Nghiên cứu nồng độ đáy tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại khoa thận – tiết niệu, bệnh viện bạch mai

TỔNG QUAN

Vài nét về tình hình ghép thận trên thế giới và Việt Nam

Suy thận mạn là bệnh lý nghiêm trọng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và tinh thần của người bệnh Hiện nay, có hai phương pháp điều trị thay thế cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối: lọc máu ngoài thận và ghép thận Ghép thận vượt trội hơn vì không chỉ thay thế chức năng thận mà còn giảm thiểu biến chứng từ lọc máu, đồng thời cải thiện đáng kể chất lượng sống Ngoài ra, xét về chi phí lâu dài, ghép thận còn tiết kiệm hơn so với các phương pháp khác, làm cho nó trở thành lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân.

Kỷ nguyên ghép thận bắt đầu vào năm 1902 khi Emerich Ullmann thực hiện thành công ca ghép thận đầu tiên tại Vienna, Áo Ông đã tiến hành phẫu thuật lấy thận từ chó và nối với mạch máu cổ của cừu, đồng thời để niệu quản ra ngoài da để nước tiểu có thể chảy tự do.

[30, 74] Những năm tiếp sau đó, rất nhiều công trình ghép thận trên người và động vật thực hiện bởi Mathieu Jaboulay (1906), Ernst Unger (1910) [70], Alexis Carrel

Yurii Voronoy và Jean Hamburger đã có những đóng góp quan trọng cho sự phát triển y học, đặc biệt là trong lĩnh vực ghép thận Ca phẫu thuật ghép thận thành công đầu tiên trên người diễn ra vào năm 1954 tại bệnh viện Peter Bent Brigham, do bác sĩ Joseph E Murray và các cộng sự thực hiện Năm 1958, nghiên cứu của Jean Dausset về hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đã giúp hiểu rõ hơn về sự hòa hợp tổ chức giữa người cho và người nhận, mở ra hướng nghiên cứu mới cho các biện pháp và thuốc ức chế miễn dịch Năm 1961, Kuss và cộng sự chứng minh rằng Prednisolon kết hợp với 6-mercaptopurin có tác dụng kéo dài chức năng thận ghép, mặc dù đi kèm với nguy cơ nhiễm độc thuốc Azathioprin, tiền chất của 6-mercaptopurin, đã được nghiên cứu và cho thấy hiệu quả rõ rệt Từ năm 1962, sự kết hợp giữa Prednisolon và Azathioprin đã giúp 50% số thận ghép duy trì hoạt động hơn một năm, đánh dấu một bước tiến lớn trong điều trị suy thận Năm 1972, Jean Fancois Borel phân lập Cyclosporin từ nấm tự nhiên, và Roy Calne đã ghi nhận hiệu quả ức chế miễn dịch cùng với độc tính của Cyclosporin Đến năm 1980, Cyclosporin chính thức được sử dụng trong ghép thận tại châu Âu và Hoa Kỳ.

Kỳ và trở thành thuốc chống thải ghép chính cho đến những năm 90 [79] Năm 1984,

Tacrolimus, được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu tại trường Đại học Chiba (Nhật Bản) và sau đó nghiên cứu tại Đại học Pittsburgh (Hoa Kỳ), đã chứng minh hiệu quả vượt trội trong ghép gan và ghép thận Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân sử dụng Tacrolimus có tỷ lệ thải ghép cấp giảm dưới 20% và thời gian hoạt động của mảnh ghép kéo dài khoảng 90% sau một năm Năm 1994, Tacrolimus được phê duyệt chính thức cho ghép gan, và ba năm sau cho ghép thận Hiện nay, Tacrolimus là thuốc ức chế miễn dịch thuộc nhóm chất ức chế calcineurin, được sử dụng rộng rãi trong dự phòng và điều trị chống thải ghép thận.

Trên toàn cầu, số lượng bệnh nhân ghép thận ngày càng gia tăng, với 91/192 quốc gia có khả năng thực hiện ghép tạng tính đến năm 2004 Các quốc gia có số lượng bệnh nhân ghép thận lớn bao gồm Mỹ, các nước trong Liên minh châu Âu, Australia, Canada và Trung Quốc Tại châu Á, những ca ghép thận đầu tiên được thực hiện ở Nhật Bản vào năm 1964, Đài Loan năm 1968, Hàn Quốc năm 1969, Singapore năm 1970, Thái Lan năm 1972 và Việt Nam vào năm 1992.

Ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam được thực hiện vào ngày 04/06/1992 tại Bệnh viện 103 – Học viện Quân y, Bộ Quốc phòng Đến cuối năm đó, hai ca ghép thận đầu tiên ở miền Nam đã thành công tại bệnh viện Chợ Rẫy vào ngày 28 và 29 tháng 12 Mặc dù khởi đầu muộn, nhưng nhờ nỗ lực học hỏi và cải tiến không ngừng của đội ngũ y bác sĩ, kỹ thuật ghép tạng tại Việt Nam ngày càng hoàn thiện, mang lại cơ hội sống cho nhiều bệnh nhân.

Năm 2019, Việt Nam đã thực hiện tổng cộng 4.208 ca ghép thận, trong đó 96% (4.040 ca) nguồn thận được lấy từ người sống, và 4% (168 ca) từ người chết não.

Biến chứng thải ghép sau phẫu thuật

Trong lịch sử ghép tạng, thải ghép là vấn đề quan trọng ảnh hưởng đến kết quả ghép Cơ chế bệnh sinh của thải ghép xảy ra khi thận ghép được xem như kháng nguyên lạ bởi hệ miễn dịch của bệnh nhân Quá trình này kích hoạt biểu hiện tại chỗ mô ghép và hoạt động của hệ thống miễn dịch, bao gồm các tế bào lympho T, lympho B, kháng thể IgG, IgM, kháng thể kháng tạng ghép và một số cytokine liên quan đến viêm.

Phản ứng thải ghép được phân thành bốn loại dựa trên bệnh học và thời gian từ khi ghép cho đến khi xuất hiện biểu hiện thải bỏ mô ghép, bao gồm thải ghép tối cấp, thải ghép nhanh, thải ghép cấp và thải ghép mạn.

Thải ghép tối cấp (hyperacute rejection) xảy ra trong vài phút hoặc vài giờ sau khi ghép, khi cơ thể người nhận đã có sẵn kháng thể chống lại các kháng nguyên HLA lớp I và II trong tế bào nội mạc mạch máu của tạng cho Hình ảnh vi thể trong mô bệnh học cho thấy mạch máu tại mô ghép bị viêm cấp, với thành mạch chứa bạch cầu đa nhân và lòng vi mạch bị tắc nghẽn do huyết khối, dẫn đến việc phải cắt bỏ tạng ghép.

Thải ghép nhanh, hay còn gọi là thải ghép cấp tính tăng tốc, xảy ra trong khoảng thời gian từ 24 giờ đến 4 ngày sau khi ghép, do sự phản ứng của cả tế bào và thể dịch của người nhận đối với các kháng nguyên có trong tạng ghép.

Thải ghép cấp (acute rejection) thường xảy ra từ ngày thứ 5 đến vài tuần sau khi ghép, chủ yếu trong 3 tháng đầu, với các triệu chứng lâm sàng như sốt, phù nề trước xương chày, tăng cân nhanh, tăng huyết áp, thận ghép phình to và đau, kèm theo protein niệu (+) và tăng nồng độ ure cùng creatinin huyết tương Khoảng 90% trường hợp thải ghép cấp là do trung gian tế bào, trong khi 5-10% còn lại là do trung gian kháng thể.

Thải ghép mạn (chronic rejection) là hiện tượng xảy ra chậm, thường từ vài tháng đến vài năm sau khi ghép, với dấu hiệu xuất hiện từ tháng thứ 3 đến tháng thứ 6 Tình trạng này được đặc trưng bởi tổn thương xơ hóa cầu thận và kẽ thận, teo ống thận, cùng với sự nứt vỡ màng nền cầu thận, dẫn đến mất dần chức năng của mảnh ghép.

Hiện nay, nhờ vào những tiến bộ trong miễn dịch ghép, tình trạng thải ghép cấp và thải ghép tối cấp đã trở nên hiếm gặp Tỷ lệ thải ghép cấp ở giai đoạn đầu từng đạt tới 54%, nhưng đã giảm đáng kể từ năm 2000 nhờ vào sự phát triển của kỹ thuật và phác đồ điều trị chống thải ghép Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của thải ghép mạn vẫn chưa được hiểu rõ, và việc điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch thông thường thường không mang lại hiệu quả cao.

1.2.2 Các biện pháp chống thải ghép Để dự phòng và hạn chế tối đa hiện tượng thải ghép, cần thực hiện tốt công tác tuyển chọn, sàng lọc trước ghép (đọ kháng nguyên hệ HLA và kháng nguyên hệ ABO, đọ chéo huyết thanh người cho và nhận, xác định kháng thể kháng HLA trước ghép) và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch sau ghép kết hợp theo dõi sát tình trạng lâm sàng, chức năng thận ghép cũng như sinh thiết thận ghép khi cần thiết [5].

Thuốc chống thải ghép

1.3.1 Các nhóm thuốc chống thải ghép

1.3.1.1 Nhóm thuốc ức chế miễn dịch (ISDs)

Thuốc ức chế miễn dịch (ISDs) là nhóm thuốc quan trọng giúp ngăn chặn hoặc giảm sức mạnh của hệ thống miễn dịch, nhằm giảm khả năng đào thải các cơ quan cấy ghép như gan, tim và thận Kể từ năm 2011, năm loại thuốc ức chế miễn dịch phổ biến nhất bao gồm Tacrolimus, Cyclosporin A, Sirolimus (Rapamycin), Everolimus và axit Mycophenolic Lịch sử phát triển các thuốc này bắt đầu với việc phát hiện tác dụng ức chế miễn dịch của Corticosteroid vào năm 1949, tiếp theo là Cyclosporin A vào năm 1976, Sirolimus vào năm 1977, Tacrolimus vào năm 1987 và axit Mycophenolic vào năm 1991.

Corticosteroid là loại thuốc mạnh có tác dụng kháng viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch, thường được sử dụng để điều trị tình trạng thải ghép Thuốc hoạt động bằng cách giảm số lượng tế bào lympho, làm teo các cơ quan lympho, ức chế chức năng thực bào, sản xuất kháng thể, di chuyển của bạch cầu, cũng như giải phóng và tác dụng của các enzyme tiểu thể Corticosteroid được chỉ định trong việc điều trị thải ghép hiệu quả.

Prednison, prednisolon và methylprednisolon là các thuốc thuộc nhóm tác dụng trung bình, có thời gian tác dụng từ 12-36 giờ, được sử dụng dưới dạng dung dịch truyền tĩnh mạch hoặc viên uống Tuy nhiên, những loại thuốc này có thể gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng như phù, tăng huyết áp, loét dạ dày, dễ nhiễm trùng vết thương, làm nặng thêm bệnh đái tháo đường, nhược cơ, loãng xương, rối loạn tâm thần và suy thượng thận cấp nếu ngừng thuốc đột ngột Mặc dù đã được sử dụng hơn 60 năm, nhưng các nhà nghiên cứu vẫn đang tìm kiếm những thuốc ức chế miễn dịch mới nhằm giảm thiểu việc sử dụng corticosteroid liều cao kéo dài cho bệnh nhân sau ghép.

Tacrolimus là thuốc chống thải ghép thuộc nhóm chất ức chế calcineurin (CNIs), được áp dụng lâm sàng từ năm 1994 với cơ chế tác dụng lên tế bào lympho T Khi vào tế bào lympho, Tacrolimus liên kết với protein FKBP12, tạo phức hợp miễn dịch ức chế hoạt lực phosphatase của calcineurin, ngăn chặn quá trình hoạt hóa tế bào lympho T Tacrolimus vượt trội hơn Cyclosporin trong việc duy trì chức năng và kéo dài thời gian tồn tại sau ghép, bao gồm cả ghép ruột Kể từ khi được phê duyệt, Tacrolimus đã trở thành thuốc đầu tay trong điều trị chống thải ghép thận, có dạng dung dịch tiêm và viên uống Tuy nhiên, thuốc có thể gây ra tác dụng không mong muốn như nhiễm độc thận, nhiễm độc hệ thần kinh, tăng huyết áp và bệnh đái tháo đường mới sau ghép (NODAT), do đó cần giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều lượng.

Cyclosporin A, được áp dụng lâm sàng từ năm 1980, hoạt động bằng cách ức chế calcineurin tương tự như Tacrolimus Khi vào tế bào lympho, Cyclosporin liên kết với cyclophilin để tạo thành phức hợp Cyclosporin – cyclophilin, từ đó ngăn chặn quá trình hoạt hóa tế bào lympho T Thuốc có dạng dung dịch tiêm truyền và viên uống, nhưng cũng có tác dụng phụ tương tự như Tacrolimus, yêu cầu theo dõi nồng độ trong máu chặt chẽ Mặc dù được giám sát cẩn thận, khoảng 5% bệnh nhân dùng Cyclosporin vẫn phát triển đái tháo đường và một tỷ lệ đáng kể gặp vấn đề về suy thận Vì lý do này, phác đồ sử dụng Tacrolimus thường được ưu tiên hơn cho bệnh nhân sau ghép.

Sirolimus, trước đây gọi là Rapamycin, là một ức chế mTOR được sản xuất từ Streptomyces hygroscopicus, có tác dụng ngăn ngừa đào thải thận ghép bằng cách ức chế tế bào lympho T trong quá trình tổng hợp interleukin II Everolimus, một biến thể của Sirolimus, được phát triển để cải thiện sinh khả dụng khi uống và giảm thời gian bán thải từ 60 giờ xuống gần 24 giờ Mặc dù các thuốc ức chế mTOR có thể gây protein niệu và tác động lên cầu thận, nhưng chúng ít độc hại cho thận và ít gây bệnh đái tháo đường hơn so với các thuốc ức chế calcineurin (CNI) Tuy nhiên, tác dụng phụ nghiêm trọng như viêm phổi có thể đe dọa tính mạng đã dẫn đến quyết định ngừng điều trị.

Axit Mycophenolic (MPA) là thành phần hoạt động của Mycophenolate mofetil (MMF) và Natri mycophenolate, nhắm vào cơ chế ức chế tăng sinh tế bào thông qua việc ức chế enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) Bằng cách giảm guanosin nucleotid, MPA kháng chọn lọc quá trình tăng sinh tế bào lympho, mạnh hơn Azathioprin với tỷ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn Tuy nhiên, các thuốc ức chế tăng sinh tế bào không mạnh bằng nhóm ức chế mTOR và CNIs, do đó MPA và Azathioprin thường được kết hợp với một trong hai nhóm thuốc này Tác dụng phụ chính của axit Mycophenolic là độc tính ở đường tiêu hóa như tiêu chảy, viêm thực quản và viêm dạ dày, nhưng hầu hết triệu chứng sẽ giảm khi giảm liều thuốc.

Bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch có nguy cơ cao mắc nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính Họ có thể bị nhiễm trùng do vi khuẩn, virus và các loại nhiễm trùng cơ hội khác, với Pneumocystis jiroveci và cytomegalovirus là những nguyên nhân phổ biến Do đó, việc dự phòng kháng sinh trong 3-6 tháng đầu sau ghép là rất cần thiết.

1.3.1.2 Liệu pháp cảm ứng Ức chế miễn dịch là yêu cầu bắt buộc sau cấy ghép, tuy nhiên mức độ không giống nhau ở tất cả thời điểm Mức độ ức chế miễn dịch cần cao nhất ngay sau khi phẫu thuật và có thể giảm về mức duy trì với liều lượng thấp hơn Để tăng cường sự ức chế miễn dịch ngay sau ghép, liệu pháp cảm ứng hay các tác nhân sinh học như kháng thể đơn dòng và đa dòng được sử dụng Liệu pháp được áp dụng trước khi phẫu thuật hoặc tiêm ngay trước lúc mổ Các kháng thể đơn dòng được sử dụng bao gồm các kháng thể chống thụ thể interleukin II như Anti – CD25 (basiliximab và daclizumab), Anti – CD52 (alemtuzumab) và các kháng thể OKT3 (Anti – CD3), rất hiệu quả trong dự phòng và điều trị thải ghép Kháng thể đa dòng là sinh phẩm thu được sau khi dùng tế bào lympho T của người gây miễn dịch trên thỏ và ngựa Cơ chế tác dụng của kháng thể đa dòng khó xác định Sau khi sử dụng, những globulin kháng tế bào lympho này (thymoglobulin, lymphoglobulin) khiến số lượng tế bào lympho ở máu ngoại vi giảm, đặc biệt là tế bào lympho T, gây ức chế miễn dịch mạnh Hiện nay, sinh phẩm này được dùng cho bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, bệnh nhân có kháng thể kháng HLA thể dịch Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là cảm giác ớn lạnh, sốt, đau khớp, đôi khi gây dị ứng [4]

1.3.2 Các phác đồ điều trị thải ghép thận

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và các hiệp hội thận học khuyến cáo sử dụng phác đồ điều trị thải ghép thận kết hợp ít nhất hai chất ức chế miễn dịch với liều thấp nhất để giảm tác dụng phụ trong khi vẫn đảm bảo hiệu quả chống thải ghép Mỗi trung tâm ghép tạng sẽ điều chỉnh phác đồ điều trị phù hợp với hoàn cảnh quốc gia, thời điểm và từng đối tượng bệnh nhân.

Phác đồ dự phòng thải ghép:

CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid + kháng thể đơn dòng

Phác đồ chống thải ghép:

CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid

CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid + kháng thể đa dòng

Tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai, tất cả các bệnh nhân ghép thận đều được sử dụng phác đồ chống thải ghép 3 thuốc TAC + MMF + Corticosteroid

Tacrolimus (Prograf 0,5mg; 1mg viên uống) được khuyến cáo sử dụng trước khi ghép 2 ngày, với liều khởi đầu là 0,1 mg/kg/ngày Liều lượng cần được điều chỉnh để đảm bảo nồng độ đáy C0 đạt mức khuyến nghị từ 5 đến 15 ng/mL.

- Mycophenolat mofetil (cellcept 500mg viên uống): 2000 mg/ngày

Methylprednisolon (Solu-Medrol) được sử dụng với các liều 40mg, 125mg, và 500mg qua đường truyền tĩnh mạch hoặc tiêm tĩnh mạch chậm Liều khởi đầu là 500mg vào ngày ghép, sau đó giảm dần hàng ngày với các liều 250mg, 125mg, 80mg và 40mg Từ ngày thứ 5, chuyển sang liều uống từ 0,5 – 1 mg/kg/ngày Việc điều chỉnh liều lượng phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng và các bệnh lý kèm theo như đái tháo đường và tăng huyết áp.

- Basiliximab (simulect 20mg truyền tĩnh mạch): 20mg/ngày vào ngày ghép và ngày thứ 4 sau ghép

Sau khi ghép, bệnh nhân cần được truyền dịch và bổ sung điện giải Để phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội, các thuốc như acyclovir, TMP/SMX, và sulbactam + cefoperazole (sulperazon) được sử dụng Để kiểm soát tăng huyết áp, bệnh nhân sẽ nhận các thuốc chẹn kênh canxi (như nifedipine, nicardipine, amlodipine, felodipine), thuốc chẹn β-adrenergic (metoprolol, bisoprolol), thuốc kích thích α-adrenergic trung ương (methyldopa), thuốc ức chế hệ RAA (lisinopril, valsartan), và thuốc lợi niệu (furosemid, thiazid) Ngoài ra, PPIs (esomeprazole, pantoprazole) được sử dụng để dự phòng loét đường tiêu hóa và chảy máu do căng thẳng phẫu thuật.

Thuốc Tacrolimus

Tacrolimus, trước đây được biết đến với tên gọi FK-506, là một hợp chất macrolide có trọng lượng phân tử 804 dalton và công thức hóa học C44H49NO12.H2O Chất ức chế miễn dịch này được chiết xuất và phân lập thông qua quá trình lên men từ một chủng vi sinh vật.

Streptomyces tsukubaensis, có đặc tính rất thân lipid (tan trong methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, diethyl ether) và ít tan trong nước (độ tan < 100 ng/mL) [41, 54]

Hình 1.1 Công thức hóa học của Tacrolimus (FK – 506) [54]

Tacrolimus được sử dụng trong chỉ định dự phòng và chống thải ghép thận với các dạng bào chế như dung dịch tiêm tĩnh mạch, viên nang và viên uống tác dụng kéo dài Viên nang là dạng bào chế phổ biến, có hàm lượng 0,5mg, 1mg và 5mg, trong khi dung dịch tiêm tĩnh mạch được chỉ định cho bệnh nhân không thể sử dụng đường uống Viên uống tác dụng kéo dài và phóng thích chậm có mức sử dụng hạn chế hơn.

Việc chuyển đổi giữa các thuốc generic và các dạng bào chế của Tacrolimus không an toàn, theo khuyến cáo của Bộ Y tế Canada (2019), vì có nguy cơ dẫn đến thải ghép và các biến cố bất lợi khác nếu không điều chỉnh liều và theo dõi cẩn thận Do đó, khi kê đơn, cần ghi rõ tên biệt dược, dạng bào chế và liều lượng để tránh nhầm lẫn Một số nghiên cứu trước đó cho thấy tính hiệu quả và độ an toàn của hai dạng bào chế viên nang (uống 2 lần/ngày) và viên tác dụng kéo dài (uống 1 lần/ngày) là tương đương, và việc chuyển đổi giữa các thuốc generic cùng dạng bào chế không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thải ghép và tái nhập viện.

1.4.3 Dược lực học và cơ chế tác dụng

Tacrolimus, một loại thuốc ức chế miễn dịch, gắn với protein FK506 (FKBPs) để hình thành phức hợp pentamer lớn nhất bao gồm FKBP, tacrolimus, calmodulin và calcineurins A và B Phức hợp này ức chế hoạt lực phosphatase của calcineurin, ngăn chặn quá trình dephosphoryl hóa và hoạt động của yếu tố nhân tế bào T (NF-AT), một thành phần quan trọng trong việc khởi đầu sao chép các lymphokin như interleukin II và interferon γ Kết quả là sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào lympho T bị giảm, dẫn đến tác dụng ức chế miễn dịch hiệu quả.

Hấp thu và phân bố

Tacrolimus khi sử dụng đường uống được hấp thu nhanh chóng, với nồng độ đỉnh Tmax đạt được sau khoảng 0,5 đến 1 giờ ở người trưởng thành ghép thận Sinh khả dụng của thuốc khoảng 25%, dao động từ 5% đến 93%.

Tacrolimus có tỷ lệ liên kết với hồng cầu khoảng 95%, phụ thuộc vào nồng độ Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương đạt khoảng 99%, chủ yếu là albumin và α1-acid glycoprotein, với một lượng rất nhỏ lipoprotein Sự phân bố của Tacrolimus giữa máu toàn phần và huyết tương bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm hematocrit, nhiệt độ trong quá trình tách huyết tương, cũng như nồng độ thuốc và protein huyết tương.

Chuyển hóa và thải trừ

Tacrolimus chủ yếu được chuyển hóa bởi hệ thống CYP3A (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7) tại gan và ruột, tạo ra tới 15 chất chuyển hóa khác nhau qua các quá trình monodemetyl hóa, didemethyl hóa và hydroxyl hóa Hai chất chuyển hóa chính là 13-O-demethyl Tacrolimus (M-I) và 15-O-demethyl Tacrolimus (M-III), trong đó M-I có hoạt tính khoảng 10% so với Tacrolimus Một chất chuyển hóa khác là 31-O-demethyl Tacrolimus (M-II) cũng được phát hiện có hoạt tính tương tự, nhưng nồng độ của nó trong cơ thể bệnh nhân lại thấp đến mức không thể phát hiện.

Tacrolimus là một loại thuốc ưa mỡ với độ thanh thải thấp, chủ yếu được thải trừ qua mật, trong khi chỉ một lượng nhỏ không chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu Thời gian bán thải của Tacrolimus dao động từ 4 đến 41 giờ, với giá trị độ thanh thải trung bình khoảng 0,083 L/h/kg (1,38 ml/ph/kg) ở bệnh nhân trưởng thành ghép thận.

Tacrolimus, khi được sử dụng sau ghép thận, có thể gây ra các tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan đến việc suy giảm hệ thống miễn dịch, từ đó làm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng và bệnh lý ác tính.

Tacrolimus có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh với các triệu chứng từ nhẹ như run, nhức đầu, lo âu, đến nghiêm trọng như co giật và rối loạn tâm thần Ngoài ra, người bệnh có thể gặp phải tình trạng đái tháo đường mới sau ghép (NODAT), tăng huyết áp, và các rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn Các vấn đề về lipid máu và điện giải, cùng với dị ứng, giảm bạch cầu và không dung nạp glucose cũng thường xuyên xảy ra Mức độ nghiêm trọng của các tác dụng này thường cao hơn ở bệnh nhân có nồng độ Tacrolimus trong máu cao Mặc dù Tacrolimus hiếm khi gây rậm lông hay viêm lợi như Cyclosporin A, nhưng một số trường hợp vẫn có thể xuất hiện ngứa và rụng tóc.

Các hợp chất ảnh hưởng đến hệ thống CYP3A và P-glycoprotein (Pgp) có thể làm thay đổi nồng độ Tacrolimus trong máu Khi kết hợp Tacrolimus với các chất ức chế như chẹn kênh canxi, kháng sinh macrolide, thuốc chống nấm triazole và thuốc điều trị virus viêm gan C, cần giảm liều Tacrolimus do nồng độ TAC trong máu tăng cao, có thể gây độc tính nghiêm trọng cho thận, hệ thần kinh, hệ tiêu hóa và tim mạch Ngược lại, các chất cảm ứng CYP3A như rifampin, thuốc chống động kinh, thuốc kháng virus HIV và Corticosteroid có thể làm tăng tốc độ chuyển hóa Tacrolimus, dẫn đến nồng độ TAC giảm xuống dưới mức khuyến nghị và làm tăng nguy cơ thải ghép.

Tương tác thuốc – thực phẩm

Thức ăn, đặc biệt là thức ăn giàu chất béo, có thể làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu Tacrolimus Nghiên cứu cho thấy rằng việc tiêu thụ chế độ ăn nhiều chất béo trước khi uống Tacrolimus làm giảm 37% diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC), giảm 77% nồng độ cực đại (Cmax) và tăng gấp 5 lần thời gian đạt nồng độ cực đại trong máu (tmax) Để tránh các tương tác bất lợi với sinh khả dụng của Tacrolimus, người dùng nên uống thuốc khi bụng đói, ít nhất 1 giờ trước hoặc 2-3 giờ sau bữa ăn Ngoài ra, cần tránh sử dụng Tacrolimus cùng với nước bưởi ép do tác dụng ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein (Pgp), dẫn đến tăng sinh khả dụng của thuốc.

Các loại thuốc và thực phẩm có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa Tacrolimus cần được sử dụng thận trọng trong quá trình điều trị Việc sử dụng đồng thời có thể làm nồng độ Tacrolimus trong máu vượt ngưỡng khuyến cáo, tăng nguy cơ thải ghép và các tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân.

Giám sát điều trị sau ghép thận thông qua nồng độ đáy Tacrolimus

Đối với thuốc Tacrolimus, có dược động học phức tạp và khoảng điều trị hẹp, việc giám sát điều trị (TDM) thông qua nồng độ thuốc trong máu là rất quan trọng trong lâm sàng Điều này giúp đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời giảm nguy cơ độc tính.

Giám sát điều trị tối ưu là phương pháp đáng tin cậy và dễ áp dụng, giúp dự đoán chính xác tình trạng lâm sàng của bệnh nhân Phương pháp này hướng tới điều trị cá nhân hóa, nhằm đạt được trạng thái điều trị lý tưởng cho mỗi bệnh nhân, mang lại kết quả cao nhất và giảm thiểu tối đa các biến cố bất lợi.

1.5.1 Nồng độ đáy Tacrolimus (C 0 hay C trough ) Để giám sát điều trị sau ghép thận ở những bệnh nhân sử dụng Tacrolimus, nhiều phương pháp đã được đưa ra và khó có thể khẳng định rằng phương pháp nào là tối ưu nhất Hầu hết các trung tâm ghép tạng đang sử dụng nồng độ đáy C0 hay

Nồng độ C0 của Tacrolimus trong máu toàn phần có thể được sử dụng để điều chỉnh liều thuốc, mặc dù vẫn còn nhiều tranh cãi về mối liên hệ giữa nồng độ này và kết quả lâm sàng Nghiên cứu cho thấy nồng độ C0 có mối quan hệ tuyến tính với AUC, phản ánh tổng lượng thuốc hấp thu Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ C0 trong máu toàn phần và huyết tương đều tương quan chặt chẽ với AUC ở bệnh nhân ghép gan, thận và tủy xương, với giá trị R từ 0,91 đến 0,99 Tuy nhiên, mối quan hệ này chỉ ổn định trong tháng đầu tiên, và sau đó tỷ lệ AUC/C0 có thể thay đổi, dẫn đến những bệnh nhân có C0 giống nhau nhưng AUC0–12 khác nhau Mặc dù chưa có báo cáo đồng thuận chính thức, tỷ lệ AUC/C0 được khuyến nghị nên được đo ít nhất một lần trong giai đoạn đầu và một lần trong thời kỳ ổn định sau khi ghép tạng.

Nồng độ thuốc trong cơ thể không chỉ dựa vào nồng độ đáy C0 mà còn có nhiều nồng độ đơn lẻ khác, trong đó C2 (lấy mẫu sau 2 giờ dùng thuốc) được coi là nồng độ đỉnh do thuốc ức chế calcineurin đạt nồng độ tối đa vào thời điểm này Tuy nhiên, khoảng giá trị nồng độ C2 thường dao động lớn Nghiên cứu cho thấy C2 của Cyclosporin có mối tương quan tốt với AUC, trong khi Tacrolimus lại không được sử dụng để giám sát điều trị do mối quan hệ ngược lại Hơn nữa, Dansirikul và cộng sự đã chỉ ra rằng nồng độ Tacrolimus trong máu toàn phần sau 5 giờ (C5) có mối tương quan tốt với AUC0–6, và một số nghiên cứu khác cũng báo cáo mối liên hệ giữa nồng độ Tacrolimus sau 3 giờ (C3) và 4 giờ (C4) với AUC0–12 trong các ca ghép thận, phổi và gan.

Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) là một chỉ số tiềm năng trong đánh giá lâm sàng, nhưng việc áp dụng thực tế gặp khó khăn do yêu cầu số lượng mẫu máu lớn (8-12 mẫu) và chi phí cao Do đó, cần thiết phải tiến hành nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm hơn để xác định lợi ích thực sự của các mốc thời gian đơn lẻ và mối quan hệ với AUC Ngoài AUC và nồng độ đơn lẻ, các khái niệm mới như tỷ lệ AUC/C0 và tỷ lệ nồng độ/liều Tacrolimus (tỷ lệ C/D) cũng được đề xuất nhằm cải thiện tiêu chuẩn giám sát điều trị.

Do sự đơn giản và tính ứng dụng cao, nồng độ đáy C0 hiện vẫn được coi là tiêu chuẩn để đánh giá sự biến đổi nồng độ Tacrolimus trong máu.

1.5.2 Xét nghiệm nồng độ đáy Tacrolimus Định lượng nồng độ đáy C0 trong máu toàn phần của Tacrolimus có thể đo được bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch như kỹ thuật hấp thụ liên kết với enzyme ELISA, kỹ thuật nhân lên bằng enzyme EMIT, kỹ thuật điện hóa phát quang ECLIA, kỹ thuật vi hạt hóa phát quang CMIA… hoặc sắc ký lỏng - khối phổ hai lần (LC-MS/MS), các kỹ thuật này đều cho kết quả tương tự nhau [19, 94] Thời điểm lấy mẫu thích hợp nhất là trước khi dùng thuốc, tức tại thời điểm sau 12 giờ của lần dùng cuối cùng trước đó (bệnh nhân dùng thuốc 2 lần/ngày cách nhau 12 tiếng) Thời điểm này thuận tiện cho việc lấy mẫu, tránh tình trạng mẫu bị ảnh hưởng quá mức do biến động về tốc độ hấp thu và phân bố Trên thực tế, mẫu máu định lượng nồng độ thuốc chống thải ghép thường được lấy ngay trước khi uống liều buổi sáng, khi nồng độ thuốc còn tồn dư lại trong máu là thấp nhất [5, 16, 75, 81] Trong thời gian nằm viện, quá trình lấy mẫu diễn ra hằng ngày Sau khi xuất viện, bệnh nhân quay lại khám và đo nồng độ đáy C0 định kỳ 1 tuần/lần trong tháng đầu tiên, từ tháng thứ 2 đến hết năm đầu tiên 1 tháng/lần và từ năm thứ hai trở đi 2-3 tháng/lần [9] Thời gian ngoại trú, ngoài lịch khám định kỳ, khi bệnh nhân có bất cứ biểu hiện bất thường nào cần thông báo ngay cho cán bộ y tế để xử lý kịp thời

1.5.3 Các nghiên cứu lâm sàng trong và ngoài nước về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy Tacrolimus

Giám sát nồng độ Tacrolimus trong máu, kết hợp với các thông số lâm sàng, là công cụ quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân sau ghép Việc theo dõi này, cùng với sinh thiết và các xét nghiệm lâm sàng khác, giúp đánh giá chức năng gan, thận và xây dựng hướng dẫn điều trị hiệu quả, nhằm cải thiện sức khỏe cho bệnh nhân Nhiều tác giả trên thế giới đã nghiên cứu các vấn đề liên quan đến giám sát Tacrolimus, nhưng hiện tại chưa có khuyến nghị cụ thể về một phạm vi nồng độ mục tiêu duy nhất.

Trong những năm đầu sử dụng, Tacrolimus có phạm vi mục tiêu từ 5 – 40 ng/mL Sau Hội nghị đồng thuận năm 1995 về tối ưu hóa Tacrolimus, nhiều trung tâm ghép tạng bắt đầu sử dụng đơn trị liệu bằng Tacrolimus một ngày sau ghép với liều lượng 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày, nhằm đạt nồng độ đích từ 5 – 20 ng/mL cho tất cả các loại tạng cấy ghép Năm 1996, một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II cho thấy Tacrolimus có tỷ lệ thải ghép cấp thấp hơn so với Cyclosporin A (14% so với 32%), mặc dù trong tháng đầu xuất hiện nhiều biến cố thần kinh và tiêu hóa hơn Phác đồ này khuyến nghị sử dụng liều Tacrolimus 0,2 mg/kg/ngày với mục tiêu C0 từ 5 – 20 ng/mL.

Để tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính, liều lượng 15 ng/mL được khuyến nghị Năm 1998, một thử nghiệm đa trung tâm tại châu Âu đã được thực hiện với phác đồ TAC + AZA + Corticosteroid, trong đó liều TAC là 0,3 mg/kg/ngày, chia làm hai lần uống mỗi ngày, nhằm theo dõi các tác dụng không mong muốn.

Nghiên cứu cho thấy 76% bệnh nhân có nồng độ C0 > 30 ng/mL gặp phải biến cố sau ghép, trong khi tỷ lệ này giảm dần ở các nhóm nồng độ thấp hơn, với 41% ở nhóm 10-20 ng/mL, 26% ở nhóm 20-30 ng/mL và chỉ 5,3% ở nhóm C0 < 10 ng/mL.

[18] Năm 1999, nhóm chuyên môn ghép tạng của bệnh viện Đại học Maastricht (Hà Lan) đã khuyến cáo về đích của nồng độ đáy Tacrolimus trong hai tuần đầu là 15 –

20 ng/mL với liều khởi đầu 0,3 mg/kg/ngày [91] Trước đó từ tận năm 1992 ở Nhật

Nghiên cứu đã khuyến nghị duy trì nồng độ C0 từ 15 – 20 ng/mL khi sử dụng phác đồ TAC + Corticosteroid Đồng thời, nồng độ đáy thấp hơn từ 10 – 20 ng/mL cũng đã được chấp thuận cho phác đồ TAC + AZA + Corticosteroid nhằm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố và tình trạng thải ghép cấp.

Trong thời kỳ này, mặc dù phạm vi mục tiêu rộng, tỷ lệ thải ghép cấp vẫn cao, dao động từ 41 đến 45% Nguyên nhân có thể do hạn chế trong phác đồ điều trị, khi sử dụng AZA thay vì MMF và/hoặc không áp dụng liệu pháp cảm ứng.

Sự ra đời của Mycophenolat mofetil và liệu pháp cảm ứng đã giúp giảm tỷ lệ thải ghép cấp xuống còn 8 – 20%, đồng thời duy trì chức năng mảnh ghép tốt và giảm thiểu tác dụng không mong muốn, với mức nồng độ đáy mục tiêu chỉ yêu cầu từ 10 –.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được thực hiện ghép thận điều trị nội trú tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01 năm 2019 đến hết tháng 06 năm 2020

- Tất cả các bệnh nhân được ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai

- Thông tin bệnh án bệnh nhân được ghi chép rõ ràng, đầy đủ và tin cậy

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện bằng phương pháp mô tả hồi cứu và chọn mẫu thuận tiện, thu thập thông tin từ dữ liệu và hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị sau ghép tại Khoa Hóa sinh, Khoa Thận – Tiết niệu, và Phòng Kế hoạch – Tổng hợp của Bệnh viện Bạch Mai.

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 06 năm 2020 đến tháng 05 năm 2021 tại Bệnh viện Bạch Mai

2.2.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu

• Các thông tin được thu thập bao gồm:

Bệnh nhân cần cung cấp thông tin tổng quát như họ tên, độ tuổi, giới tính, nguyên nhân gây suy thận, tiền sử dị ứng, các bệnh lý mạn tính, thuốc đang sử dụng, ngày thực hiện ghép thận và thời gian nằm viện.

Theo dõi các chỉ số chiều cao, cân nặng, mạch, nhiệt độ, huyết áp, SpO2/nhịp thở, triệu chứng lâm sàng, cùng với kết quả xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, tổng phân tích nước tiểu và điện giải đồ trước và sau ghép là rất quan trọng để đánh giá tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.

Thuốc Tacrolimus được chỉ định sử dụng theo liều lượng cụ thể, bắt đầu từ ngày điều trị Dạng bào chế của thuốc và tên biệt dược cần được ghi rõ Đồng thời, các thuốc phối hợp trong phác đồ điều trị cũng phải được xác định, kèm theo nồng độ đáy C0 để đảm bảo hiệu quả tối ưu trong quá trình điều trị.

- Mốc thời gian theo dõi

N: thời điểm trước ghép gần nhất

N0: thời điểm sau ghép, trong ngày ghép

N1: thời điểm ngày thứ 1 sau ghép

N2: thời điểm ngày thứ 2 sau ghép

N4: thời điểm ngày thứ 4 sau ghép

N8: thời điểm ngày thứ 8 sau ghép

Trong suốt quá trình theo dõi, cần ghi chép đầy đủ mọi biểu hiện bất thường về lâm sàng, kết quả xét nghiệm và các tác dụng không mong muốn của bệnh nhân, đặc biệt chú ý đến biến cố thải ghép.

2.2.4 Phương pháp định lượng nồng độ đáy Tacrolimus

Tại Bệnh viện Bạch Mai, bệnh nhân ghép thận được chỉ định dùng Tacrolimus hai lần mỗi ngày vào lúc 8 giờ và 20 giờ Mẫu máu toàn phần để xác định nồng độ đáy C0 của Tacrolimus được lấy vào buổi sáng trước khi bệnh nhân uống thuốc lúc 8 giờ Nồng độ thuốc được định lượng bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA) trên hệ thống máy tự động Architech tại khoa Hóa sinh.

Xét nghiệm ARCHITECT Tacrolimus là một phương pháp xét nghiệm miễn dịch trễ một bước (delayed-one step) nhằm định lượng Tacrolimus (TAC) trong máu toàn phần, sử dụng công nghệ CMIA với quy trình linh hoạt gọi là Chemiflex Trước khi tiến hành định lượng, mẫu máu toàn phần sẽ được xử lý thủ công bằng cách chiết tách với thuốc thử kết tủa và ly tâm, sau đó chất nổi bề mặt được chuyển vào ống Transplant Pretreatment Tube để phân tích Mẫu đã qua tiền xử lý sẽ được kết hợp với dung dịch pha loãng thuốc thử và vi hạt phủ anti-tacrolimus để tạo ra hỗn hợp phản ứng Tacrolimus trong mẫu sẽ gắn với các vi hạt này, và sau đó, chất kết hợp Tacrolimus có đánh dấu acridinium sẽ được thêm vào để cạnh tranh với các điểm chưa kết nối trên vi hạt Cuối cùng, sau khi ủ và rửa, dung dịch Pre-Trigger và Trigger được thêm vào, và kết quả của phản ứng hóa phát quang sẽ được đo bằng đơn vị ánh sáng tương đối (RLU).

Có sự tương quan nghịch giữa lượng Tacrolimus trong mẫu và RLUs được bộ phận quang học trong ARCHITECT iSystem phát hiện [10]

Quy trình xét nghiệm ARCHITECT Tacrolimus cần lưu ý một số hạn chế để đảm bảo độ chính xác Đầu tiên, mẫu máu phải được ghi rõ thời gian lấy mẫu và thời gian dùng thuốc Quá trình vận chuyển và bảo quản cần duy trì nhiệt độ từ 2 – 8 oC Bước tiền xử lý phải thực hiện chính xác theo quy trình để đạt kết quả tối ưu Phương pháp CMIA có thể gặp phản ứng chéo với các chất chuyển hóa, dẫn đến kết quả nồng độ cao hơn trong trường hợp Tacrolimus không được bài tiết Trong những tình huống này, xét nghiệm đặc hiệu như LC/MS/MS có thể được xem xét Ngoài kỹ thuật và phương pháp thực hiện, mẫu xét nghiệm cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả, do kháng thể dị hình trong huyết thanh có thể gây nhiễu Do đó, kết quả xét nghiệm cần được kết hợp với các dữ liệu khác của bệnh nhân để đưa ra chẩn đoán chính xác.

2.2.5 Thu thập, phân tích và xử lý số liệu

Số liệu được tổng hợp, chọn lọc và mã hóa bằng phần mềm Microsoft Excel

2016, sau đó được làm sạch bởi hai nghiên cứu viên độc lập trước khi phân tích thống kê bằng phần mềm SPSS 26

Để kiểm định sự khác biệt giữa các biến định lượng, sử dụng phép kiểm định t-student, trong khi đó, để kiểm tra sự khác biệt giữa các biến định tính, áp dụng phép kiểm định χ2 Bước tiếp theo là xác định các yếu tố nguy cơ thông qua phân tích hồi quy tuyến tính.

2.2.6 Các tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu

Chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn suy thận mạn của Tổ chức

UK National Kidney Foundation [33] để đánh giá mức độ suy thận của bệnh nhân, cụ thể như sau:

Giai đoạn suy thận Mức lọc cầu thận GFR (ml/phút/1,73m 2 )

G3a Mức độ nhẹ đến vừa 45 – 59

G3b Mức độ vừa đến nặng 30 – 44

Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ phục hồi thận ghép được phân loại thành ba loại: nhanh (IGF), chậm (SGF) và trì hoãn (DGF) Việc chẩn đoán mức độ phục hồi thận rất phức tạp do sự đa dạng trong các định nghĩa và tiêu chí lâm sàng của các trung tâm cấy ghép khác nhau ở từng khu vực và quốc gia Hiện có hơn 10 định nghĩa về DGF trong tài liệu nghiên cứu, với định nghĩa phổ biến nhất là tình trạng bệnh nhân cần lọc máu cấp cứu trong vòng một tuần đầu sau khi cấy ghép.

Trong nghiên cứu này, mức độ phục hồi thận được đánh giá là nhanh (IGF) khi

Sau ghép, nếu nồng độ SCr ngày thứ 3 ≤ 264 àmol/L (3 mg/dL), thì bệnh nhân được đánh giá là có SGF khi nồng độ này > 264 àmol/L và DGF khi cần lọc máu cấp cứu trong tuần đầu tiên sau ghép.

Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ tăng huyết áp

Nghiên cứu sử dụng phân loại mức độ tăng huyết áp theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam (2008) và ESH – ESC (2013) [67], cụ thể như sau:

Phân loại Huyết áp tâm thu

Bình thường cao 130 – 139 và/hoặc 85 – 89

THA nhẹ (độ I) 140 – 159 và/hoặc 90 – 99

THA trung bình (độ II) 160 – 179 và/hoặc 100 – 109

THA nặng (độ III) ≥ 180 và/hoặc ≥ 110

Lưu ý: Khi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương rơi vào 2 mức độ khác nhau thì mức độ cao hơn sẽ được chọn

Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số BMI

Nghiên cứu này đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI) của bệnh nhân theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dành cho người châu Á trên 20 tuổi, dựa trên hướng dẫn của IDI và WPRO.

Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu được sự cho phép của các Khoa Thận – Tiết niệu, Khoa Hóa sinh và Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai

Các thông tin, dữ liệu của bệnh nhân được đảm bảo an toàn, bí mật, chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Chúng tôi đã chọn 70 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn cho nghiên cứu Sau khi thu thập các biến số và chỉ số nghiên cứu, chúng tôi tiến hành phân tích các đặc điểm chung của bệnh nhân, với kết quả được trình bày trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm (n) n (%) ± SD

Nhẹ cân Bình thường Thừa cân Béo phì

Tăng huyết áp Viêm gan C Đái tháo đường tuýp 2

Trong nghiên cứu với 70 bệnh nhân, độ tuổi trung bình là 34,70 ± 10,88 tuổi và thời gian nằm viện trung bình khoảng 16 ngày, trong đó 74,3% bệnh nhân dưới 40 tuổi Nam giới chiếm 70% tổng số bệnh nhân, và hơn một nửa có chỉ số BMI bình thường (54,8%) Kết quả khảo sát tiền sử bệnh lý cho thấy 60% bệnh nhân bị tăng huyết áp, 10% mắc viêm gan C, và 2,9% bị đái tháo đường tuýp 2 Để cải thiện quản lý và theo dõi bệnh nhân sau ghép, cũng như phát hiện sớm biến chứng tái phát ở thận ghép, chúng tôi đã xác định nguyên nhân suy thận và thống kê tình hình điều trị thay thế, với các kết quả được trình bày trong Hình 3.1 và Hình 3.2.

Hình 3.1 Nguyên nhân gây suy thận của đối tượng nghiên cứu

Viêm cầu thận mạn là nguyên nhân chính gây suy thận trong nghiên cứu, chiếm 67,14%, tiếp theo là viêm thận lupus với 7,14% và bệnh thận IgA 2,86% Các nguyên nhân khác như viêm thận bể thận mạn, viêm cầu thận đái tháo đường, thận đa nang và thận móng ngựa mỗi loại chỉ có 1 trường hợp, tương ứng với 1,43% Đáng chú ý, trong số 70 bệnh án, có 12 trường hợp (17,14%) thiếu thông tin ghi chép về nguyên nhân gây suy thận.

Chúng tôi đã thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án điều trị của bệnh nhân, bao gồm thông tin về việc sử dụng các biện pháp thận nhân tạo của đối tượng nghiên cứu Kết quả được trình bày trong Hình 3.2.

Hình 3.2 Tiền sử chạy thận của đối tượng nghiên cứu

Trong nghiên cứu với 70 bệnh nhân, có 57 bệnh nhân (81,43%) đã trải qua liệu pháp chạy thận nhân tạo chu kỳ trước khi phẫu thuật ghép, 9 bệnh nhân (12,86%) thực hiện lọc màng bụng, và 4 bệnh nhân (5,71%) chưa từng chạy thận.

Xác định nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận

3.2.1 Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành phân tích nồng độ đáy và liều dùng thuốc Tacrolimus tại

6 mốc thời gian: trước ghép gần nhất N, trong ngày ghép, sau khi ghép N0, ngày thứ

Liều dùng Tacrolimus được ghi nhận vào ngày thứ 1 sau ghép N1, ngày thứ 2 sau ghép N2, ngày thứ 4 sau ghép N4 và ngày thứ 8 sau ghép N8, được tính theo tổng liều trong 24 giờ (mg/kg/ngày) Kết quả chi tiết được trình bày trong Bảng 3.2 dưới đây.

Bảng 3.2 Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu

Nồng độ đáy C 0 (ng/mL) Liều Tacrolimus (mg/kg) n ± SD Min – Max n ± SD Min – Max

Nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trước khi ghép trung bình là 5,094 ± 3,160 ng/mL Sau ghép, ngày đầu tiên ghi nhận nồng độ cao nhất là 10,083 ng/mL với dao động từ 2,8 đến 23,1 ng/mL Tại thời điểm theo dõi cuối cùng, nồng độ đáy C0 giảm xuống còn 5,394 ± 1,518 ng/mL Liều dùng TAC khởi đầu là 0,1 mg/kg/ngày chia thành 2 lần, thực tế là 0,097 ± 0,012 mg/kg/ngày, và được điều chỉnh theo nồng độ đáy C0 của bệnh nhân Liều lượng có xu hướng tăng dần theo thời gian, với liều Tacrolimus cao nhất tại thời điểm theo dõi cuối cùng là 0,154 ± 0,046 mg/kg/ngày.

3.2.2 Một số diễn biến lâm sàng và kết quả xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu

Trong suốt thời gian điều trị nội trú tại bệnh viện Bạch Mai, các bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng Chúng tôi tiến hành phân tích sự biến đổi của một số thông số quan trọng, bao gồm huyết áp, nồng độ ure và creatinin huyết tương.

3.2.2.1 Huyết áp của các bệnh nhân theo dõi tại các thời điểm nghiên cứu

Sau khi ghép thận, bệnh nhân cần sử dụng thuốc ức chế miễn dịch với liều cao như Tacrolimus và Corticosteroid để ngăn ngừa thải ghép Tacrolimus có thể gây co mạch và tăng huyết áp, trong khi Corticosteroid cũng có tác dụng không mong muốn làm tăng huyết áp Do đó, hầu hết bệnh nhân sau ghép thận, bất kể có tiền sử tăng huyết áp hay không, đều cần sử dụng thuốc kiểm soát huyết áp Thay đổi chỉ số huyết áp của các bệnh nhân được trình bày trong Bảng 3.3 dưới đây.

Bảng 3.3 Huyết áp của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

Huyết áp tâm thu (mmHg) ± SD

Trong tuần đầu tiên sau khi ghép, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương vẫn duy trì ở mức cao Cụ thể, huyết áp tâm thu trung bình trước khi ghép là 142,96 mmHg, đạt đỉnh 156,98 mmHg vào ngày đầu tiên sau ghép, sau đó giảm dần còn 137,46 mmHg tại thời điểm theo dõi cuối cùng vào ngày thứ 8 Huyết áp tâm trương trung bình trước khi ghép là 89,79 mmHg, sau đó có sự biến động và ổn định ở mức 89,46 mmHg vào ngày thứ 8 sau ghép.

3.2.2.2 Nồng độ ure trong huyết tương của các bệnh nhân theo dõi tại các thời điểm nghiên cứu

Nồng độ ure huyết tương là xét nghiệm đơn giản và phổ biến để đánh giá chức năng thận Hình 3.3 trình bày sự thay đổi nồng độ ure huyết tương của bệnh nhân trong các thời điểm nghiên cứu.

Hình 3.3 Nồng độ ure huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

Sau khi thực hiện phẫu thuật ghép thận, nồng độ ure huyết tương giảm nhanh chóng Cụ thể, nồng độ này trở về mức bình thường trong tuần đầu tiên, từ 16,250 mmol/L trước ghép giảm xuống còn 7,218 mmol/L vào ngày thứ 8 sau ghép.

3.2.2.3 Nồng độ creatinin trong huyết tương của các bệnh nhân theo dõi tại các thời điểm nghiên cứu

Nồng độ creatinin trong huyết tương là một xét nghiệm đơn giản và phổ biến để đánh giá chức năng thận Chúng tôi đã theo dõi và phân tích sự thay đổi nồng độ creatinin huyết tương của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu, với kết quả được trình bày trong Hình 3.4 dưới đây.

Hình 3.4 Nồng độ creatinin huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

Sau khi thực hiện phẫu thuật ghép thận, nồng độ creatinin huyết tương giảm nhanh chóng Cụ thể, nồng độ creatinin huyết tương trung bình giảm từ 797,97 àmol/L trước khi ghép xuống còn 113,97 àmol/L vào ngày thứ 8 sau ghép.

Bệnh nhân được lấy máu để xét nghiệm nồng độ creatinin huyết tương trước và sau khi ghép thận Chỉ số creatinin huyết tương và yêu cầu lọc máu cấp cứu giúp đánh giá độ phục hồi chức năng thận, như thể hiện trong Hình 3.5.

Hình 3.5 Độ phục hồi thận ghép của đối tượng nghiên cứu

Trong một nghiên cứu trên 70 bệnh nhân, có 67 trường hợp được ghi nhận chỉ số creatinin huyết tương vào ngày thứ 3 sau khi ghép thận Dựa vào nồng độ creatinin này, nghiên cứu đánh giá mức độ phục hồi chức năng thận ghép và ghi nhận 63 trường hợp phục hồi nhanh, chiếm tỷ lệ 90,0%.

3 trường hợp phục hồi chức năng thận ghép chậm (4,3%) và 1 trường hợp trì hoãn phục hồi chức năng thận ghép (1,4%)

3.2.3 Biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu

Trong quá trình theo dõi bệnh nhân sau ghép thận, chúng tôi đã ghi chép chi tiết mọi biểu hiện bất thường về lâm sàng, kết quả xét nghiệm và các tác dụng không mong muốn, đặc biệt chú ý đến biến cố thải ghép Tỷ lệ xuất hiện các biến chứng ở bệnh nhân được thống kê và trình bày trong Bảng 3.4 dưới đây.

Bảng 3.4 Các biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu

Biến cố bất lợi Số bệnh nhân (%)

(nước tiểu hồng, nước tiểu đục, vô niệu)

- Rối loạn tiêu hóa (đau bụng, nôn, tiêu chảy)

- Rối loạn hô hấp (ho đờm, khó thở)

(viêm mũi dị ứng, viêm mũi xoang cấp, đau họng)

- Nhiễm trùng tiết niệu (viêm bàng quang)

- Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

Theo thống kê, sau khi ghép thận, hệ tiết niệu là hệ cơ quan gặp nhiều biến cố bất lợi nhất, chiếm 32,86% Tiếp theo là hệ tiêu hóa và hô hấp, mỗi hệ đều chiếm 14,29% Ngoài ra, 8,57% bệnh nhân bị sốt, 5,71% mắc các loại nhiễm trùng, và 4,29% gặp biến cố bất lợi liên quan đến hệ tuần hoàn.

3.2.4 Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận

Trong quá trình theo dõi biến chứng sau ghép thận, chúng tôi đã ghi nhận 4 trường hợp thải ghép nhanh Để tìm hiểu mối liên quan giữa thuốc Tacrolimus và mức độ thải ghép, chúng tôi đã xác định nồng độ thuốc ở hai nhóm bệnh nhân: một nhóm có biểu hiện thải ghép nhanh và một nhóm không Kết quả được trình bày trong Bảng 3.5 dưới đây.

Bảng 3.5 Nồng độ đáy Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận

Nhóm thải ghép nhanh Nhóm không thải ghép nhanh n Nồng độ đáy TAC p

( ± SD) n Nồng độ đáy TAC

Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy C0 của Tacrolimus ở nhóm bệnh nhân thải ghép nhanh có sự khác biệt đáng kể so với nhóm không thải ghép vào ngày thứ nhất và thứ 4 sau ghép Cụ thể, nồng độ C0 vào ngày thứ nhất của nhóm thải ghép nhanh là 5,325 ± 1,5305 ng/mL, thấp hơn so với 10,371 ± 4,5496 ng/mL của nhóm không thải ghép (p = 0,031) Ngược lại, vào ngày thứ 4, nồng độ C0 của nhóm thải ghép nhanh là 7,450 ± 2,3335 ng/mL, cao hơn so với 4,666 ± 1,5312 ng/mL của nhóm không thải ghép (p = 0,018) Việc điều chỉnh liều Tacrolimus được thực hiện liên tục để duy trì nồng độ đáy C0 ở mức tối ưu.

C0 ở cả hai nhóm không có sự khác biệt đáng kể

Kết quả thống kê liều dùng thuốc Tacrolimus của các bệnh nhân phân loại theo nhóm kết quả ghép thận được trình bày trong Bảng 3.6 dưới đây

Bảng 3.6 Liều dùng Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận

Nhóm không thải ghép nhanh p n Liều TAC ( ± SD) n Liều TAC ( ± SD)

Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận

3.3.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo nhóm kết quả ghép thận

Chúng tôi đã so sánh các đặc điểm giữa hai nhóm bệnh nhân có và không có biểu hiện thải ghép nhanh, bao gồm độ tuổi, giới tính, chỉ số BMI, các bệnh lý mạn tính như tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2, cùng với nồng độ ure và creatinin huyết tương trước khi ghép Kết quả chi tiết được trình bày trong Bảng 3.7 dưới đây.

Bảng 3.7 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận Đặc điểm (n = 70; 100%)

Nồng độ đáy C 0 N 1 (ng/mL) ± SD 5,325 ± 1,5305 10,371 ± 4,5496 0,031

Liều Tacrolimus khởi đầu (mg/kg) ± SD 0,098 ± 0,012 0,097 ± 0,012 0,852

Ure huyết tương trước ghép ± SD (mmol/L) 12,60 ± 4,01 16,52 ± 4,23 0,078

Creatinin huyết tương trước ghép ± SD (àmol/L) 705,50 ± 154,57 804,57 ± 211,20 0,363

Viêm gan C 0 (0,0) 7 (10,6) 0,492 Đái tháo đường tuýp 2 0 (0,0) 2 (3,0) 0,724

Sau khi thực hiện kiểm định sự khác biệt giữa các biến định lượng bằng phép kiểm định t-student và các biến định tính bằng phép kiểm định χ2, chúng tôi nhận thấy chỉ có sự khác biệt đáng kể về nồng độ đáy C0 của Tacrolimus vào ngày đầu tiên sau ghép (5,325 ± 1,5305 so với 10,371 ± 4,5496; p = 0,031) Các yếu tố khác như liều Tacrolimus khởi đầu (mg/kg), độ tuổi (năm), giới tính (nam/nữ), chỉ số BMI (kg/m2), bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), nồng độ ure huyết tương (mmol/L) và nồng độ creatinin huyết tương (µmol/L) không có sự khác biệt thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân có và không có biểu hiện thải ghép nhanh.

3.3.2 Phân tích tương quan giữa một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận của đối tượng nghiên cứu

Các yếu tố như tuổi, giới tính, chỉ số BMI, bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), cùng với nồng độ ure và creatinin huyết tương trước ghép đã được phân tích độc lập để đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus vào ngày đầu tiên sau ghép Kết quả chi tiết được trình bày trong Bảng 3.8.

Bảng 3.8 Phân tích tương quan giữa một số đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận

Yếu tố nguy cơ Hệ số ảnh hưởng Beta p

Giới (Nữ so với nam) -0,005 0,967

Bệnh lý mạn tính Tăng huyết áp -0,008 0,950

Viêm gan C 0,020 0,869 Đái tháo đường tuýp 2 -0,062 0,613

Ure huyết tương trước ghép (mmol/L) -0,094 0,483

Creatinin huyết tương trước ghộp (àmol/L) -0,075 0,568

Kết quả phân tích cho thấy rằng ngoài viêm gan C, các yếu tố như tuổi, giới, chỉ số BMI, mắc tăng huyết áp và đái tháo đường tuýp 2, cùng với nồng độ ure huyết tương và creatinin huyết tương trước ghép, đều ảnh hưởng tiêu cực đến nồng độ đáy Tacrolimus vào ngày đầu tiên sau ghép thận Trong số các yếu tố này, chỉ số BMI có tác động lớn nhất với hệ số ảnh hưởng Beta là -0,178 (p = 0,166) Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trong máu giữa các nhóm đặc điểm vào ngày đầu tiên sau ghép thận (p > 0,05).

BÀN LUẬN