GIỚI THIỆU
Trong quá trình lưu hành thuốc thành phẩm, cơ sở đăng ký và sản xuất cần xem xét tiến bộ khoa học kỹ thuật và thực hiện các thay đổi cần thiết để đảm bảo sản phẩm được sản xuất và kiểm soát theo các phương pháp khoa học đã được chấp thuận Tất cả các thay đổi này phải được cơ quan quản lý phê duyệt.
Hướng dẫn này cung cấp yêu cầu cho hồ sơ đề nghị thay đổi hoặc bổ sung thuốc hóa dược đã được cấp số đăng ký Hồ sơ thay đổi được phân loại thành ba loại: thay đổi lớn, thay đổi nhỏ cần chấp thuận trước khi thực hiện, và thay đổi nhỏ chỉ cần thông báo khi thực hiện Hướng dẫn sẽ được cập nhật định kỳ theo yêu cầu.
PHẠM VI HƯỚNG DẪN
Hướng dẫn về thay đổi, bổ sung của ASEAN áp dụng cho thuốc hóa dược đã được cấp số đăng ký lưu hành.
KHÁC
Dược điển tham chiếu bao gồm các tài liệu quan trọng như Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh (BP), Dược điển Mỹ (USP), Dược điển Châu Âu (EP), Dược điển Quốc tế (IP) và Dược điển Nhật (JP).
Tiêu chuẩn chất lượng cho dược chất, tá dược và thành phẩm bao gồm các chỉ tiêu chất lượng và mức chất lượng tương ứng, cùng với các quy trình phân tích cần thiết để thử nghiệm từng chỉ tiêu này.
3.1.3 Bán thành phẩm ở dạng bulk product được hiểu là thuốc được sản xuất tới công đoạn cuối cùng trước khi đóng gói vào bao bì sơ cấp
Các số liệu nghiên cứu về độ ổn định, thẩm định quy trình phân tích, quy trình sản xuất, cũng như nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc được thực hiện theo các hướng dẫn kỹ thuật ASEAN hiện hành, theo quy định trong Thông tư về việc đăng ký thuốc.
3.1.5 So sánh độ hòa tan được tiến hành và đánh giá kết quả theo quy định tại các hướng dẫn SUPAC-IR và SUPAC-MR của USFDA
Bất kỳ thay đổi nào không được liệt kê trong hướng dẫn này cần phải được xem xét và quy định bởi Cục Quản lý Dược Để tham khảo, có thể sử dụng các tài liệu như: i Hướng dẫn phân loại của EMA về các thay đổi nhỏ loại IA, loại IB và loại II; ii SUPAC-IR của USFDA về nâng quy mô sản xuất và thay đổi đối với thuốc dạng rắn giải phóng ngay; iii SUPAC-MR của USFDA về thuốc dạng rắn giải phóng biến đổi; iv Hướng dẫn của WHO về thay đổi hồ sơ thuốc thành phẩm đã được tiền đánh giá chất lượng.
Các hồ sơ cần nộp theo Hướng dẫn này phải được gửi kèm với đơn đăng ký theo mẫu quy định trong Thông tư đăng ký thuốc Nếu có cam kết, nội dung của cam kết có thể được tích hợp vào đơn đăng ký và cần được xác nhận theo yêu cầu.
Cơ sở đăng ký có thể nộp chung hồ sơ cho các thuốc có cùng nội dung thay đổi, kèm theo đơn đăng ký chung theo mẫu quy định tại Thông tư đăng ký thuốc Tuy nhiên, yêu cầu viết riêng phần chi tiết sản phẩm cho từng sản phẩm.
Đối với các thay đổi như tên, địa chỉ cơ sở đăng ký, cơ sở đăng ký, tên cơ sở sản xuất và cách ghi địa chỉ cơ sở sản xuất mà không thay đổi địa điểm, có thể gộp chung trong một hồ sơ đăng ký Hồ sơ này cần bao gồm đầy đủ các tài liệu liên quan theo quy định.
3.6 Ngoài các hồ sơ cần nộp theo Hướng dẫn này, Cục Quản lý Dược có quyền yêu cầu bổ sung thêm thông tin khi thấy cần thiết.
TỪ VIẾT TẮT
MiV-N = Thay đổi nhỏ (chỉ yêu cầu thông báo)
MiV-PA = Thay đổi nhỏ (cần phê duyệt trước khi thực hiện)
SUPAC là hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ về việc nâng quy mô sản xuất và thực hiện các thay đổi sau khi được cấp số đăng ký Hướng dẫn này giúp các nhà sản xuất hiểu rõ quy trình và yêu cầu cần thiết để đảm bảo chất lượng và an toàn cho sản phẩm trong suốt quá trình sản xuất Việc tuân thủ SUPAC không chỉ hỗ trợ trong việc duy trì tiêu chuẩn mà còn tăng cường tính cạnh tranh trên thị trường.
TSE = Bệnh xốp não có thể lây truyền sang người
BSE = Bệnh xốp não ở bò có thể lây truyền sang người
THAY ĐỔI LỚN (MaV)
Thay đổi hoặc bổ sung chỉ định, liều dùng, đối tượng bệnh nhân và thông tin lâm sàng là cần thiết để mở rộng phạm vi sử dụng thuốc Để thực hiện điều này, cần đáp ứng các điều kiện cụ thể.
Thay đổi Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) hoặc tài liệu tương đương như USPI sẽ dẫn đến việc điều chỉnh hướng dẫn sử dụng và mẫu nhãn của sản phẩm.
1 Hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn đã được duyệt
2 Hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn mới (02 bản) Bảng so sánh các nội dung thay đổi của hướng dẫn sử dụng (02 bản) và/hoặc mẫu nhãn
3 Giải trình lý do thay đổi
4 Tài liệu tham khảo và/hoặc Báo cáo của các chuyên gia lâm sàng (nếu có)
Hướng dẫn sử dụng và tóm tắt đặc tính sản phẩm cần được phê duyệt bởi cơ quan cấp phép lưu hành thuốc tại nước sở tại hoặc nước tham chiếu Những thay đổi hoặc bổ sung này phải được xác nhận qua công văn của cơ quan cấp phép, đặc biệt đối với các thuốc sản xuất tại nước ngoài có thay đổi dựa trên quy định của nước sở tại hoặc nước tham chiếu.
6 Tài liệu lâm sàng theo Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) phần
Thay đổi/bổ sung nội dung của hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn Điều kiện cần đáp ứng (C)
1 Thay đổi này không phải là thay đổi nhỏ và không nằm trong phạm vi MaV-1
2 Là kết quả của thay đổi Tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) hoặc tài liệu tương đương (như USPI)
1 Hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn đã được duyệt
2 Hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn mới Bảng so sánh các nội dung thay đổi của hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn
3 Giải trình lý do thay đổi
4 Tài liệu tham khảo và/hoặc các tài liệu lâm sàng chứng minh
Hướng dẫn sử dụng (PI), tóm tắt đặc tính sản phẩm (SmPC) và thông tin cho bệnh nhân (PIL) phải được cơ quan cấp phép lưu hành thuốc tại nước sở tại hoặc nước tham chiếu phê duyệt Điều này áp dụng cho các thuốc sản xuất tại nước ngoài có thay đổi hoặc bổ sung dựa trên các quy định tại nước sở tại hoặc nước tham chiếu.
Để thay đổi hoặc bổ sung cơ sở sản xuất hoặc địa điểm sản xuất dược chất mà không có Giấy chứng nhận tuân thủ Dược điển châu Âu (CEP), cần đáp ứng các điều kiện cụ thể.
1 Tiêu chuẩn chất lượng dược chất không thay đổi
Trường hợp thay đổi hoặc bổ sung cơ sở sản xuất/địa điểm sản xuất của dược chất cần có Giấy chứng nhận tuân thủ Dược điển châu Âu (CEP) theo quy định MiV-PA4.
3 Trường hợp có thay đổi tiêu chuẩn chất lượng dược chất, áp du ̣ng thêm quy đi ̣nh ta ̣i MAV-6 hoă ̣c MiV- PA8 hoă ̣c MiV-N6
Có thể nộp một trong các tài liệu sau: toàn bộ các phần từ S1-S7 theo ACTD, hồ sơ tổng thể hoạt chất bao gồm phần công khai và phần không công khai (phần không công khai phải được cung cấp trực tiếp cho Cục Quản lý Dược kèm theo thư cho phép tiếp cận), hoặc giấy chứng nhận/ tài liệu kiểm tra tương đương từ các nước tham chiếu theo quy định của Thông tư đăng ký thuốc.
Bảng so sánh quy trình sản xuất dược chất giữa địa điểm sản xuất mới và địa điểm đã được duyệt sẽ làm rõ những khác biệt quan trọng, bao gồm các bước trong quy trình, tiêu chuẩn chất lượng, và các biện pháp kiểm soát chất lượng Việc phân tích này giúp đảm bảo rằng các thay đổi, nếu có, không ảnh hưởng đến hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm dược.
Phân tích lô dưới dạng bảng so sánh giữa ít nhất 02 lô pilot cho thấy sự khác biệt giữa dược chất sản xuất tại địa điểm mới và dược chất sản xuất tại địa điểm đã được duyệt.
Cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm cam kết thực hiện nghiên cứu độ ổn định cho thuốc được sản xuất từ dược chất tại địa điểm mới, bao gồm cả điều kiện dài hạn và điều kiện lão hóa cấp tốc Nếu phát hiện kết quả không đạt tiêu chuẩn chất lượng lưu hành, cơ sở sẽ báo cáo kịp thời và đề xuất biện pháp xử lý phù hợp.
5 Giấy tờ pháp lý của cơ sở sản xuất dược chất chứng minh cơ sở đáp ứng thực hành tốt sản xuất nguyên liệu làm thuốc (GMP)
Trường hợp nguyên liê ̣u đã có Giấy đăng ký lưu hành tại Viê ̣t Nam, không yêu cầu tài liê ̣u quy định tại khoản 1, 5 mục này
Thay đổi địa điểm sản xuất: a) bán thành phẩm ở dạng bulk product; b) thuốc thành phẩm Điều kiện cần đáp ứng (C)
1 Không áp dụng cho những thay đổi liên quan đến cơ sở chịu trách nhiệm xuất xưởng lô hoặc địa điểm chỉ xuất xưởng lô
2 Cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm/ bán thành phẩm ở dạng bulk product không thay đổi
Địa điểm sản xuất thuốc mới cần tuân thủ tiêu chuẩn GMP phù hợp với dạng bào chế Đối với các sản phẩm thuốc sản xuất tại Việt Nam, địa điểm này phải có Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh thuốc.
4 Thay đổi cơ sở/ địa điểm cơ sở chịu trách nhiệm xuất xưởng lô áp dụng MiV-PA3
5 Nếu có thay đổi về quy trình sản xuất, áp dụng thêm MaV-9
Đối với thuốc nhập khẩu từ nước ngoài, cần có Giấy phép sản xuất (CPP) hoặc Giấy chứng nhận thực hành sản xuất tốt (GMP) để chứng minh rằng địa điểm sản xuất đáp ứng tiêu chuẩn cho dạng bào chế của thuốc.
Bảng so sánh số liệu phân tích lô giữa ít nhất hai lô sản xuất (hoặc một lô sản xuất và hai lô pilot) của thuốc thành phẩm/bán thành phẩm ở dạng bulk product tại địa điểm mới và ba lô sản xuất cuối cùng của thuốc thành phẩm/bán thành phẩm ở dạng bulk product tại địa điểm đã được duyệt là cần thiết Số liệu phân tích lô cho hai lô sản xuất tiếp theo tại địa điểm mới phải luôn sẵn có để cung cấp khi có yêu cầu.
Trong quá trình phân tích lô, nếu phát hiện kết quả không đạt tiêu chuẩn chất lượng, cần lập báo cáo và đề xuất biện pháp xử lý phù hợp.
Số liệu về độ ổn định của thuốc thành phẩm cần được báo cáo ngay khi có bất kỳ kết quả nào không đạt tiêu chuẩn chất lượng lưu hành, kèm theo các biện pháp xử lý phù hợp.
4 Kế hoạch thẩm định và/hoặc báo cáo thẩm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm/ bán thành phẩm ở dạng bulk product tại địa điểm mới
THAY ĐỔI NHỎ CẦN PHÊ DUYỆT TRƯỚC KHI THỰC HIỆN
Thay đổi nhỏ (MiV-PA) cần phê duyệt trước khi thực hiện
Thay đổi tên thuốc thành phẩm Điều kiện cần đáp ứng (C)
1 Chỉ thay đổi tên thuốc thành phẩm, các phần khác không thay đổi (công thức, tiêu chuẩn chất lượng, nguồn nguyên liệu, quy trình sản xuất…)
2 Tên mới tuân thủ theo quy định về đặt tên thuốc tại Thông tư quy định việc đăng ký thuốc và Thông tư quy định về ghi nhãn thuốc
1 Giấy chứng nhận dược phẩm (CPP) có tên thuốc mới đối với thuốc sản xuất tại nước ngoài
Giấy đăng ký nhãn hiệu hàng hóa là yêu cầu cần thiết đối với tên thuốc mới Trong trường hợp đổi tên thuốc do vi phạm sở hữu trí tuệ liên quan đến nhãn hiệu đã được bảo hộ của tổ chức hoặc cá nhân khác, cơ sở đăng ký phải nộp văn bản xác nhận vi phạm từ cơ quan có thẩm quyền về sở hữu trí tuệ.
Cần thay đổi hoặc bổ sung nội dung của hướng dẫn sử dụng và mẫu nhãn trong các trường hợp như sau: thay đổi thiết kế mà không làm thay đổi ý nghĩa, bổ sung hoặc thay thế hình ảnh và nội dung, điều chỉnh các cảnh báo và thận trọng một cách chặt chẽ hơn so với hướng dẫn đã được phê duyệt, thu hẹp nhóm bệnh nhân sử dụng, và bỏ bớt chỉ định Các điều kiện cần đáp ứng là rất quan trọng để đảm bảo tính chính xác và an toàn của sản phẩm.
Thay đổi không nhất thiết phải lớn và không bao gồm nội dung quảng cáo, do đó không nằm trong quy định tại khoản 2 Điều 35 của Thông tư số 01/2018/TT-BYT ngày 18/01/2018 của Bộ Y tế về hướng dẫn ghi nhãn thuốc.
2 Đối với thay đổi lớn về mẫu nhãn, xem MaV-1 và MaV-2
1 Hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn đã được duyệt
2 Hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn mới Bảng so sánh các nội dung thay đổi của hướng dẫn sử dụng và/hoặc mẫu nhãn
3 Giải trình lý do thay đổi
4 Tài liệu tham khảo cho nội dung thay đổi (nếu có)
Thay đổi cơ sở/địa điểm cơ sở chịu trách nhiệm xuất xưởng lô Điều kiện cần đáp ứng
1 Chỉ áp dụng cho cơ sở xuất xưởng lô
Quy trình phân tích đã được chuyển giao thành công từ phòng thí nghiệm/cơ sở xuất xưởng lô cũ sang phòng thí nghiệm/cơ sở xuất xưởng lô mới.
3 Cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm không thay đổi
Tài liệu pháp lý cần thiết để chứng minh cơ sở hoặc địa điểm xuất xưởng lô mới bao gồm các giấy tờ như giấy chứng nhận GMP, GLP hoặc CPP có chứng nhận GMP hoặc GLP từ cơ quan có thẩm quyền.
Số liệu thẩm tra quy trình phân tích cần được phê duyệt tại địa điểm xuất xưởng lô mới, hoặc hồ sơ chuyển giao quy trình phân tích đã được chấp thuận từ địa điểm xuất xưởng lô đã được duyệt sang địa điểm xuất xưởng lô mới.
Thay đổi hoặc bổ sung địa điểm sản xuất dược chất cần có giấy chứng nhận tuân thủ dược điển châu Âu (CEP) Để thực hiện điều này, các cơ sở sản xuất phải đáp ứng các điều kiện quy định nhằm đảm bảo chất lượng và an toàn của sản phẩm dược phẩm.
1 Tiêu chuẩn chất lượng dược chất không thay đổi
2 Thay đổi và/hoặc bổ sung cơ sở sản xuất/ địa điểm sản xuất dược chất khi không có CEP, xem MaV-3
Giấy chứng nhận tuân thủ dược điển châu Âu (CEP) là tài liệu quan trọng đối với dược chất bản mới nhất, còn hiệu lực và bao gồm tất cả các phụ lục do Hội đồng châu Âu về chất lượng thuốc (EDQM) ban hành.
Phân tích lô cần thực hiện dưới dạng bảng so sánh giữa ít nhất hai lô pilot, trong đó một lô chứa dược chất sản xuất tại địa điểm mới và lô còn lại chứa dược chất sản xuất tại địa điểm đã được phê duyệt.
Nếu thời hạn kiểm tra lại chất lượng dược chất không được chỉ định trong CEP, cần nộp dữ liệu nghiên cứu độ ổn định của dược chất sản xuất tại địa điểm mới Dữ liệu này phải bao gồm các điều kiện dài hạn và điều kiện lão hóa cấp tốc.
02 lô pilot phù hợp với thời hạn phải kiểm tra lại chất lượng dược chất theo đề xuất của cơ sở sản xuất dược chất
Cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm cam kết thực hiện nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm từ dược chất tại địa điểm mới, bao gồm cả điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc Nếu phát hiện kết quả không đạt tiêu chuẩn chất lượng, cơ sở sẽ báo cáo và đề xuất biện pháp xử lý phù hợp.
Thay đổi cỡ lô sản xuất dược chất [khi không có giấy chứng nhận tuân thủ dược điển châu Âu (CEP)] Điều kiện cần đáp ứng
1 Thay đổi này không ảnh hưởng đến tính ổn định của quy trình sản xuất
2 Tiêu chuẩn chất lượng dược chất không thay đổi
Số liệu phân tích lô dược chất cần được trình bày dưới dạng bảng so sánh theo tiêu chuẩn chất lượng đã được phê duyệt, bao gồm ít nhất một lô sản xuất hoặc lô pilot, so sánh giữa dược chất sản xuất theo cỡ lô mới và cỡ lô đã được phê duyệt Cần có số liệu phân tích cho hai lô sản xuất liên tiếp sẵn sàng để nộp khi có yêu cầu Nếu trong quá trình phân tích lô phát hiện kết quả không đạt tiêu chuẩn chất lượng, phải lập báo cáo và đề xuất biện pháp xử lý phù hợp.
Cơ sở sản xuất dược chất cam kết đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng không thay đổi và duy trì tính ổn định trong quy trình sản xuất.
3 Cập nhật mục S theo ACTD
Trong quá trình sản xuất dược chất, việc thay đổi kiểm soát ngày càng trở nên chặt chẽ hơn, bao gồm việc bổ sung các chỉ tiêu kiểm soát mới Đặc biệt, khi không có giấy chứng nhận tuân thủ dược điển châu Âu (CEP), các điều kiện cần đáp ứng cũng trở nên nghiêm ngặt hơn để đảm bảo chất lượng sản phẩm.
1 Giới hạn chỉ tiêu kiểm soát trong quy trình sản xuất chặt chẽ hơn hoặc bổ sung chỉ tiêu kiểm soát mới
Thay đổi này không xuất phát từ bất kỳ cam kết nào liên quan đến việc xem xét lại giới hạn trong tiêu chuẩn chất lượng từ lần thẩm định trước.
