t v n 1
Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới Nhiều phương pháp điều trị đã được phát triển để đối phó với bệnh nguy hiểm này, bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị và một số liệu pháp mới như liệu pháp miễn dịch, liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp nội tiết Hóa trị là một trong những phương pháp phổ biến nhất được sử dụng trong điều trị ung thư di căn.
Khi điều trị ung thư sarcoma, ung thư biểu mô, u lympho và khối u tế bào mầm, các loại thuốc chứa kim loại platin thường được sử dụng Trong số đó, cisplatin là thuốc phổ biến nhất, được FDA phê duyệt vào năm 1978 và vẫn được sử dụng rộng rãi Tuy nhiên, cisplatin có nhiều tác dụng phụ và nguy cơ kháng thuốc cao Do đó, nhiều nghiên cứu đang tiếp tục phát triển các hợp chất platin mới, trong đó có khoảng 35 hợp chất có tiềm năng Hai hợp chất đã được cấp phép sử dụng trong điều trị ung thư là carboplatin và oxaliplatin, mặc dù chúng có giá thành thấp hơn nhưng vẫn gây tác dụng phụ cao do tính chọn lọc kém Một số nguyên nhân của những hạn chế này là do tính tan kém và khả năng phân tán trong cơ thể Để khắc phục những nhược điểm này, nhiều hợp chất mới đang được phát triển nhằm tạo ra các thuốc chứa platin có tính chọn lọc cao đối với mô ung thư, giảm tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị.
Trong lĩnh vực sử dụng vật liệu mang thuốc, dendrimer nổi bật với khả năng mang thuốc nhờ vào các liên kết dược tính khi nhắm đến các mô ung thư Sự tương tác giữa nhiều nhóm chức và các thành phần khác nhau tạo ra cho phân tử dendrimer nhiều tính chất tương ứng với bản chất các thành phần gắn lên phân tử Một trong những loại dendrimer quan trọng là dendrimer poly(amidoamine) (PAMAM), với số lượng nhóm chức lớn và hoạt tính hóa học cao PAMAM có thể biến tính bằng các tác nhân hóa học, tạo ra các phân tử thuốc thông minh giúp tăng hiệu quả điều trị.
PAMAM có nhiều nhóm chức amin hoặc cacboxylat mang điện tích bẩm sinh, với các nhóm chức amin mang điện tích dương tương tác với màng tế bào mang điện tích âm, gây ra sự phá hủy tế bào khi nồng độ PAMAM cao do khả năng kháng ngừa ngưng tụ của PAMAM Giải pháp hiệu quả khắc phục tình trạng này là biến tính các nhóm chức bẩm sinh của PAMAM bằng các phân tử học không mang điện nhằm giảm điện tích bẩm sinh và bảo vệ tế bào.
Poly(ethyleneglycol) (PEG) là một lựa chọn tuyệt vời để cải thiện tính sinh học của PAMAM nhờ vào khả năng hòa tan cao, không độc hại và tan tốt trong nước Việc gắn PEG lên PAMAM không chỉ giảm thiểu khả năng tương tác giữa các nhóm amin của PAMAM với màng tế bào, mà còn tăng cường tính tan trong nước và kéo dài thời gian lưu trữ trong máu, đồng thời giảm thiểu sự tích lũy trong gan và thận PEG còn giúp tăng cường không gian nội phân tử, từ đó cải thiện khả năng thu nhận thuốc và đóng vai trò như một chất mang giúp giảm tốc độ phóng thích thuốc của PAMAM Hơn nữa, PEG cải thiện khả năng thấm xuyên màng tế bào của PAMAM, giúp các hoạt chất dễ dàng thâm nhập vào tế bào mục tiêu.
Trên c s ó, chúng tôi xu t lu n án: “Nghiên c u t ng h p h nano dendrimer poly(amidoamine) mang thu c ch ng ung th (carboplatin và oxaliplatin)”.
M c tiêu 2
Nghiên cứu tích hợp hạt nanodendrimer PAMAM mang thuốc chống ung thư carboplatin (CAR) và oxaliplatin (OXA) nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc đối với tế bào lành và cải thiện hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư Hệ thống này cho phép tăng cường lưu trữ thuốc, đồng thời giảm thiểu ảnh hưởng không mong muốn của thuốc tới các tế bào khỏe mạnh.
Ý ngh a khoa h c c a lu n án 3
- Bi n tính PAMAM (hai th h ch n G3.0 và G4.0 và m t th l l G3.5) b ng PEG v i các t l khác nhau t o h ch t mang thu c nh h ng n t bào ung th
Các hạt chứa PAMAM-PEG có khả năng mang thuốc chống ung thư CAR và OXA, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị của hai loại thuốc này.
- Các h ch t PAMAM-PEG mang thu c ch ng ung th CAR và OXA có kh n ng nh thu c ch m và n nh (d i 50% sau 24 gi ) trong i u ki n in vitro
Các hợp chất mang PAMAM-PEG và các phối tử PAMAM-PEG(CAR), PAMAM-PEG(OXA) đã được nghiên cứu để đánh giá tính chất chống ung thư của chúng Nghiên cứu cho thấy các hợp chất này thể hiện hoạt tính chống ung thư hiệu quả trên ba dòng tế bào: tế bào ung thư gốc HeLa, tế bào ung thư phổi A549 và tế bào ung thư vú MCF-7 Điều này mở ra triển vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư mới.
óng góp m i c a lu n án 3
T ng quan v b nh ung th và ph ng pháp tr li u b ng hóa tr 4
Theo t ch c y t th gi i (WHO), ung th là nguyên nhân gây t vong ng hàng th hai trên toàn c u và là nguyên nhân cho kho ng 9,6 tri u ca t vong trong n m
Theo thống kê năm 2018, ung thư là nguyên nhân gây ra khoảng 1 trong 6 trường hợp tử vong trên toàn cầu Khoảng một phần ba số ca tử vong do ung thư có liên quan đến các yếu tố nguy cơ như: hút thuốc lá, chế độ ăn uống nghèo nàn với ít rau và trái cây, thiếu hoạt động thể chất, và lạm dụng rượu Trong đó, việc sử dụng thuốc lá được xem là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất, chiếm tới 22% số ca tử vong do ung thư.
Hóa trị là một phương pháp điều trị ung thư hiệu quả, sử dụng thuốc để tiêu diệt các tế bào ung thư, ngăn chặn sự phát triển và sinh sản của chúng Cơ chế hoạt động của các loại thuốc hóa trị là làm gián đoạn chu trình tế bào và ức chế quá trình sao chép của tế bào ung thư, cho phép tiêu diệt chúng một cách triệt để Trong quá trình điều trị, người ta thường kết hợp nhiều loại thuốc chống ung thư nhằm tối ưu hóa hiệu quả, tiêu diệt nhiều tế bào ung thư mà không gây tổn hại quá nhiều cho tế bào khỏe mạnh, đồng thời giảm nguy cơ phát sinh biến chứng và kháng thuốc Trong số các thuốc hóa trị, thuốc platin như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin khá phổ biến, chiếm hơn 25% phác đồ điều trị và được sử dụng cho 24 loại ung thư, có khả năng kết hợp với 27 thuốc hóa trị khác.
Thu c ch ng ung th d ng ph c platin 4
In the past 30 years, the FDA has approved over 700 cancer treatment drugs, categorized into five main groups: alkylating agents, antimetabolites, plant alkaloids, antitumor antibiotics, and steroid hormones.
Các loại thuốc hóa trị chứa kim loại platin thuộc nhóm chất alkyl hóa, trong đó cisplatin đã được sử dụng trong điều trị ung thư từ cuối thập niên 80 Hai loại thuốc tương tự cisplatin với ít tác dụng phụ hơn là carboplatin và oxaliplatin đã được áp dụng rộng rãi từ những năm 1990 và 2000, mang lại nhiều kết quả tích cực Ngoài ra, còn có các thuốc platin khác như nedaplatin, heptaplatin, lobaplatin, và miriplatin, tuy nhiên chúng chủ yếu được sử dụng hạn chế và không phổ biến toàn cầu như cisplatin, carboplatin, và oxaliplatin.
Carboplatin (cis-diammine-1,1-cyclobutane dicacboxylat platinum II) c nghiên c u và phát tri n t i i h c bang Michigan và Vi n nghiên c u ung th London
Vào năm 1989, FDA đã cho phép sản xuất carboplatin với tên thương mại Paraplatin Thuốc này được sử dụng trong điều trị các loại ung thư như ung thư buồng trứng, ung thư phổi, ung thư đầu và cổ, ung thư bàng quang, và ung thư vú Carboplatin là loại thuốc platin thứ hai, có cấu trúc tương tự như cisplatin nhưng thay thế hai nhóm clorid của cisplatin bằng ligand bidentat dicacboxylat.
Hình 1.1.Thu c carboplatin th ng m i và c u trúc carboplatin
Sau khi tiêm vào máu, carboplatin di chuy n kh p c th n các t bào ung th
T i ây, thu c c h p thu qua kênh CTR1 trên v t bào, ti p ó thu c s b th y phân c t i nhóm 1,1-cyclobutanedicacboxylat khi n h p ch t này mang i n tích d ng
Trong quá trình thay phân, carboplatin tương tác với các phân tử trong cấu trúc DNA, RNA và protein để tạo thành phức hợp platin Tương tác này xảy ra khi carboplatin liên kết với N7 trên purin trong DNA, dẫn đến việc ngăn chặn sự nhân lên của tế bào Ngoài ra, thuốc còn tác động lên glutathion, metallothionein và xúc tác chuyển hóa ATP thành ADP Carboplatin được loại bỏ khỏi tế bào qua các kênh ATP7A, ATP7B, MPR2 và sau đó được thải vào máu và thận để đào thải ra ngoài Thời gian bán hủy của carboplatin là 30 giờ, dài hơn so với cisplatin, cho thấy hiệu quả tác động kéo dài của nó trong cơ thể.
Hình 1.2 C ch chuy n hóa c a carboplatin [19]
Cisplatin và carboplatin là những thuốc hóa trị có tác dụng mạnh nhưng cũng gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là độc tính thận Điều này xảy ra do sự thay thế hai nguyên tử clor bằng ligand bidentat dicacboxylat Mặc dù hiệu quả điều trị cao, nhưng chúng có thể làm giảm số lượng tế bào máu và tiểu cầu nghiêm trọng, thậm chí xuống dưới 10% Tình trạng này phần nào do tính chất độc hại và hiệu quả kém của thuốc Hơn nữa, thuốc còn làm rối loạn kênh vận chuyển cation SLC22A2, dẫn đến tích lũy platin, gây suy thận và ảnh hưởng đến hệ thần kinh Vì vậy, để nâng cao hiệu quả điều trị ung thư, cần thiết phải có một chiến lược điều trị hợp lý nhằm giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc trong khi vẫn duy trì hiệu quả điều trị.
Oxaliplatin, một loại thuốc hóa trị, được phát triển vào năm 1976 tại Đại học thành phố Nagoya bởi giáo sư Yoshinori Kidani Thuốc này đã được chấp thuận tại châu Âu vào năm 1996 và được FDA phê duyệt cho sử dụng lâm sàng trong điều trị ung thư đại tràng vào năm 2002 Tên thương mại của nó là Eloxatin, do công ty Sanofi-Aventis sản xuất Về cấu trúc, oxaliplatin chứa một nguyên tử platin kết hợp với một nhóm oxalat và một nhóm diaminocyclohexan (DACH).
Hình 1.3.Thu c oxaliplatin th ng m i và c u trúc oxaliplatin
V c ch d c ng h c, oxaliplatin t o các liên k t gi a hai guanine li n k ho c guanine và adenine, nh ó làm gián o n quá trình nhân b n và sao chép DNA
Nghiên cứu cho thấy oxaliplatin và cisplatin có cơ chế hoạt động khác nhau mặc dù cả hai đều tác động lên DNA, cụ thể là nguyên tử N7 của guanine, gây ra liên kết ngang và liên kết chéo.
Oxaliplatin có khả năng gây tổn thương DNA mạnh hơn so với cisplatin và carboplatin, dẫn đến quá trình sửa chữa DNA thông qua các cơ chế như sửa chữa nucleotide excision (NER) và sửa chữa không khớp DNA (MMR) Điều này kích hoạt các tín hiệu tế bào, từ đó thúc đẩy quá trình chết tế bào miễn dịch (ICD).
Oxaliplatin là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư đại tràng Nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra hiệu quả của nó trong các trường hợp kháng cisplatin Tuy nhiên, oxaliplatin vẫn còn tồn tại nhiều tác dụng phụ, trong đó tác động lên hệ thần kinh là một trong những vấn đề chính.
Hình 1.4 C ch ho t ng c a oxaliplatin [34]
Cisplatin đã được sử dụng trong điều trị ung thư suốt 40 năm, nhưng vẫn còn nhiều tác dụng phụ do tính độc hại của nó Hiện tại, có khoảng 3.000 hợp chất mới được nghiên cứu để thay thế cisplatin, trong đó chỉ có hai hợp chất đã được phê duyệt Hợp chất gần đây nhất là oxaliplatin, được chấp thuận vào năm 1996 và vẫn đang được sử dụng cho đến nay.
24 n m mà ch a có thu c platin m i nào nh n c s ch p thu n trên toàn th gi i
Satraplatin là một loại thuốc mới đã kết thúc giai đoạn III thử nghiệm lâm sàng cho ung thư tuyến tiền liệt vào năm 2007 Mặc dù thuốc này được coi là một bước tiến cho bệnh nhân so với các thuốc platinum truyền thống, nhưng hiệu quả điều trị của nó không vượt trội Do đó, satraplatin đã bị rút khỏi danh sách thuốc mới được FDA phê duyệt Điều này cho thấy rằng chiến lược kết hợp thuốc mới với ít tác dụng phụ có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn, ít tác dụng phụ và có tiềm năng phát triển trong tương lai.
H ch t mang nano - dendrimer PAMAM 9
1.3.1 Gi i thi u h phân ph i thu c h ng ích th ng
Các hệ thống mang thuốc chứa các thuốc chống ung thư phức hợp platin có chọn lọc cao đối với các mô ung thư, giúp điều trị hiệu quả và ít tác dụng phụ Chúng được chia thành hai nhóm chính: nhóm chống và nhóm thường Nhóm chống sử dụng các liên kết với thụ thể trên tế bào ung thư, trong khi nhóm thường nhắm vào các tế bào ung thư nhờ vào hiệu ứng tích cực từ việc phân tán và kích thước nano Tuy nhiên, nhóm chống có thể gây ra một số phản ứng phụ do tính chất hoạt động mạnh mẽ và có thể tạo ra phản ứng miễn dịch không mong muốn Điều này làm cho việc sản xuất, bảo quản và sử dụng trong điều trị gặp nhiều thách thức, đặc biệt là trong môi trường in vivo Do đó, các hệ thống mang thuốc thường đang thu hút nhiều sự quan tâm nghiên cứu.
1.3.2 C ch t ng tính th m và hi u qu l u tr EPR
Trong lĩnh vực dược phẩm, các hạt nano có kích thước nhỏ có khả năng xâm nhập vào tế bào ung thư mà không gây tổn thương cho tế bào khỏe mạnh nhờ vào hiệu ứng thẩm thấu và giữ lại cải thiện (EPR) Hình 1.5 minh họa ảnh hưởng của cơ chế EPR trong quá trình này.
Nguyên nhân do kích th c h nano n m trong kho ng khác bi t kích th c gi a t bào kh e m nh và t bào ung th , c th là kích th c h nano n m trong kho ng t
10 n 100 nm nên l n h n khe h l p n i mô thành m ch máu c a t bào kh e m nh (th ng có kích th c kho ng 2 nm) nh ng nh h n t bào ung th có kích th c t
T bào ung th có kích th c l n nh v y do s phát tri n c a t bào này òi h i s t ng sinh m ch máu và các vi m ch máu m i c hình thành t i các mô ung th
Trong số các hệ mang/nhũ tương có kích thước nano đang được ứng dụng trong điều trị, dendrimer đã thu hút nhiều sự chú ý trong thời gian gần đây, bên cạnh liposom, micelle và hydrogel.
Dendrimer là loại polymer có cấu trúc hình cầu và nhánh, được phát hiện lần đầu vào năm 1985 bởi nhóm nghiên cứu của Donald A Tomalia Phân tử dendrimer bao gồm ba phần: lõi, các nhánh bên trong và các nhóm bề mặt bên ngoài Các nhánh bên trong liên kết với lõi và các nhóm bề mặt, tạo nên sự đa dạng về cấu trúc và tính chất của dendrimer Sự khác biệt trong chiều dài của lõi hoặc số lượng nhánh có thể tạo ra các dendrimer với tính chất khác biệt Các nhánh của dendrimer có thể được tạo thành từ nhiều thành phần như amin, aryl, saccharide, và các nhóm chức như este, amin, amid Những dendrimer với thành phần nhánh khác nhau có khả năng tương tác với các hợp chất phân cực khác nhau.
Dendrimer là một cấu trúc quan trọng trong các lĩnh vực công nghệ nano, dược phẩm và hóa dược Các hoạt chất có thể được gói gọn bên trong dendrimer hoặc liên kết hóa học với bề mặt của nó để đạt được các tính chất mong muốn của phân tử Sự tương tác giữa dendrimer và các loại thuốc có thể được phân thành hai loại: tương tác vật lý và tương tác hóa học Hình 1.6 mô tả một số loại tương tác này, bao gồm việc gói thuốc (tương tác vật lý) hoặc liên kết, hợp thể với thuốc (tương tác hóa học).
Hình 1.6 M t s lo i k t h p gi a dendrimer và thu c [22]
PAMAM là một loại dendrimer được phát triển với các nhánh đa dạng, sử dụng hai loại liên kết chính là amin và amid Lõi của PAMAM thường là NH3 hoặc các diamin như ethylene diamin (EDA) và butylene diamin (BDA) Các nhánh được tổng hợp từ các diamin và metyl acrylat, tạo thành cấu trúc phân tử đặc trưng PAMAM được phân loại theo các thế hệ ký hiệu từ G0.0 đến G1.5, với kích thước và số lượng nhóm bề mặt khác nhau Các thế hệ PAMAM như G0.0, G1.0, G2.0 có nhóm bề mặt amin, trong khi các thế hệ như G0.5, G1.5, G2.5 lại chứa nhóm bề mặt cacboxylat.
PAMAM là một loại polyme có khả năng biến tính, được sử dụng để tạo ra các hạt mang thuốc thông minh, giúp tăng hiệu quả điều trị Nhóm chức năng trên bề mặt của PAMAM có thể được điều chỉnh để cải thiện tính tương thích sinh học và khả năng vận chuyển thuốc.
1.3.4 M t s y u t nh h ng n tính ch t c a dendrimer
Kh i l ng phân t và pH nh h ng lên tính ch t c a dendrimer, ngoài ra còn m t s y u t khác nh dung môi, mu i và n ng
Khi các nhóm bậc một tăng nhanh đến mức nhất định, các nhóm bên ngoài sẽ cần phải điều chỉnh để phát triển các nhóm tiếp theo do sự lấp đầy quá lớn Điều này dẫn đến hiện tượng "nén nhóm c" mà De Gennes và Hervet công bố vào năm 1983 Hiện tượng này làm giảm không gian bên trong của dendrimer khi chúng có cấu trúc lồi, từ đó ảnh hưởng đến khả năng hóa, phóng thích và thu cục chất mang Hiện tượng này cũng xuất hiện trong một số điều kiện khác và mang tính ứng dụng cao.
Hình 1.7 Hi n t ng “n p g p ng c” c a dendrimer [21]
Tính chất "nhạy cảm với pH" của dendrimer PAMAM đóng vai trò quan trọng trong quá trình phóng thích thuốc Nhờ vào tính chất này, các nhà khoa học có thể kiểm soát hiệu quả quá trình phóng thích thuốc từ các chất mang dendrimer PAMAM dựa trên sự thay đổi của pH.
Khi pH thấp, nồng độ ion H+ tăng cao trên bề mặt dendrimer PAMAM (G0.0, G1.0, G2.0, G3.0, G4.0), dẫn đến sự tích tụ các nhóm chức amin trên bề mặt và trong các lỗ rỗng của PAMAM Điều này làm cho các nhánh PAMAM được đẩy ra xa nhau, tạo ra cấu trúc chung của chất mang Ngược lại, khi pH cao, do sự tích điện âm trên bề mặt, PAMAM có khả năng co lại.
Hình 1.8 PAMAM th h ch n (G6.0) các pH khác nhau [4, 43]
Dendrimer PAMAM (G0.5, G1.5, G2.5, G3.5,…) có nhóm chức cacboxylat với những biến đổi khác biệt so với PAMAM thế hệ trước Tại pH = 2, lõi dendrimer có cấu trúc mạnh mẽ do lực tĩnh điện giữa các nhóm muối amonium, dẫn đến bán kính PAMAM lớn nhất Tuy nhiên, tại pH = 6, bán kính lõi dendrimer giảm do sự tương tác giữa điện tích dương trên amin và điện tích âm trên cacboxylic, tạo ra hiện tượng "gập gềnh" khiến lõi dendrimer trở nên mềm mại Đến pH = 11, dendrimer có cấu trúc mạnh mẽ hơn khi điện tích âm chiếm ưu thế, làm cho các nhánh dendrimer trở nên rộng hơn.
Hình 1.9 PAMAM th h l các pH khác nhau [5, 44]
1.3.5 Các ph ng pháp t ng h p dendrimer
Dendimer th ng c t ng h p b ng 2 ph ng pháp: ph ng pháp h i t (convergent method) và ph ng pháp phân k (divergent method)
Hình 1.10 Ph ng pháp t ng h p h i t
Phương pháp hồi tiếp là sự kết nối các nhánh phân nhánh vào bên trong một mạng lưới dendrimer với vị trí trọng tâm xác định Phương pháp này có ưu điểm là thời gian phát triển nhánh nhanh do việc chuẩn bị song song các thành phần gần nhau Tuy nhiên, phương pháp cũng gặp nhược điểm là khó khăn trong việc kiểm soát kích thước và hình dạng cuối cùng của dendrimer, đồng thời có nguy cơ tạo ra các không gian trống quá lớn trong cấu trúc, làm ảnh hưởng đến khả năng mang thuốc của hệ thống.
Phương pháp tổng hợp phân nhánh với dendrimer PAMAM sử dụng phương pháp phân nhánh cho quá trình tổng hợp, trong đó các nhánh được mở rộng ra phía ngoài theo kiểu lan tỏa từ lõi trung tâm Phương pháp này có nhược điểm là khi kích thước tăng lên, phân tử trở nên khó khăn hơn do sự chồng lấp của các nhóm bám Tuy nhiên, phương pháp này rất hiệu quả trong việc điều chỉnh kích thước mong muốn cho các hợp chất mang và bảo đảm hình dạng thích hợp cho quá trình biến tính với các hợp chất bám khác nhau, cũng như cho quá trình vận chuyển thu gọn.
Dendrimer PAMAM là một trong những loại dendrimer phổ biến nhất và thường được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực Chúng có lõi ethylene diamin (EDA) và cấu trúc phân nhánh phức tạp từ các amidoamin Quá trình tổng hợp PAMAM diễn ra thông qua phản ứng cộng Michael giữa nhóm amino trong EDA và metyl acrylate (MA), tiếp theo là phản ứng amid hóa của este với EDA, dẫn đến sự hình thành cấu trúc dendrimer.
Dendrimer là một cấu trúc phân nhánh được phát triển theo kích thước, với mỗi nhánh có kích thước nhỏ hơn 1nm Sự phát triển này diễn ra khi thêm các đơn vị monomer vào dendrimer, tạo ra một sản phẩm có tính chất đặc trưng và ứng dụng đa dạng.
Tình hình nghiên c u 17
1.4.1 Tình hình nghiên c u trên th gi i
1.4.1.1 H dendrimer PAMAM bi n tính v i PEG
H dendrimer làm ch t mang t c k t qu nghiên c u quan tr ng trong n m
Năm 2001, Roseita Esfand và Donald Tomalia đã hợp tác phát triển PAMAM thế hệ thứ 7, nghiên cứu kích thước dendrimer trong các môi trường khác nhau và ảnh hưởng của nó đến tính chất bề mặt của dendrimer Nghiên cứu này đóng vai trò quan trọng trong việc mở ra hướng đi mới cho các ứng dụng của dendrimer trong việc mang thuốc và các phân tử sinh học.
Sau năm 2002, Dan Luo và các cộng sự đã phát triển PAMAM-PEG như một chất mang DNA Các kết quả kiểm tra trên ba thế hệ G3.0, G4.0, G5.0 cho thấy tất cả đều có khả năng tích hợp sinh học cao Đặc biệt, thế hệ G5.0 có khả năng mang DNA gấp 20 lần khi có sự hiện diện của PEG trên bề mặt.
Các k t qu nghiên c u c công b nh ng n m ti p theo u kh ng nh hi u qu u vi t c a h PAMAM lai hóa PEG h n so v i h PAMAM không lai hóa
Năm 2003, D Bhadra và cộng sự đã sử dụng PAMAM G4.0 làm chất mang cho thuốc 5-fluorouracil, cho thấy rằng PAMAM lai hóa với PEG có khả năng mang và nhả thuốc tốt hơn so với PAMAM không lai hóa Kết quả khảo sát in vitro cho thấy khả năng hóa trị của thuốc chống ung thư 5-Fluorouracil (5-FU) trong chất mang PAMAM G4.0 không lai hóa và lai hóa 25% với PEG cho thấy PAMAM lai hóa có khả năng mang thuốc gấp 12 lần, trong khi thời gian phóng thích thuốc giảm 6 lần, cho thấy hiệu quả vượt trội trong việc giải phóng thuốc.
Thời gian phóng thích thuốc hoàn toàn kéo dài trong 6 ngày, với kết quả xác nhận cho thấy PAMAM không lai hóa có khả năng gây cục máu và tế bào Số lượng hồng cầu giảm còn 2x10^6/µL, trong khi số lượng bạch cầu tăng lên đến 4x10^3/µL Ngược lại, PAMAM lai hóa PEG có tính chất giảm thiểu, số lượng bạch cầu tăng không đáng kể.
Nghiên cứu so sánh in vivo trên chuột cho thấy rằng khi không PEG hóa, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt đỉnh nhanh với Cmax khoảng 23 mg/mL và thời gian đạt Cmax là 3 giờ, trong khi thời gian lưu giữ thuốc trong tuần hoàn hoàn toàn là 6-7 giờ Ngược lại, khi PEG hóa, nồng độ Cmax giảm xuống còn chưa đến 1/3, thời gian đạt Cmax kéo dài đến 7 giờ, nhưng hiệu quả kéo dài thời gian thuốc tồn tại trong huyết tương tăng lên đến 12 giờ.
Hình 1.13 PAMAM G4.0 mang thu c 5-fluorouracil [49]
Năm 2005, Ducan và cộng sự đã chỉ ra rằng cationic dendrimer PAMAM (G3.0 và G4.0) có khả năng làm tan máu với nồng độ trên 1,0 mg/ml, trong khi các anionic dendrimer PAMAM (G1.5 và G3.5) kết hợp với PEG không gây tiêu hủy tế bào ở nồng độ lên đến 2,0 mg/ml.
Năm 2006, nhóm nghiên cứu Yuzeng Liang đã sử dụng PAMAM và PEG để tạo ra chất mang thuốc (–)-d-(2r, 4r)-dioxolanethymine (DOT) chống HIV Kết quả cho thấy khi DOT được liên kết este hóa với PAMAM, hiệu quả chống HIV tăng lên 140 lần và 56 lần so với thuốc thông thường Ngược lại, hiệu quả của PEG-DOT kém hơn do các enzyme nội bào phân hủy liên kết giữa PEG và DOT.
Vào năm 2007, Durairaj Chandrasekar và cộng sự đã tiến hành tổng hợp hệ thống mang thuốc Folate-PEG liên hợp với dendrimer PAMAM G3.5 trong môi trường DMSO, sử dụng dicyclohexyl carbodiimid (DCC) làm chất hóa hợp Kết quả phân tích 1H-NMR cho thấy, với tỉ lệ axit folic-PEG:PAMAM G3.5 là 8; 16; 32, số nhóm gắn hiệu quả lên dendrimer tương ứng là 7,25; 11,09 và 20,27 Đặc biệt, hiệu quả tải thuốc indomethacin của hệ thống axit folic-PEG:G3.5 với tỉ lệ 8:1 đạt cao nhất, lên tới 55,45%.
N m 2008 các nhóm nghiên c u Prateek Singh, Wenjun Yang và Kenji Kono công b các k t qu nghiên c u liên quan n h dendrimer PAMAM-PEG
Prateek Singh developed a folic acid-PEG(4000)-PAMAM G4.0 dendrimer that effectively encapsulates 5-fluorouracil, demonstrating a drug loading capacity of 31% In vitro and in vivo studies indicate high efficacy due to the beneficial properties of folic acid.
Wenjun Yang và các c ng s ã t ng h p hàng lo t các d n xu t dendrimer PAMAM c a G3.0 và G4.0 v i PEG và k t qu cho th y t t c các d n xu t này u khụng gõy c n ng 20 àm [54]
Trong khi ó, nhóm nghiên c u Kenji Kono cho th y g n PEG v i t l 25% t ng s nhóm b m t trên các dendrimer PAMAM có hi u qu làm gi m c tan máu c a cationic dendrimer PAMAM [55]
Vào năm 2009, Arunvel Kailasan đã thành công trong việc tổng hợp PAMAM G3.0-PEG gắn với poly(D,L-lactide), sử dụng PEG có phân tử lượng 1.500, 6.000 và 12.000 Da Nghiên cứu cho thấy nhiệt độ có ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của PAMAM G3.0-PEG-PDLLA trong môi trường, và PAMAM G3.0-PEG-PDLLA đã được sử dụng để mang thuốc chống ung thư camptothecin.
Vào năm 2013, Mahdie Mollazade và các cộng sự đã sử dụng PAMAM để tạo ra chất mang cho curcumin Kết quả thí nghiệm cho thấy tính khả thi và hiệu quả của chất bào T47D với giá trị IC50 lần lượt là 0,5 µM sau 24 giờ, 9,5 µM sau 48 giờ và 9 µM sau 72 giờ Giá trị IC50 chứng minh rằng PAMAM-curcumin có hiệu quả cao và ổn định theo thời gian.
Vào năm 2015, nhóm nghiên cứu Kumar đã tiến hành nghiên cứu về các dendrimer PAMAM được PEG hóa nhằm mang thuốc chống HIV Kết quả cho thấy rằng dendrimer PAMAM PEG hóa có khả năng phân phối thuốc cao hơn so với dendrimer PAMAM không được lai hóa.
Năm 2017, Yan Li và các cộng sự đã chứng minh rằng việc thay thế các nhóm bám của PAMAM G4.0 bằng PEG có thể làm giảm độc tính tế bào Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Jevprasesphant và D'Emanuele công bố vào năm 2003.
Vào năm 2019, Namarni và các cộng sự đã thành công trong việc tổng hợp PAMAM G4.0-PEG-axit folic để truyền tải 5-FU, sử dụng các phương pháp phân tích như 1H-NMR, FT-IR và DSC mà không làm thay đổi cấu trúc liên hợp Kích thước và hình thái của sản phẩm đạt được là hình cầu với kích thước từ 17 đến 59 nm PAMAM G4.0 có điện tích dương (+25,38 mV), trong khi PEG-PAMAM-FA có điện tích âm (-25,63 mV) Đối với PAMAM-PEG-FA-5FU, nó có khả năng tác động đến tế bào ung thư nhờ vào axit folic, một phân tử nhắm mục tiêu, giúp cung cấp 5-FU đến các tế bào C2C12, trong khi PEG giúp tăng cường khả năng sinh học của dendrimer PAMAM G4.0 Kết quả khảo sát cho thấy tác động của dendrimer PAMAM G4.0 đã giảm thiểu thông qua lai hóa với các vật liệu tương thích sinh học như PEG So sánh giữa các tế bào bình thường và tế bào ung thư cho thấy tác động của PAMAM-PEG-FA-5FU là mạnh mẽ đối với tế bào ung thư, chứng minh rằng vật liệu nano PAMAM-PEG-FA-5FU có tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư với hiệu quả cao hơn trên tế bào ung thư so với tế bào bình thường.
Vào năm 2020, Pan và các cộng sự đã nghiên cứu kết hợp micelle và dendrimer, cụ thể là PEG-DOPE và dendrimer PAMAM G4.0-PEG-DOPE, để mang RNA nhằm điều trị bằng siRNA nhắm vào gen MDR-1 và thuốc điều trị doxorubicin Hệ thống này đã cho thấy hiệu quả trong việc tiêu diệt các tế bào ung thư thông qua việc liên kết với nucleosom, đặc biệt là với kháng thể 2C5, giúp tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào ung thư so với việc không có biện pháp can thiệp nào khi thử nghiệm trên mô hình động vật in vivo.
1.4.1.2 Các h mang thu c khác (hydrogel, micelle, liposom, nanogel, ng nano cacbon)