BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ca £3 so VŨ QUỲNH TRANG NGHIÊN CỨU ĐIề U CHế VÀ ĐÁNH GIÁ Tốc ĐỘ HÒA TAN CỦA VI Tlể U PHÂN NATRI DICLOFENAC (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 2003 - 2008) Giáo viên hướng dẫn : TS NGUYÊN THANH HẢI Nơi thực : Bộ môn Công nghiệp Dược Thời gian thực : Từ 02/2008 - 05/2008 -> • '" * ( ữểSdpHÀ NỘI, THÁNG - 2008 x Ị'1 LỜI CẢM ƠN Để có kết ngày hơm nay, tơi nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ, động viên từ thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình bạn bè suốt trình học tập thời gian nghiên cứu thực khố luận Nhân dịp hồn thành khố luận, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thanh Hải Thầy tận tình giúp đỡ, bảo, hướng dẫn tạo điều kiện cho q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khố luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, phòng đào tạo thầy giáo môn, đặc biệt môn công nghiệp Dược giúp đỡ cho tơi hồn thành khố luận Cuối xin gửi lời cám ơn đến tất gia đình, bạn bè, bạn làm khố luận động viên giúp đỡ tơi suốt tháng năm qua Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2008 Sinh viên Vũ Quỳnh Trang CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIỂT TẤT BP Bristish Pharmacopeia (dược điền Anh) D ĐVNIII Dược Điển Việt Nam III KTTP kích thước tiểu phân pp phương pháp SEM Scanning Electron Microscope SKD Sinh khả dụng MƯC LUC • • ĐẶT VẤN ĐÈ PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1 Vai trò kích thước tiểu phân cơng nghệ dược phẩm 1.1.1 Trong nghiên cứu phát triển thuốc 1.1.2 Ảnh hưởng KTTP tới SKD dạng thuốc 1.1.3 Ảnh hưởng KTTP tới độ ổn định dạng thuốc 1.1.4 Ảnh hưởng KTTP tới tác dụng bất lợi thuốc 1.2 Các phương pháp điều chế vi tiểu phân 1.2.1 Phương pháp từ xuống 1.2.2 Phương pháp từ lên 1.3 Natri diclofenac 11 1.3.1 Sơ lược natri diclofenac 11 1.3.2 Một số nghiên cứu natri diclofenac 14 PHẦN II: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị phương pháp thực nghiệm 16 2.1.1 Nguyên liệu thiết bị 16 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 16 2.2 Kết thực nghiệm nhận xét 22 2.2.1 Điều chế vi tiểu phân natri diclofenac 22 2.2.2 Đánh giá đặc tính vi tiểu phân natri diclofenac điều chế 25 2.2.3 Đánh giá tốc độ tan vi tiểu phân natri diclofenac điều chê 35 2.3 Bàn luân 36 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 3.1 Kết luân 37 3.2 Đe xuất 37 ĐẬT VẤN ĐỂ • Cơng nghệ nano lĩnh vực công nghệ phát triển với tốc độ lớn, thu hút quan tâm nhiều nhà khoa học có nhiều triển vọng Trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm, công nghệ nano hứa hẹn tạo nhiều tiến nhảy vọt, đặc biệt việc phát triển dạng bào chế chí việc tác động tới kích thước tiểu phân dược chất Kích thước tiếu phân dược chất đóng vai trị quan trọng, có ảnh hưởng nhiều đến đặc tính dạng thuốc Trong lịch sử phát triển công nghệ dược phẩm, làm nhỏ kích thước tiểu phân ứng dụng nhiều q trình sản xuất nhiều loại dược chất tan để tăng sinh khả dụng chúng (dạng micronised) Nhiều công nghệ khác phát triển để điều chế dược chất có kích thước nhỏ, có cơng nghệ tác động đến q trình kết tinh dược chất từ dung môi xác định Trong số yếu tố tác động đến trình kết tinh siêu âm nghiên cứu ứng dụng nhiều hình thành lĩnh vực hóa siêu âm (sonochemical) Cơng nghệ có nhiều ưu điểm kết hợp sau giai đoạn tổng hợp, giai đoạn tinh chế nguyên liệu Natri diclofenac dược chất thuộc nhóm giảm đau chống viêm non - steroid (NSAIDs), sử dụng nhiều có nhiều ưu điểm Tuy nhiên nhược điểm lớn độ tan thấp, làm khó khăn trình bào chế Để thuận lợi việc sử dụng natri diclofenac bào chế dạng thuốc khác nhau, ứng dụng phương pháp kết tinh thay đổi dung môi tác động siêu âm, bước đầu đặt vấn đề nghiêu cứu đề tài: “Nghiên cứu điều chế đánh giả tốc độ hoà tan vi tiểu phân natri diclofenac ” với mục tiêu sau: • Bước đầu nghiên cứu phương pháp điều chế vi tiểu phân natri diclofenac • Bước đầu đánh giá tác động siêu âm tới trình tạo tiểu phân từ dung dịch q bão hịa • Đánh giá đặc tính vi tiểu phân điều chế • Đánh giá tốc độ hồ tan mẫu thương mại mẫu sau điều chế PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1.Vai trị kích thước tiểu phân công nghệ dược phẩm 1.1.1 Trong nghiên cứu phát triển thuốc [13] Tính tan chất có liên quan ảnh hưởng nhiều đến trình nghiên cứu, sàng lọc tìm kiếm phân tử có tác dụng dược lý, khơng ý đến tính chất rào cản lãng phí hội phát triển Khi nghiên cứu in vtro (hoặc in vivo), trước hết dược chất phải giải phóng khỏi dạng thuốc, sau hịa tan phân tán mơi trường thử (hoặc dịch sinh học) tác dụng Vì chất có tính tan khơng phù hợp thường khơng tạo nồng độ đủ để thể tác dụng dược lý vốn có chúng, khiến chúng khơng nghiên cứu tiếp tục để sử dụng điều trị lâm sàng Các số liệu thống kê cho thấy, khoảng 40% số chất đưa vào nghiên cứu sàng lọc tác dụng dược lý có độ tan thấp, làm ảnh hưởng đến kết thử Trong thực tế thuốc dùng có tới 30% tan Như biết tính tan chất tăng lên kích thước chất giảm, KTTP có ý nghĩa vấn đề nghiên cứu phát triển thuốc Thực tế chứng minh, làm nhỏ kích thước chất (tới micromet) tạo cách mạng lần thứ nhất, giúp sản xuất để đưa vào sử dụng nhiều dược chất có tốc độ hịa tan cao : hormon, kháng nấm, chống viêm, kháng sinh Khi giảm kích thước tiểu phân, tốc độ hòa tan dược chất tăng lên, tính chất ứng dụng thực tế sản xuất (cỡ micromet) nghiên cứu công nghệ Điều tiếp tục giảm kích thước tiểu phân, kích thước tiểu phân giảm đến thật nhỏ (cỡ nanomet) tạo nên bước nhảy sản xuất nguyên liệu làm thuốc Bên cạnh đó, giảm kích thước tiểu phân cịn giúp khai thác triệt để tính thuốc sử dụng Ví dụ artemisinin, chất có nguồn gốc tự nhiên, có tác dụng chống sốt rét, nhiên nhược điểm lớn tan nước nên hạn chế điều trị lâm sàng Khi kích thước dược chất giảm mở rộng ứng dụng điều trị, giúp giảm liều, thể tác dụng 1.1.2 Ảnh hưởng KTTP tới SKD dạng thuốc [14],[21] SKD tốc độ mức độ dược chất xâm nhập vào vịng tuần hồn dạng cịn hoạt tính KTTP ảnh huởng nhiều đến sinh khả dụng thuốc Đầu tiên KTTP ảnh hưởng đến độ tan tốc độ hoà tan duợc chất Khi KTTP nhỏ hai yếu tố tăng lên Mà thuốc trước vào vịng tuần hồn cần phải hịa tan, sau thấm qua niêm mạc ruột (với đường uổng), niêm mạc mắt (thuốc nhỏ mắt), hay vào thẳng mạch máu (thuốc tiêm da, tiêm bắp) Do độ tan tốc độ hòa tan ảnh hưởng trực tiếp đến SKD Q trình hồ tan q trình dung mơi bào mịn dần tiểu phân Đây trình phụ thuộc vào diện tích bề mặt dược chất Tiểu phân có kích thước nhỏ có tốc độ hịa tan cao Điều giải thích do: Cùng lượng chất kích thước nhỏ, bề mặt dược chất tăng lên nhiều lần (hiệu ứng bề mặt), dẫn đến diện tích tiếp xúc dược chất với dung mơi tăng lên, thúc đẩy q trình hịa tan xảy nhanh s Gradient nồng độ Cx (nồng độ dược chất xung quanh bề mặt tiểu phân dược chất) Cs ( nồng độ bão hòa hay nồng độ dược chất dung dịch) tăng lên dẫn đến tốc độ hòa tan xảy nhanh Nhiều nghiên cứu cho thấy kích thước tiểu phân có ảnh hưởng lớn đến sinh khả dụng dạng thuốc dược chất tan Khi tốc độ hòa tan dược chất tăng lên điều làm cho thuốc nhanh chóng vào vịng tuần hoàn thể, giúp cho sinh khả dụng dược chất tăng lên Điều quan trọng với thuốc độ sơ nước cao thuốc giảm đau NSAIDs, thuốc chống nấm, chống virus Kích thước tiểu phân lớn làm cho thuốc khó hấp thu, dẫn đến giảm chí khơng có tác dụng điều trị mong muốn Ví dụ với trường hợp Griseofulvin, nhà khoa học chứng minh tốc độ hấp thu griseofulvin tỷ lệ tuyến tính với logarit diện tích bề mặt dược chất (liên quan mật thiết với kích thước tiểu phân) Khi uống 0,5 g griseofulvin dạng vi tiểu phân (cỡ vài micromet), nồng độ máu tương đương với uống lg griseofulvin có kích thước tiểu phân mức bình thường Trên thực tế lâm sàng, chế phẩm uống chứa nortestosteron dạng siêu mịn cho tác dụng mạnh gấp lần chế phẩm tương ứng bào chế từ với ngun liệu kích thước thơ Bên cạnh trường hợp kích thước tiểu phân dược chất mức siêu nhỏ, cịn thể hiệu nhiều ưu điểm bật khác mà mức kích thước lớn khơng có được, chẳng hạn: - Khi uống vi tiểu phân, chúng hấp thu trực tiếp qua niêm mạc ruột thâm nhập vào tế bào Khi kích thuớc tiểu phân đủ nhỏ, chúng dễ dàng vào đuợc quan đích, vùng khó thấm mô bệnh (khối u, vùng viêm nhiễm ) - Khi KTTP đủ nhỏ, tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch (ví dụ nhỏ 300 nm) Khi vi tiểu phân thuốc tránh chuyển hóa lần đầu gan đó, thuốc thể lâu hơn, tăng tác dụng điều trị phát huy khả tiềm ẩn thuốc điều trị, đặc biệt điều trị bệnh ung thư Gaur cộng thấy rằng, KTTP 100 nm polyvinylpyrrolidone bị chuyển hố qua gan khơng đáng kể, 5-10% tiểu phân tuần hoàn sau 8h tiêm tĩnh mạch - Khi KTTP nhỏ, vi tiểu phân dược chất thấm qua đuợc hàng rào tự nhiên thể (như hàng rào màu não), nên tăng tác dụng điều trị đích (viêm màng não, tắc mạnh máu não ) dược chất không cần biến đổi làm giảm tác dụng Cụ thể xem xét với dạng bào chế: • Đối với dạng uống: kích thước nhỏ giúp tiểu phân dễ dàng qua thành ruột để vào máu Các nhà khoa học (Hillyer Albrecht) rằng, dùng đường uống phân tử vàng dạng keo kt 4, 10, 28, 58 nm cho chuột phân tử nhỏ qua màng ruột dễ dàng • Đổi với dạng thuốc nhỏ mắt: SKD thuốc nhỏ mắt thường thấp, phản ứng trào nước mắt nên thời gian lưu thuốc mắt - Khi kích thước TP nhỏ, SKD thuốc mắt tăng lên nguyên nhân : KTTP nhỏ tăng tính thấm vào mắt ( dạng hỗn dịch), tăng thời gian lưu dược chất mắt - Khi độ hịa tan tăng lên, phải điều chỉnh pH xa pH sinh lý để làm ổn định, tăng hàm lượng dược chất cho chế phẩm, gây kích ứng mắt, gây phản xạ trào nuớc mắt Đối với dạng thuốc tiêm trực tiếp vào mắt SKD tăng lên nguyên nhân tương tự • Đối với dạng thuốc tiêm : - Đối với tiêm bắp tiêm da, mà thuốc dạng hỗn dịch, sau tiêm vào thuốc bắt đầu tiếp tục hịa tan mơ, điều dĩ nhiên là, KTTP nhỏ làm tăng tốc độ mức độ hịa tan thuốc - Khi kích thước đủ nhỏ, tiêm trực tiếp vào mạch máu mà không lo bị tắc mạch, thuốc không phá vỡ hệ tuần hồn vốn có, hệ miễn dịch thể khó nhận biết, thể có phản ứng tự vệ, đào thải thuốc ngồi Ngoài KTTP ảnh hưởng lớn đến tiêu chuẩn khác dạng thuốc, chẳng hạn độ đồng hàm lượng, ảnh hưởng đến khả trộn thành phần công thức thuốc r e v c jN « U M W 300C (5m in.C -1) (Zone 2) Mans (mg): 7,75 H e a tF lo W m W / Ị 1' E x o < :2 81,8523 'I O nset P o int :277,0233 ° c E n th alpy /J/g : 08,0023 (Endotherm ic effect) P eak 00,0640 "C O nset P o in t :fl5 ie e e ° c E n th a lp y /J /g : 107,88(50 (Endotherm ic effect) 300 Sam ple tem peratur«f’C (a) (b) Hình 2.5: Giản đồ phân tích nhiệt vi sai mẫu MO (a) mẫu MI (b) 27 Nhân xét - Hai mẫu có điểm chung giống điểm hấp thụ nhiệt khoảng 280-285°C Đây điểm chảy natri diclofenac, khẳng định mẫu natri diclofenac, khơng có thay đổi sau điều chế - Điểm hấp thụ nhiệt xấp xỉ 285°c nhọn có nghĩa natri diclofenac ở dạng tinh thể Vì dạng vơ định hình, điểm hấp thụ nhiệt tù dạng vơ định hình khơng có nhiệt độ nóng chảy xác định - Trước điểm chảy hai mẫu có pick cực đại thu nhiệt khác nhỏ 100°c Điều giải thích bay nước bột dược chất, mẫu sau điều chế nước bắt đầu bay nhiệt độ thấp mẫu có độ ẩm cao mẫu thương mại - Trước điểm chảy hai mẫu có tượng toả nhiệt, điều giải thích dược chất bị phân huỷ thực phản ứng khép vòng nội phân tử 2.2.2.3 Phân tích phổ nhiễu xạ tia X Phân tích nhiễu xạ tia X mẫu M mẫu MO, phổ trình bày hình 2.6 28 [ Mau G I1 o c 2-Theta - Scale Trang Ituu Gnw - Typs: ZThmi locked - Start 10 000 • - End: Í0.0Í p: 020 * - stap Urns: 0.8 >- Temp.: 25 *c (Room) - Time started: 12 * - 2-theto: 10.000 • - Thet»: 5.000 * - CH 0.00 * - p (a) M auT 40 50 2-Theta - Scale O n * Trans mau T.raw- Type: 2WTh locked - Start: 10.000 * - End: 50 000 ã - step: 0.020 ã - step Umô: 0.8 s - Temp.: 25 ‘C (Room) - Tima Star1«a 101- 2-Th*t*: 10000 • - Tlwt»: 000 • - CM; 00 ■- (b) Hình 2.6: Phổ nhiễu xạ tia X mẫu MO (a) mẫu MI (b) 29 r Nhận xét: - Mau MO mẫu M có phổ nhiễu xạ tia X tương đổi đồng dạng, sơ nhận định mẫu điều chế mẫu ban đầu không bị biến đổi tính chất, cấu trúc tinh thể - Hai mẫu có pic đặc trưng tinh thể (những pick nhọn ) Như là, tác dụng siêu âm, dược chất hình thành dạng tinh thể Thậm chí, nhiều nghiên cứu sóng siêu âm có tác dụng đẩy nhanh hình thành tinh thể, tinh thể thu đặn - vấn đề sử dụng nhiễu xạ tia X để tính kích thước hạt khơng áp dụng kích thước tiểu phân to 2.2.2.4 Nghiên cứu phương pháp chụp ảnh điện tử quét (SEM) Chụp ảnh vi tiểu phân điều chế kính hiển vi điện tử quét để đánh giá ảnh hưởng yếu tố tới kích thước tiểu phân Các yếu tố ảnh hưởng đánh giá gồm: tác động siêu âm, ảnh hưởng chất diện hoạt Tween, PVP thời gian siêu âm * Đánh giả vai trị sóng siêu âm Chụp ảnh kính hiển vi điện tử quét, mẫu M6 M2, ảnh thu trình bày hình 2.7 M2 M6 Hình 2.7: Ảnh kính hiển vi điện tử qt M6 M2 30 Nhận xét: Nhìn vào ảnh nhận thấy, tác động siêu âm, kích thước tiểu phân điều chế nhỏ so với không tác động siêu âm Hơn nữa, qua ảnh thu cho thấy vi tiểu phân điều chế tồn dạng tinh thể * Đánh giả ảnh hưởng chất diện hoạt nồng độ chất diện hoạt Đẻ đánh giá tác động chất diện hoạt tới kích thước vi tiểu phân điều chế được, chụp ảnh kính hiển vi điện tử mẫu M l, M3 M4 Ảnh thu trình bày hình 2.8 2.9 AỌ.Qm * Ml M3 Hình 2.8: Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử quét mẫu MI M3 Nhận xét: - Mầu M3 có phân bổ kích thước hơn, kích thước nhỏ - Có thay đổi hình dạng tinh thể, mẫu M3 có tinh thể hình lăng trụ, hình kim Giải thích: Khi bắt đầu hình thành tiểu phân chất rắn, phân tử Tween bao quanh phân tử dược chất Với tác dụng chống lại kết tập tiểu phân, Tween có vai trị bao bọc ngăn chặn nhiều tiểu phân kết tập, đến nồng độ dung dịch đạt tới mức bão hồ hình thành kết tủa có số phân tử dược chất dính lại với tạo thành tiểu phân chất rắn 31 Để đánh giá ảnh hưởng nồng độ chất diện hoạt đến hình dạng kích thước vi tiểu phân điều chế được, so sánh ảnh mẫu M3 M4 (hình 2.9) \ •7 r r Anh hưởng nơng độ chât diện hoạt đên kích thước tiêu phân M3 M4 Hình 2.9: Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử quét mẫu M3 M4 Nhận xét: - Mầu M4 trình điều chế sử dụng Tween 2% pha nước, tiểu phân có kích thước to phân bố đồng hơn, đồng thời hình dạng tinh thể thu khác so với mẫu M3 (sử dụng Tween ỉ % pha nước) - Điều giải thích: nồng độ Tween tăng lên dung dịch, mật độ chúng dunh dịch cao, nên chúng kết hợp lại với nhau, hình thành đám phân tử Tween, khơng cịn phân tử riêng xen kẽ Do vậy, tác dụng chống kết tụ chúng khơng cịn, chí cịn làm tăng kết tụ lại * Đảnh giá ảnh hưởng PVP tới hình dạng kích thước vi tiêu phân So sánh ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét mẫu M3 M5 để so sánh ảnh hưởng Tween PVP tới hình dạng kích thước vi tiểu phân điều chế (hình 2.10) 32 Polymer dùng PVP (polyvinyl pyrolidon) với nồng độ 2% để so sánh với mẫu sử dụng Tween 2% Hình 2.10: Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử quét mẫu M3 M5 Nhăn xét: - Ảnh mẫu M3 mẫu M5 cho thấy sử dụng PVP 2% Tween 1% pha nước, hình dạng tiểu phân thu tương đối giống nhau, khác hình dạng tiểu phân mẫu sử dụng Tween 2% pha nước - Kích thước tiểu phân điều chế sử dụng tác nhân PVP nhỏ so với dùng Tween Điều giải thích sau: + PVP tạo cho dung dịch có độ nhớt cao so với Tween, phân tử chuyển động khó va chạm với nhiều hơn, nên khơng hình thành tiểu phân to dùng Tween + PVP dung dịch tạo phức với số nhóm chức natri diclofenac, vậy, dung dịch phân tử natri diclofenac che chắn PVP tốt nên bắt đầu hình thành kết tập, phân tử khác khó “lại gần” để tạo kết tinh lớn 33 • Đảnh giá ảnh hưởng thời gian siêu âm Ml M6 Hình 2.11: Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử quét mẫu MI M6 Nhăn xét: - Qua ảnh thu cho thấy thời gian siêu âm lâu thu tiểu phân có kích thước nhỏ nhiều - Ở mẫu siêu âm 20 phút (M l), bề mặt mẫu có vẩy, xuất theo tầng, giống lớp than chì Lực liên kết ỉớp khơng lớn, dễ bị phá vỡ Vì tăng thời gian siêu âm, “vẩy” bong tạo thành tiểu phân có kích thước nhỏ Tăng thời gian tác động siêu âm để đánh giá ảnh hưởng thời gian siêu âm có mặt PVP (mẫu M5), thu mẫu M7 Chụp ảnh qua kính hiển vi điện tử quét, so sánh với mẫu thương mại (MO) (h ình 12) 34 MO M7 Hình 2.12: Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử quét mẫu MO M7 Nhân xét: • - Kích thuớc tiểu phân điều chế tuơng đối đồng đều, dao động từ đến micromet (chủ yếu nằm khoảng từ đến micromet) - So sánh với mẫu thương mại ban đầu, kích thước tiểu phân giảm nhiều Như thời gian siêu âm có ảnh hưởng rõ nét đến kích thước tiểu phân điều chế 2.2.3 Đảnh giá tốc độ tan vi tiểu phân natri diclofenac điều chế Đánh giá tốc độ tan mẫu MO mẫu MI theo phương pháp trình bày mục 2.1.2.3., kết trình bày bảng 2.2 Bảng 2.2 Đặc tính hịa tan mẫu MO MI Mẩu Nồng độ dung dịcH (mg/ml) Sau phút Sau 30 phút Mâu MO 54 169 (±25) Mâu MI 120 171 (±37) 35 Nhân xét: - Ở thời điểm mẫu MI hòa tan lượng nhiều so với mẫu thương mại, nồng độ đung dịch thử vói mẫu MI gấp hai lần so với đung dịch thử vói mẫu MO - Ở thời điểm sau 30 phút, lượng hòa tan hai mẫu tương đương nhau, khơng có khác biệt nồng động dung dịch Điều cho thấy thời điểm dung dịch đạt mức bão hòa - Như mẫu điều chế theo phương pháp đề tài có tốc độ hịa tan cao hẳn so với mẫu thương mại 2.3 Bàn luận Thế kỉ tói kỉ cơng nghệ nano, hứa hẹn mang lại nhiều ứng dụng to lớn, Bnh vực Vói ngành Dược, công nghệ nano hứa hẹn tạo nhiều bước tiến Các kết đề mói bước đầu, chưa đạt mong muốn, đật vấn đề để điều chế siêu vi tiểu phân phương pháp “từ dưói lên”, đỉều có ý nghĩa việc tiếp tục nghiên cứu sau Natri diclofenac ngày sử dụng rộng rãi phổ biến ưu điểm định nó, xuất phổ biến thị trường Việt Nam, với nhiều dạng bào chế Tại Việt Nam giói chưa thấy cơng trình nghiên cứu điều chế vi tiểu phân natri diclofenac cơng bố tạp chí lớn, nên nghiên cứu chúng tơi nhanh chóng người tiên phong vấn đề Phương pháp sử dụng siêu âm từ xưa đến mang lại nhiều ứng dụng, nhiều lĩnh vực, lĩnh vực hố học vậy, chí cịn tạo thành lĩnh vực hay, hố siêu âm (sonochemical) Việc ứng dụng lĩnh vực công nghệ dược phẩm, hy vọng giúp tạo công nghệ mới, đặc biệt công nghệ nghiên cứu giới “nano” Để thu dạng vi tiểu phân có kích thước nhỏ cần tác động nhiều yếu tố, nghiên cứu bước đầu đánh giá ảnh hưởng chất diện hoạt, polyme, thời gian siêu âm 36 PHẦN III: KÉT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 3.1 Kết luận Qua trình thực nghiệm chúng tơi thu số kết sau: - Điều chế vi tiểu phân natri diclofenac Thiết kế hệ thống phản ứng điều chế vi tiểu phân phương pháp kết tinh thay đổi dung môi, điều kiện tác động siêu âm Kích thước tiểu phân vi tiểu phân điều chế đạt mức từ đến micromet - Nghiên cứu đặc tính vi tiểu phân điều chế Đã nghiên cứu đặc tính vi tiểu phân điều chế phương pháp như: chụp ảnh kính hiển vi điện tử quét, phân tích nhiệt vi sai, phương pháp đo phổ nhiễu xạ tia X, phương pháp đo phổ hồng ngoại - Đã đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân Đã đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hình dạng vi tiểu phân điều chế như: yếu tố siêu âm, thời gian tác động siêu âm, chất diện hoạt, polyme - Nghiên cứu đặc tính hịa tan vi tiểu phân điều chế Đã nghiên cứu đặc tính hòa tan vi tiểu phân điều chế được, kết cho thấy mẫu điều chế có tốc độ hòa tan cao hẳn so với mẫu thương mại 3.2 Đề xuất Do thòi gian thực đề tài có hạn nên kết chúng tơi cịn nhiều hạn chế Chúng đề xuất tiếp tục nghiên cứu đề tài khía cạnh sau: • Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ PVP tới hình thành tiểu phân dược chất • Tiếp tục nghiên cứu ảnh huởng chất diện hoạt khác tới hình thành tiểu phân dược chất • Nghiên cứu ảnh huởng nhiệt độ đến kích thước tiểu phân dược chất • Nghiên cứu cách chuyển từ dạng bán thành phẩm sang dạng thành phẩm hoàn chỉnh để tiến tới ứng dụng công nghiệp 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO m \ • » Ạ < • Ẫ 7» A J Tài liệu tiêng Viẹt Dương Nhật Quang (2006), Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da, khóa luận tốt nghiệp dược s ĩ , Đại học Dược Hà Nội Đào Nguyệt Suơng Huyền (2007), Nghiên cứu phương pháp điều chế đánh giả số đặc tính siêu vỉ tiểu phân titan dioxỉd, khoá luận tốt nghiệp duợc sĩ, Đại học Dược Hà Nội Đặng Thị Hằng (2006), Nghiên cứu tính thấm màng cellulose acetat có thành phần khác nhau, Khố luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 4.Hoàng Thanh Loan (2007), Nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu natrỉ diclofenac, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Hoàng Ngọc Hùng cộng (2005), “Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%”, Tạp chí Dược học, số 12/2005, tr 17 - 20 Lê Hậu cộng (2002), “Nghiên cứu xác định tương quan tốc độ phóng thích in vitro tốc độ hấp thu in vivo viên nang natri diclofenac 100 mg tác dụng kéo dài”, Tạp Dược học, sổ 3/2002, tr 21 - 24 Lê Hậu cộng (2002), “Khảo sát chế động học phóng thích dược chất vi hạt natri diclofenac”, Tạp chí Dược học, số 7/2002, tr 16-19 Nguyễn Đăng Tạc (1978), siêu âm ứng dụng nó, nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr 20-24,106-118 Nguyễn Đăng Hoà cộng (2003), “Nghiên cứu yểu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hấp thu dược chất thuốc tiêm natri diclofenac”, Tạp chí Dược học, số 3/2003, tr 23 - 29 10 Nguyễn Thanh Hải cộng (2006), “ Nghiên cứu bào chế viên kali clorid giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu”, Tạp chí Dược học, số 367 trang 8 -9 11 Nguyễn Trần Linh cộng sự(2006), “Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da”, Tạp chí dược học, số 367, trang 85 - 88 12 Phạm Thị Phượng (2006), Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 13.TÙ Minh Koóng, Nguyễn Thanh Hải( 2007), “Tính tan, cơng nghệ nano nghiên cứu phát triển thuốc mới”, tạp chí dược học, 380, tr 2-3 14.Truờng đại học Dược Hà Nội (2004), kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, nhà xuất y học, tập 1, tr 31-32 15.Võ Xuân Minh cộng (2002), “Nghiên cứu bào chế pellet diclofenac tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 9/2002, tr 21 - 23 16.Võ Xuân Minh công (1997), “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài” Tạp chí Dược học, số 11/1997 tr - r r i • • A r i » A A Tài liệu tiêng Anh 17 A.Abbas et al (2007), “Sonocrystalisation of sodium cloride particles for inhalation”, Chemical Engineering Science, 62, p 2445-2453 18 E.Miyasaka et al ( 2006), “Effect of ultrasonic irradiation on the number of acetylsalicylic acid crystal produced under the supersaturated condition and the ability of controlling the final crystal size via primary nucleation”, Journal o f Crystal Growth 289, p 324-330 19 E.Miyasaka et al ( 2006), “ Effect of ultrasonic irradiation on nucleation phenomena in a Na2HP04.12H20 melt being used as a heat stoeage material”, Ultrasonics sonochemistry 13, p 308-312 20 M.Patrick et al ( 2004), “The effect of ultrasonic intensity on the crystal structure of palm oil”, Ultrasonics Sonochemistry 11, p 251-255 21 R.B.Gupta, Uday B.Kompella (2006), Nanoparticle Technology fo r Drug Delivery, Taylor & Francis Group, p 1-17, 199-220 22 R.C.Rowe (2003), Pharmaceutical excipicient, Bibliocraft, Dundee, UK 23 P.TUDJA et al ( 2001), “ Thermal Behavior of Diclofenac Sodium: Decomposition and Melting Characteristics”, Chem.Pharm.Bull.,49, p 12451250 24 Zhen-bang et al ( 2007), “Preparation of ultrafine particles of azithromycin by sonochemical method”, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 3, p 86-88 25 z Guo et al ( 2005), “ Effect of ultrasound on anti-solvent crysallization process”, Journal o f Crystal Growth 273, p 555-563 26 z Guo et al ( 2006), “ Interpretation of the ultrasonic effect on induction time during BaS04 homogeneous nucleation by a cluster coagulation model”, Journal o f Colloid and Interface Science, 297, p 190-198 27 http://www.h2vn.com/community/index.php?topic=4069.msg35077 28 http://congnghehoahoc.org/forum/showthread.php?t=913 ... xét 22 2.2.1 Điều chế vi tiểu phân natri diclofenac 22 2.2.2 Đánh giá đặc tính vi tiểu phân natri diclofenac điều chế 25 2.2.3 Đánh giá tốc độ tan vi tiểu phân natri diclofenac điều chê 35 2.3... ? ?Nghiên cứu điều chế đánh giả tốc độ hoà tan vi tiểu phân natri diclofenac ” với mục tiêu sau: • Bước đầu nghiên cứu phương pháp điều chế vi tiểu phân natri diclofenac • Bước đầu đánh giá tác động siêu... thước tiểu phân giảm nhiều Như thời gian siêu âm có ảnh hưởng rõ nét đến kích thước tiểu phân điều chế 2.2.3 Đảnh giá tốc độ tan vi tiểu phân natri diclofenac điều chế Đánh giá tốc độ tan mẫu