểm hấp thu và thải trừ tối ưu.

Bước 2: Xây dựng mô hình thống kê có sai số

Mô hình thống kê đóng vai trò quan trọng trong việc mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên, bao gồm sự dao động giữa các cá thể, sự thay đổi trong từng cá thể theo thời gian, và độ sai số dự đoán của mô hình.

- Mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể:

Do sự khác biệt về sinh lý và bệnh lý, các thông số cá thể sẽ có sự dao động so với thông số quần thể, vì vậy cần thiết lập mô hình mô tả sự biến đổi này Một số mô hình phổ biến bao gồm mô hình cộng với các thông số phân bố chuẩn, mô hình mũ với các thông số phân bố log chuẩn, và mô hình tỷ lệ Thông thường, các thông số cá thể được mô tả theo mô hình phân bố log chuẩn.

• Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ηi

• Mô hình mũ (Exponential model): Pi = Ppop.exp(ηi)

• Mô hình tỷ lệ (Proportional model): Pi = Ppop.(1+ηi)

• Mô hình log chuẩn (Lognormal model): log(Pi) = log(Ppop) + ηi

Trong nghiên cứu này, Pi đại diện cho thông số cá thể của bệnh nhân thứ i, trong khi Ppop là thông số quần thể Thêm vào đó, ηi là thông số ngẫu nhiên tương ứng với bệnh nhân i Các giá trị này được giả định tuân theo phân bố chuẩn với trung bình bằng 0 và phương sai ω².

- Mô hình mô tả dao động trong mỗi cá thể theo thời gian:

Các thông số dược động học thay đổi theo thời gian ở từng cá thể, và sự dao động này được tích hợp vào mô hình mô tả sự biến động giữa các cá thể Biểu thức mô tả dao động của thông số P ở cá thể i tại thời điểm k được thể hiện như sau:

Pik = Ppop + ηi + κik; κ: biến đặc trưng cho dao động thông số cá thể theo thời gian

- Sai số dự đoán của mô hình:

Mô hình dược động học cho phép tính toán nồng độ thuốc tại các thời điểm khác nhau, bao gồm thời điểm lấy mẫu, thông qua các thông số quần thể và cá thể Nồng độ dự đoán được chia thành hai loại: nồng độ dự đoán dựa trên thông số quần thể và nồng độ dự đoán dựa trên thông số cá thể Tuy nhiên, nồng độ dự đoán thường sai lệch so với nồng độ thực tế do sự khác biệt giữa các cá thể và sai số ngẫu nhiên trong phương pháp định lượng Một số biểu thức có thể diễn tả mối quan hệ giữa nồng độ dự đoán và nồng độ thực tế.

• Mô hình cộng: Cobs = Cpred + ε

• Mô hình tỷ lệ: Cobs = Cpred + Cpred x ε

• Mô hình kết hợp cộng – tỷ lệ: Cobs= Cpred + Cpred x ε1 + ε2

• Mô hình mũ hóa hoặc log hóa: log(Cobs) = log(Cpred) + ε1

Trong đó: Cobs : nồng độ thực tế

Cpred : nồng độ dự đoán theo mô hình dược động học ε :thông số ngẫu nhiên của từng cá thể

- Hiệp phương sai giữa các yếu tố ngẫu nhiên của các thông số dược động học quần thể (covariance/correlation between random effects):

Các nghiên cứu về dược động học quần thể của pyrazinamid ở bệnh nhân lao

Hầu hết các nghiên cứu về dược động học của PZA đều áp dụng mô hình cấu trúc một ngăn, trong đó quá trình hấp thu được mô tả qua ngăn chuyển tiếp, mang lại kết quả thực tế hơn so với mô hình hấp thu bậc 1 đơn giản Các nghiên cứu này chủ yếu có cỡ mẫu dưới 100 bệnh nhân và được thực hiện tại châu Phi.

Giá trị thể tích phân bố (V) và độ thanh thải (CL) ở trẻ em và người lớn có sự khác biệt, nhưng lại tương đối đồng nhất trong từng nhóm Nghiên cứu của Chirewah và cộng sự năm 2017 trên 61 bệnh nhân lao mắc HIV cho thấy V/F = 43.2 L và CL/F = 3.35 L/h, với sinh khả dụng giả định bằng 1 Tại Châu Phi, một nghiên cứu khác trên 18 phụ nữ mắc lao và HIV cũng đã được thực hiện.

Nghiên cứu năm 2020 cho thấy thể tích phân bố (V) của bệnh nhân lao là 43.8 L và độ thanh thải (CL) là 3.39 L/h; trong khi một nghiên cứu tại Tanzania trên 100 bệnh nhân lao (50% dương tính HIV) ghi nhận V = 40.1 L và CL = 3.32 L/h Đối với bệnh nhân lao đa kháng thuốc, V được ghi nhận là 62.3 L và CL là 4.28 L/h Alsultan và cộng sự đã phát triển mô hình dược động học cho 72 bệnh nhân lao, với V = 46.5 L ở phụ nữ và 54 L ở nam giới, CL là 5.06 L/h Một nghiên cứu khác trên 24 tình nguyện viên nam khỏe mạnh cho thấy V = 0.68 L/kg (tương đương 47.6 L cho bệnh nhân nặng 70 kg) và CL = 3.76 L/h Ở nhóm trẻ em, McIlleron H và cộng sự ghi nhận V = 9.64 L và CL = 1.08 L/h với 34 trẻ có độ tuổi trung bình 3.32 tuổi Tại Việt Nam, nghiên cứu của Navarat Panjasawatwong và cộng sự trên 100 trẻ em mắc lao màng não cho thấy V/F = 7.38 L và CL = 1.07 L/h.

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các yếu tố như tuổi, chiều cao, cân nặng, cân nặng trừ mỡ (FFM), tình trạng sử dụng thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV, và chế độ dinh dưỡng có ảnh hưởng đến thông số dược động học của PZA Cụ thể, các yếu tố liên quan đến kích thước cơ thể như FFM, cân nặng, và tuổi có tác động rõ rệt đến thể tích phân bố và độ thanh thải trong dược động học quần thể Ngoài ra, nghiên cứu của Peloquin và cộng sự cũng cho thấy mối tương quan yếu giữa độ thanh thải creatinin và độ thanh thải quần thể.

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu về dược động học quần thể của pyrazinamid

STT Đối tượng nghiên cứu

Mô hình cấu trúc Thông số kết quả Yếu tố ảnh hưởng dự đoán

Yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa

Bệnh nhân lao mắc kèm HIV

1 ngăn, có ngăn chuyển tiếp

Cân nặng FFM Điều trị bằng thuốc kháng virus trước đó Dạng thuốc

Phụ nữ Nam Phi mắc bệnh lao kèm HIV

N = 3.78 Điều trị bằng Efavirenz trước đó

Bệnh nhân lao tại Mỹ, Nam

Ka = 3.63/h V/F = 46.5 L (phụ nữ); 54 L(đàn ông) CL/F = 5.06 L/h

Cân nặng Cân nặng – CL/F

Bệnh nhân lao đa kháng tại

Cân nặng Tuổi HIV Giới tính

Cân nặng – V/F Cân nặng – CL/F

Bệnh nhân lao tại Tanzania

HIV Thực phẩm bổ sung dinh dưỡng

Tuổi Giới tính Thời gian điều trị lao Liều hiệu chỉnh theo cân nặng từng ngày

Paolo Denti và cộng sự

Trẻ em mắc bệnh lao màng não tại Việt

Cân nặng Tuổi WAZ – CL/F WAZ – Vc/F

Navarat Panjasawatwong và cộng sự

Trên tình nguyện viên nam giới khỏe mạnh

Hút thuốc Chiều cao Cân nặng

N: Số bệnh nhân; Ka :Hằng số hấp thu

MTT: thời gian trung chuyển trung bình giữa các ngăn hấp thu giả đỉnh theo mô hình hấp thu của Savic [51]

NN: số ngăn trung gian theo mô hình của Savic [51]

CL: Độ thanh thải; V: thể tích phân bố; VC: thể tích phân bố tại ngăn trung tâm;

WAZ: điểm Z cân nặng theo tuổi

CLCR: độ thanh thải creatinine theo công thức Cockroft-Gault: 𝐶𝑙𝑐𝑟 =(140−𝑡𝑢ổ𝑖).𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔.0,85(𝑣ớ𝑖 𝑛ữ)

FFM: cân nặng trừ mỡ

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại ba cơ sở y tế: Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phổi Trung ương và Bệnh viện K74 Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân lao phổi mới hoặc bệnh nhân tái trị sau khi thất bại điều trị hoặc tái phát, sử dụng phác đồ điều trị với các thuốc lao hàng đầu.

Các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bao gồm:

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

• Bệnh nhân lao phổi có AFB (+) hoặc MGIT BACTEC dương tính

• Bệnh nhân không mắc lao đa kháng thuốc (MDR-TB), với kết quả xác định bằng GenXpertMTB/RIF là MTB+/RIF-

• Có kết quả xét nghiệm vi khuẩn lao trước điều trị và sau điều trị tấn công, kết thúc điều trị

Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ IA hoặc phác đồ II theo hướng dẫn của Chương trình chống lao Quốc gia Việt Nam năm 2015 Phác đồ IA bao gồm giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng với 2RHZE/4RHE.

Phác đồ điều trị lao cho người lớn bao gồm 4 thuốc sử dụng hàng ngày trong giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, áp dụng cho trường hợp lao mới chưa từng điều trị hoặc đã điều trị dưới 1 tháng Phác đồ II sử dụng 2SRHZE/1RHZE/5RHE, với giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, trong đó 2 tháng đầu dùng 5 thuốc hàng ngày, và 1 tháng tiếp theo dùng 4 thuốc R, H, Z, E hàng ngày Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 thuốc R, H, E dùng hàng ngày, chỉ định cho các trường hợp lao tái phát, thất bại hoặc điều trị lại sau khi bỏ trị.

• Chấp thuận tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

• Phụ nữ có thai và cho con bú

• Bệnh nhân nuôi cấy nhưng không mọc vi khuẩn để xác định các thông số dược động học

• Bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, thiếu máu nặng (Hb < 6g/dL)

• Bệnh nhân tình trạng lâm sàng quá trầm trọng, có nguy cơ tử vong

• Bệnh nhân ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn

• Bệnh nhân không tuân thủ điều trị

• Kết quả kháng sinh đồ thuốc chống lao hàng 1 cho thấy kháng rifampicin và isoniazid.

Phương pháp nghiên cứu

Tổng số có 129 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu (từ tháng 3/2017 đến tháng 3/2018) Sơ đồ quy trình nghiên cứu được trình bày trong hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình nghiên cứu 2.2.2 Cách thức thu thập số liệu

2.2.2.1 Thông tin bệnh nhân và dữ liệu lâm sàng

Thông tin bệnh nhân được chúng tôi thu thập theo mẫu phiếu (phụ lục 2) Một số thông tin được ghi nhận trong mẫu phiếu gồm:

• Mã bệnh nhân, tên, tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng

• Thể lao (mới hoặc tái trị)

• Các chỉ số sinh hóa ban đầu: AST, ALT

Bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Thu thâp thông tin theo phiếu ở Phụ lục 2

Lấy mẫu máu theo quy trình Ghi lại thông tin trong Phụ lục 1

Xử lý, bảo quản, vận chuyển mẫu Định lượng theo quy trình

Chuẩn hóa dữ liệu nồng độ - thời gian, yếu tố ảnh hưởng theo MONOLIX

Xây dựng mô hinh dược động học quần thể

Mô phỏng tỷ lệ đạt đích PK/PD với nhóm bệnh nhân mới, tái trị

• Tình trạng bệnh mắc kèm: HIV

• Các loại viên thuốc chống lao đang sử dụng, liều lượng từng loại

• Tiền sử sử dụng rượu, thuốc lá

2.2.2.2 Dữ liệu dược động học

-Phương pháp lấy mẫu, xử lý và phân tích mẫu dược động học:

• Uống thuốc: sau khi ăn sáng khoảng 2 giờ, bệnh nhân được uống thuốc dưới sự theo dõi của bác sĩ và nhân viên phụ trách

Thời điểm lấy mẫu máu cho nghiên cứu được thực hiện vào ngày điều trị từ 10 đến 14, với mỗi bệnh nhân cung cấp 4 mẫu máu Các mẫu được lấy theo hai chế độ phân bố khác nhau: (1) trước khi dùng thuốc và sau khi dùng thuốc ở các thời điểm 1, 4, 6 giờ; (2) trước khi dùng thuốc và sau khi dùng thuốc.

Để đảm bảo tính chính xác trong việc lấy mẫu máu, bệnh nhân cần lấy 4 mẫu máu vào các thời điểm 2, 5 và 8 giờ, trùng với thời gian uống thuốc của ngày trước đó Mỗi mẫu máu cần lấy 4ml từ tĩnh mạch và cho vào ống nghiệm chống đông heparin, đảm bảo rằng thời gian lấy mẫu tương ứng với 24 giờ sau khi uống thuốc.

Để đảm bảo chất lượng mẫu, ống nghiệm chứa mẫu cần được đặt vào bình nước đá trước khi ly tâm Trong vòng 45 phút sau khi lấy máu, tiến hành ly tâm để tách huyết tương và chuyển vào ống nghiệm có nhãn mã huyết tương, ghi rõ ngày và thời điểm lấy mẫu Mẫu huyết tương phải được bọc kín để tránh ánh sáng, sau đó cho vào bình đá lạnh và vận chuyển về phòng thí nghiệm tại Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương (cơ sở 2), nơi mẫu được bảo quản ở -40°C cho đến khi phân tích.

-Phương pháp định lượng mẫu:

Mẫu huyết tương dược động học được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (HPLC-MS/MS), được xây dựng và thẩm định tại Trung tâm đánh giá tương đương sinh học thuộc Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương Dưới đây là thông tin tóm tắt về phương pháp phân tích này.

Trong kỹ thuật xử lý mẫu, toàn bộ quy trình cần được thực hiện trong điều kiện tránh ánh sáng Đầu tiên, hút 0.5 mL mẫu huyết tương và thêm 50 μl chuẩn nội, sau đó lắc xoáy trong 5 giây Cuối cùng, tiến hành ly tâm để hoàn tất quá trình.

9000 vòng/phút x 5 phút, hút lớp dịch nổi và tiêm vào hệ thống sắc ký Pha loãng

23 mẫu 2 lần: hút 0.25 mL mẫu chuẩn trong huyết tương, thêm 0.25 mL huyết tương trắng, trộn đều và chiết tác theo quy trình trên

Phân tích sắc ký khối phổ (HPLC – MS/MS) được sử dụng để định lượng pyrazinamid (PZA) đồng thời với isoniazid (INH), rifampicin (R), ethambutol (E), và acetylisoniazid (AcINH) Phương pháp sử dụng chuẩn nội diltiazem hydrocloride và cột sắc ký Gemini C18 kích thước 150 * 4.6 mm, 4.6 μm, với pha động là hỗn hợp MeOH và amonium acetate 5 mM, pH 3.5, theo chương trình Gradient Phương pháp đã được thẩm định theo tiêu chuẩn của FDA và ICH, với giới hạn định lượng cho PZA là 1 μg/mL.

2.2.3 Xây dựng mô hình dược động học quần thể của pyrazinamid

Việc xây dựng mô hình dược động học quần thể cho PZA được thực hiện bằng phần mềm MONOLIX Suite2019R2, sử dụng phương pháp NLMEM Ngoài MONOLIX, các phần mềm khác như NONEM và Phoenix cũng có thể được áp dụng để phát triển mô hình dược động học quần thể theo phương pháp này.

Trước khi xây dựng mô hình, dữ liệu cần được chuẩn hóa theo định dạng của MONOLIX, bao gồm các thông tin quan trọng như Mã bệnh nhân (ID), liều lượng (mg) (AMOUNT), trạng thái ổn định của nồng độ thuốc (STEADY STATE), khoảng đưa liều (INTERDOSE INTERVAL), thời điểm lấy mẫu (TIME), nồng độ tương ứng với từng thời điểm (OBSERVATION), các yếu tố dự đoán liên tục (CONTINUOUS COVARIATE) và các yếu tố dự đoán phân hạng (CATEGORICAL COVARIATE).

Bước 1: Xây dựng mô hình cấu trúc

Các giả định mô hình lần lượt được kiểm tra là:

- Số ngăn: một hoặc hai ngăn

- Quá trình hấp thu: Hấp thu bậc 1 không có thời gian trễ (lag time), hấp thu bậc 1 có thời gian trễ, hấp thu bậc 1 có ngăn chuyển tiếp

- Thải trừ: Thải trừ tuyến tính bậc 1

- Đặc tính phân bố của biểu thức mô tả nồng độ của từng cá thể theo thời gian: phân bố chuẩn, phân bố logarit chuẩn

Khi lựa chọn mô hình, các tiêu chí quan trọng bao gồm -2LL, AIC, BIC và BICc Trong đó, "likelihood" (LL) phản ánh khả năng mà nồng độ dự đoán từ mô hình khớp với nồng độ quan sát AIC, BIC và BICc được tính dựa trên -2LL nhưng còn xem xét thêm các yếu tố như số lượng thông số trong mô hình và số lượng mẫu quan sát.

Để ước tính chính xác hơn, AIC, BIC và BICc không phải lúc nào cũng đưa ra kết luận rõ ràng về việc lựa chọn mô hình Mô hình được chọn sẽ là mô hình có giá trị AIC, BIC, BICc thấp nhất và có giá trị R.S.E (lỗi chuẩn dư) của các thông số dưới 50%.

Bước 2: Xây dựng mô hình có sai số thống kê

Các thông số được giả định tuân theo phân bố logarit chuẩn Các loại sai số giả định bao gồm sai số cộng, sai số tỷ lệ, và sai số hỗn hợp bao gồm cả hai loại trên.

Khi lựa chọn mô hình, tiêu chí quan trọng là dựa trên thông số BICc Mô hình có biểu thức sai số thấp nhất sẽ được chọn để tiếp tục xây dựng, nhằm nâng cao khả năng dự đoán.

Để kiểm tra hiệp phương sai giữa các yếu tố ảnh hưởng ngẫu nhiên trong thông số quần thể, chúng ta sử dụng mục Correlation có sẵn trong MONOLIX Phương pháp này cho phép kiểm tra từng cặp thông số được giả định có mối tương quan với nhau.

Bước 3: Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán

Mô hình có yếu tố dự đoán được xây dựng theo phương pháp step-wise gồm

2 bước: Thêm lần lượt (forward inclusion) và loại bỏ lần lượt (backward elimination.)

- Các yếu tố dự đoán được đưa vào sàng lọc bao gồm:

• FFM (cân nặng trừ mỡ) tính theo công thức Janmahasatian [13]

BWt: cân nặng (kg); BMI (body mass index) = 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔(𝑘𝑔)

• Loại viên thuốc sử dụng (Turbezid hoặc Pyrazinamide)

• Thói quen sử dụng rượu, thuốc lá

- Các yếu tố dự đoán liên tục được chuẩn hóa qua hàm log hóa hiệu chỉnh về các trị số trung bình

Bước 3.1: Kiểm tra tính cộng tuyến giữa các yếu tố dự đoán

Giữa các yếu tố, mối quan hệ giữa biến liên tục với biến liên tục được đánh giá thông qua hệ số tương quan R Trong khi đó, mối liên hệ giữa biến liên tục và biến phân hạng được kiểm tra bằng trị số p.

< 0,05 thể hiện mối tương quan có ý nghĩa

Bước 3.2:Thăm dò tính tương quan giữa các thông số và yếu tố dự đoán

Trong MONOLIX, các thông số và biến phân hạng được đánh giá thông qua biểu đồ box-plot, trong khi mối quan hệ giữa thông số và biến liên tục được thể hiện qua biểu đồ scatter Các biểu đồ này được tạo ra tự động trong mục "Individual parameters vs covariates".

Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu này thuộc nhiệm vụ KHCN cấp nhà nước mã số HNQT/SPĐP/01.16, đã được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội phê duyệt về mặt đạo đức Kết quả đánh giá đạo đức trong nghiên cứu cũng đã được báo cáo bằng văn bản cho Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế.

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn như phần đối tượng nghiên cứu được cung cấp thông tin về nghiên cứu và đồng ý tham gia nghiên cứu

Chỉ tiến hành tuyển chọn đối tượng nghiên cứu sau khi nhận được Bản chấp thuận tham gia của bệnh nhân Bệnh nhân có quyền rút lui khỏi nghiên cứu bất kỳ lúc nào mà không bị ràng buộc.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của 129 bệnh nhân nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Đặc điểm Lao mới

Tuổi (trung vị; tứ phân vị) 40 (26; 57) 49 (42,25; 57) 45 (31,75;

Chiều cao (cm; trung vị; tứ phân vị) 163 (158;

Cân nặng (kg; trung vị; tứ phân vị) 50 (45; 55) 48,5 (44,625;

BMI (kg/m 2 trung vị; tứ phân vị) 18,81

Cân nặng trừ mỡ (kg trung vị; tứ phân vị)

Dạng thuốc PZA đơn thành phần 14 (17,95%) 6 (11,53%) 20 (15,50%)

PZA phối hợp INH và RIF

Trong tổng số 129 bệnh nhân, có 77 bệnh nhân mắc lao mới, chiếm 59,7% và

52 bệnh nhân tái trị, chiếm 40,7% Đa số bệnh nhân tham gia nghiên cứu là nam giới

(93 người chiếm 72,09%); cân nặng trung vị của các bệnh nhân là 50 kg; cân nặng trừ mỡ có trung vị 41,46 kg Có 01 bệnh nhân nhiễm HIV

3.1.2 Liều dùng PZA Đặc điểm về liều PZA của mẫu nghiên cứu được thể hiện ở bảng 3.2 và bảng 3.3

Bảng 3.2 Đặc điểm về liều PZA của mẫu nghiên cứu

Liều lượng PZA (mg) Bệnh nhân lao mới

Bệnh nhân lao tái trị

Liều trung vị chia cho cân nặng

(mg/kg); (trung vị; min; max)

Liều trung vị chia cho FFM

(mg/kg); (trung vị; min; max)

Liều theo kg Liều theo FFM 0

Hình 3.1.Phân bố liều theo cân nặng và cân nặng trừ mỡ (hai đầu mút thể hiện bách phân vị 5% và 95%)

Bảng 3.3 Liều PZA theo nhóm cân nặng

Cân nặng (kg) Liều sử dụng Số bệnh nhân

Liều trung bình theo cân nặng (mg/kg) (max, min)

Đa số bệnh nhân sử dụng viên Turbezid chứa ba dược chất pyrazinamid, rifampicin và isoniazid, chiếm 84.5% với 109 bệnh nhân Những bệnh nhân còn lại sử dụng viên đơn thành phần Pyrazinamide Liều dùng phổ biến nhất cho PZA là 1200 mg/ngày (58.14%) và 1600 mg/ngày (20.16%) Đối với bệnh nhân có trọng lượng từ 25-39 kg, liều phổi thường thấy là 800 mg.

54 kg là 1200 mg; và ở cân nặng 55-70 kg là 1600 mg; có 01 bệnh nhân có cân nặng trên 70 kg và sử dụng liều 2000 mg

Chúng tôi đã khảo sát đặc điểm phân bố liều chia theo cân nặng và theo FFM, với kết quả được thể hiện trong hình 3.1 và hình 3.2 Trung vị liều chia cho cân nặng trong quần thể bệnh nhân là 26,39 mg/kg, trong khi trung vị liều chia cho FFM là 31,49 mg/FFM.

Hình 3.2 Phân bố liều (mg/kg) theo nhóm cân nặng Đường nét đứt ( -) là khoảng liều khuyến cáo của Hướng dẫn điều trị lao quốc gia (20 – 30 mg/kg) [5]

Kết quả xây dựng mô hình dược động học quần thể

3.2.1 Kết quả mô hình dược động học cấu trúc có sai số

3.2.1.1 Khảo sát số ngăn của mô hình

Bảng 3.4 trình bày kết quả khớp dữ liệu nồng độ thuốc và thời gian với mô hình một ngăn (MH1.1) và mô hình hai ngăn (MH2.1), giả định hấp thu bậc 01, thải trừ tuyến tính, và sai số dự đoán là sai số mũ, với các thông số phân bố theo dạng log chuẩn Mô hình MH1.1 được lựa chọn do có BICc thấp hơn, trong khi các thông số của MH1.2 có RSE cao và không phù hợp với thực tế.

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát số ngăn của mô hình

Thông số quần thể Biến thiên cá thể

BICc Trị số SE; RSE(%) Trị số SE; RSE(%)

Mô hình 1.1: Mô hình 1 ngăn

Mô hình 2.1: Mô hình 2 ngăn

K a : Hằng số hấp thu; V: Thể tích phân bố; Cl: Độ thanh thải

V 1 , V 2 : Thể tích phân bố của ngăn 1 và ngăn 2; Q: Hằng số tốc độ chuyển tiếp giữa 2 ngăn

3.2.1.2 Khảo sát đặc điểm hấp thu của mô hình

Kết quả khớp dữ liệu cho thấy sự khác biệt giữa hai mô hình hấp thu: mô hình hấp thu có thời gian trễ (MH1.2) và mô hình hấp thu có ngăn chuyển tiếp (MH1.3), trong bối cảnh giả định thải trừ tuyến tính bậc Những phát hiện này cung cấp cái nhìn sâu sắc về cách thức các yếu tố hấp thu ảnh hưởng đến quá trình thải trừ.

Mô hình MH1.2 được lựa chọn là mô hình hấp thu phù hợp nhất do có BICc thấp hơn so với MH1.1 và MH1.3, như thể hiện trong Bảng 3.5.

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát mô hình MH1.2 và MH1.3

BICc Trị số SE; RSE(%) Trị số SE; RSE(%)

Mô hình 1.2: Mô hình 1 ngăn, hấp thu có thời gian trễ

Mô hình 1.3: Mô hình 1 ngăn, hấp thu có ngăn chuyển tiếp

Thời gian hấp thu trễ (Tlag) là khoảng thời gian cần thiết để một chất được hấp thu, trong khi hằng số hấp thu giữa các ngăn chuyển tiếp (Ktr) phản ánh hiệu quả của quá trình chuyển giao chất giữa các ngăn Thời gian trung chuyển (Mtt) là khoảng thời gian mà chất cần để di chuyển giữa các ngăn, và hằng số hấp thu từ ngăn chuyển tiếp cuối cùng tới ngăn chính (Ka) cho biết tốc độ hấp thu chất vào ngăn chính Những yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong việc hiểu rõ quá trình hấp thu và chuyển giao chất trong hệ thống.

3.2.1.3 Khảo sát mô hình sai số dự đoán

Thử 05 mô hình sai số dự đoán với mô hình 1.2 gồm: mô hình sai số mũ (MH1.2), mô hình sai số cộng (MH1.2.1), mô hình sai số tỷ lệ (MH1.2.2), mô hình sai số hỗn hợp cộng – tỷ lệ loại 1 (MH1.2.3), mô hình sai số hỗn hợp cộng – tỷ lệ loại

2 (MH1.2.4) Độ khớp của mô hình với giá trị thực tế (các giá trị -2LL, AIC, BIC, BICc) được thể hiện ở Bảng 3.6

Bảng 3.6 Độ khớp của các mô hình sai số dự đoán

Mô hình Phương trình biểu diễn -2LL AIC BIC BICc

1.2.1 Cobs = Cpred + ε 3469.31 3489.31 3517.91 3524.82 1.2.2 Cobs = Cpred +b.Cpred.ε 3404.06 3422.06 3447.8 3454.71 1.2.3 Cobs = Cpred + (a + b.Cpred).ε 3404.69 3424.69 3453.29 3461.58

-2LL: Thông số log likelihood; AIC: Điểm Akaike information criterion; BIC: Điểm Bayes information criterion; BICc: BIC hiệu chỉnh

Cobs: Nồng độ quan sát thực tế; Cpred: Nồng độ dự đoán từ mô hình

Mô hình 1.2 đạt độ khớp tốt nhất với dữ liệu, thể hiện qua các chỉ số AIC, BIC, BICc và -2LL thấp nhất, do đó mô hình sai số mũ được lựa chọn là mô hình sai số dự đoán cho dược động học quần thể.

Kết quả kiểm tra hiệp phương sai cho thấy cặp yếu tố ngẫu nhiên V và Cl đã làm giảm đáng kể -2LL tới 64,62 đơn vị, với hệ số tương quan corr_V_Cl là 0,689 Bảng 3.7 trình bày kết quả so sánh khả năng cải thiện mô hình của các cặp thông số có giả định tương quan.

Bảng 3.7 Khả năng cải thiện mô hình khi giả thiết các cặp thông số có tương quan

Thông số Ka_Tlag Ka_V Ka_Cl Tlag_V Tlag_Cl V_Cl 2LL 3380.07 3382.85 3390.3 3381.6 3384.7 3328.54

Mô hình cấu trúc cơ bản 1.2 bao gồm một ngăn với khả năng hấp thu có thời gian trễ và cơ chế thải trừ tuyến tính Sai số dự đoán được xác định là sai số mũ, với cặp thông số thể tích phân bố và tốc độ thải trừ có sự tương quan Thông tin chi tiết về các thông số của mô hình này được trình bày trong bảng 3.8.

Bảng 3.8 Mô hình dược động học cấu trúc có sai số

Giá trị SE; RSE(%) ω SE; RSE(%)

Tlag: Thời gian hấp thu trễ; Ka: Hằng số hấp thu

3.2.2 Kết quả mô hình dược động học có yếu tố dự đoán

3.2.2.1 Các yếu tố dự đoán và tính cộng tuyến giữa chúng

Các yếu tố dự đoán trong mô hình bao gồm tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, chỉ số BMI, trọng lượng cơ thể không chứa mỡ, thể trạng, loại viên nén được sử dụng và tình trạng sức khỏe.

HIV, người có tiền sử nghiện rượu, nghiện thuốc lá Tính cộng tuyến giữa các yếu tố được thể hiện ở phụ lục 5

Các yếu tố kích thước cơ thể như BMI, FFM, cân nặng và chiều cao có mối liên hệ chặt chẽ với nhau Bên cạnh đó, tuổi tác cũng có sự tương quan với các yếu tố phân hạng như giới tính, thể lực, và tiền sử nghiện rượu, thuốc lá.

3.2.2.2 Mô hình có một cặp yếu tố dự đoán – thông số

Mô hình dự đoán thể tích phân bố (V) được cải thiện tốt nhất khi sử dụng yếu tố FFM, với ∆-2LL = -36,81 và p < 0,05, như trình bày ở phụ lục 6 Do đó, FFM được đưa vào mô hình dự đoán duy nhất Một số yếu tố khác cũng cho thấy khả năng cải thiện mô hình, như được thể hiện trong Bảng 3.9 Tuy nhiên, ở các mô hình có nhiều yếu tố dự đoán, những yếu tố có tương quan với FFM, như cân nặng, giới tính, tình trạng uống rượu, hút thuốc và BMI, sẽ không được đưa vào mô hình khi dự đoán cho V.

3.2.2.3 Mô hình có hai cặp yếu tố dự đoán- thông số

Mô hình được xem xét với yếu tố đầu tiên là cặp V_FFM, sau đó thêm các yếu tố chưa bị loại vào mô hình Kết quả cho thấy FFM cải thiện dự đoán tốc độ thải trừ (Cl) tốt nhất với ∆-2LL = -15.46 Không có mô hình nào với ba yếu tố dự đoán cải thiện rõ rệt, do đó, mô hình gồm hai yếu tố V_FFM và Cl_FFM được chọn để tiếp tục.

Bảng 3.9 Một số yếu tố ảnh hưởng đến mô hình dược động học quần thể

Yếu tố dự đoán Thông số ∆-2LL p-value

Mô hình có 01 cặp yếu tố dự đoán – thông số

Mô hình có 02 cặp yếu tố dự đoán – thông số

3.2.2.4 Loại lần lượt các yếu tố

Khi loại bỏ các yếu tố dự đoán khỏi mô hình có hai yếu tố, việc loại bỏ yếu tố V_FFM dẫn đến sự gia tăng -2LL lên 52.99 đơn vị, trong khi loại bỏ yếu tố Cl_FFM làm -2LL tăng 15.46 đơn vị Cả hai thay đổi này đều vượt qua ngưỡng thỏa mãn (lớn hơn 10.838) và do đó, các yếu tố này được giữ lại trong mô hình kết quả.

3.2.3 Phiên giải và thẩm định mô hình dược động học kết quả

Thông số của mô hình dược động học kết quả được trình bày ở bảng 3.10

Bảng 3.10 Mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán của pyrazinamid

Giá trị SE, RSE% ω SE, RSE%

T_lag: Thời gian hấp thu trễ; Ka: Hằng số hấp thu; V: Thể tích phân bố; Cl: Tốc độ thanh thải;

Corr_V_Cl: hệ số tương quan hiệp phương sai giữa V và Cl;

SE: sai số chuẩn; RSE: phần dư sai số chuẩn

Các hệ số hồi quy β_V_tFFM và β_Cl_tFFM thể hiện mối tương quan giữa V_FFM và Cl_FMM qua phương trình:

Với FFM 41,46 kg, giá trị trung vị của quần thể, các thông số Vpop và Clpop lần lượt là 27,5 L và 2,65 L/h, đại diện cho thể tích phân bố và độ thanh thải.

Hình 3.3 Nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán theo thông số quần thể

Mỗi điểm trong biểu đồ đại diện cho một mẫu bệnh phẩm, trong đó giá trị trục tung thể hiện nồng độ thực tế thu được, còn giá trị trục hoành là nồng độ của mẫu được ước tính dựa trên thông số dược động học quần thể của mô hình.

Hình 3.4 Nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán theo thông số cá thể

Kết quả mô phỏng dược động học/dược lực học

Biểu đồ nồng độ - thời gian, được trình bày dưới dạng Scatter plot trong hình 3.8, thể hiện dữ liệu theo hai chế độ lấy mẫu Thời điểm 0 được xác định là lúc uống thuốc vào ngày trước khi lấy mẫu.

Thông số dược động học của pyrazinamid trên hai nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị (trung vị, tứ phân vị) được thể hiện ở bảng 3.11

Hình 3.8 Dữ liệu nồng độ - thời gian thực tế theo chế độ lấy mẫu 1 (A) và chế độ lấy mẫu 2 (B) Bảng 3.11 Thông số dược động học cá thể của pyrazinamid

Thông số Bệnh nhân lao mới Bệnh nhân lao tái trị Tổng số bệnh nhân

3.3.1 Kết quả mô phỏng trên quần thể bệnh nhân lao

Chúng tôi đã thực hiện mô phỏng Monte Carlo trên 10.000 bệnh nhân, dựa trên đặc điểm của mẫu nghiên cứu và mô hình dược động học quần thể đã được xây dựng Kết quả cho thấy phần trăm bệnh nhân đạt được mục tiêu AUC0-24 > 363 μg.h/mL và Cmax > 35.

Mức độ 42 μg/mL được nêu rõ trong Bảng 3.12 Khả năng đạt được mục tiêu AUC0-24/MIC được minh họa qua biểu đồ đường thể hiện phần trăm đạt được mục tiêu (PTA) trong Hình 3.9.

Bảng 3.12 Khả năng đạt đích PK/PD của bệnh nhân lao mới và lao tái trị Đích PK/PD Bệnh nhân lao mới

Bệnh nhân lao tái trị

Các nhóm bệnh nhân đều cho khả năng đạt đích AUC và Cmax tương đối cao, xấp xỉ 80%

Biểu đồ PTA cho thấy khả năng đạt đích AUC/MIC của bệnh nhân lao mới, lao tái trị và tổng số bệnh nhân Cả ba nhóm đều có 100% bệnh nhân đạt đích AUC/MIC > 11,3 khi MIC là 6,25 μg/mL và 12,5 μg/mL Khi MIC tăng lên 25 μg/mL, tỷ lệ đạt đích vẫn cao (trên 90%) nhưng bắt đầu giảm mạnh Đến MIC 50 μg/mL, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích chỉ còn dưới 40%, và gần như không có bệnh nhân nào đạt đích với MIC > 100 μg/mL.

3.3.2 Kết quả mô phỏng trên liều giả định

Bảng 3.13 trình bày kết quả AUC0-24 và Cmax đạt được trên 10,000 bệnh nhân lao với các chế độ liều khác nhau Bảng 3.14 cho thấy kết quả AUC/MIC của từng chế độ liều theo từng nhóm cân nặng Hình 3.10 minh họa biểu đồ PTA cho từng chế độ liều trong quần thể Các chế độ liều được giả định bao gồm liều theo thể trọng: 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg và liều theo FFM: 30 mg/FFM, 35 mg/FFM, 40 mg/FFM, 45 mg/FFM.

Bảng 3.13 Kết quả đạt đích AUC và Cmax của các chế độ liều giả định

Liều % đạt đích Cmax % đạt đích AUC

Mô phỏng cho thấy khả năng đạt đích tăng dần theo liều lượng Cụ thể, so với liều 30 mg/kg, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích Cmax của chế độ liều cao hơn gấp 1,063 lần.

Các liều cao hơn 30 mg/FFM cho thấy khả năng đạt đích cao hơn đáng kể, với tỷ lệ AUC lần lượt là 1,079 (40 mg/kg) và 1,088 (45 mg/kg), so với 1,024 ở liều 35 mg/FFM Cụ thể, tỷ lệ đạt đích ở liều 35 mg/FFM là 81,09% và 76,62% so với 92,21% và 90,01% ở các liều cao hơn.

Bảng 3.14 Kết quả khả năng đạt đích AUC 0-24 /MIC của các chế độ liều giả định

Hình 3.10 Biểu đồ PTA khả năng đạt đích AUC/MIC của các liều mô phỏng

Hình (A) trình bày kết quả mô phỏng với các liều lượng được chia theo cân nặng, cụ thể là 30, 35, 40 và 45 mg/kg Trong khi đó, Hình (B) thể hiện kết quả mô phỏng với các liều lượng chia theo khối lượng cơ thể không mỡ (FFM), cũng với các mức 30, 35, 40 và 45 mg/kg FFM.

Nghiên cứu cho thấy, đối với tất cả chế độ liều, mức MIC từ 6,25 μg/mL đến 12,5 μg/mL có 100% bệnh nhân đạt được mục tiêu PK/PD Tuy nhiên, khi mức MIC đạt 25 μg/mL trở lên, tỷ lệ này bắt đầu giảm ở liều 30 mg/FFM và 35 mg/FFM, với khả năng đạt mục tiêu giảm mạnh ở mức MIC 100 μg/mL Đặc biệt, tại giá trị MIC 200 μg/mL, gần như không có bệnh nhân nào đạt được AUC/MIC > 11,3.

Khi liều thuốc tăng theo cân nặng và FFM, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu PK/PD cũng tăng lên Tại mức MIC = 25 μg/mL, hơn 90% bệnh nhân đạt mục tiêu AUC/MIC ở tất cả các chế độ liều, với tỷ lệ đạt mục tiêu gần 100% từ liều 40 mg/kg Ngược lại, tại MIC = 50 μg/mL, tỷ lệ đạt mục tiêu chung và theo nhóm cân nặng thấp hơn, chỉ trên 80% từ liều 40 mg/kg trở lên Đặc biệt, nhóm bệnh nhân nặng từ 25 – 39 kg có tỷ lệ đạt mục tiêu PK/PD thấp hơn so với hai nhóm cân nặng còn lại trong tất cả các chế độ liều.

BÀN LUẬN

Định dạng
Số trang	96
Dung lượng	1,67 MB