TỔNG QUAN
Mô học
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) đặc trưng bởi sự phì đại không đồng tâm của thành tim, với buồng thất trái nhỏ hơn bình thường Sự phì đại này thường tập trung ở một hoặc hai vùng của thành thất trái, tạo ra sự khác biệt rõ rệt giữa các vùng dày và không dày Phì đại có thể lan tỏa đến cả vách liên thất và thành tự do của thất trái, với kích thước tối đa có thể đạt 50 – 60 mm ở một số bệnh nhân Khoảng 50% bệnh nhân có phì đại thất trái khu trú, trong khi lớp nội mạc tim có xu hướng dày lên và xuất hiện hiện tượng sợi hóa Mặc dù van hai lá thường vẫn bình thường, nhưng có sự dài ra của dây chằng van và di chuyển về phía trước của cơ nhú bị phì đại, cùng với sự gắn kết bất thường của bộ máy dây chằng van vào thành tim.
Nhĩ trái thường có hiện tượng giãn, trong khi các động mạch vành thượng mạc vẫn bình thường Tuy nhiên, các tiểu động mạch vành trong cơ tim lại nhỏ do sự tăng sản nội mạc và gia tăng số lượng.
Phì đại thất trái thường có sự phát triển nhanh chóng sau giai đoạn tiềm ẩn, và thường trở nên hoàn chỉnh cũng như lan rộng hơn trong độ tuổi thanh thiếu niên Tuy nhiên, trong một số trường hợp, những thay đổi này có thể xuất hiện muộn hơn, vào độ tuổi trung niên.
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) đặc trưng bởi sự phì đại và sắp xếp lộn xộn của tế bào cơ tim Trong khi các sợi cơ của tế bào cơ tim bình thường được sắp xếp thành các bó song song, thì ở BCTPĐ, các sợi cơ lại có sự sắp xếp chéo và vuông góc, kèm theo hiện tượng xơ hóa mô kẽ.
Hình 1.2 Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân CTPĐ
Các sợi tơ cơ sắp xếp lộn xộn
Nguyên nhân
BCTPĐ, or familial hypertrophic cardiomyopathy, is an autosomal dominant genetic disorder caused by mutations in one or more genes that encode components of muscle contraction, primarily affecting sarcomere proteins The sarcomere, which measures 2 to 3 μm in length, contains actin and myosin filaments, with key proteins such as tropomyosin and troponin interacting with actin To date, over 1,400 mutations have been identified across 18 genes associated with cardiac function, including MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TNNC1, TPM1, ACTC, MYL3, MYL2, MYH6, and TTN, all linked to BCTPĐ Additionally, other genes have been reported in a limited number of BCTPĐ cases, such as those coding for cysteine and glycine-rich proteins.
3 (CSRP3) [49], telethonin (TCAP) [57], vinculin (VCL) [184], myozenin2 (MYOZ2) [138], junctophilin-2 (JPH2) [76], Ankyrin Repeat Domain 1 (ANKRD1) [9]…
Hình 1.3 Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim
Một số đột biến trên các gene khác, không liên quan đến BCTPĐ, có thể gây ra bệnh lý có kiểu hình tương tự BCTPĐ, bao gồm đột biến trên gene mã hóa các thành phần của sarcomere như alpha-galactosidase A (bệnh Fabry), γ2 regulatory subunit của adenosine monophosphate–activated protein kinase (PRKAG2), và lysosome-associated membrane protein 2 (LAMP2; bệnh Danon) Biểu hiện lâm sàng của những bệnh này thường khó phân biệt với BCTPĐ, mặc dù có một số điểm khác biệt Bệnh lý di truyền chiếm tỷ lệ cao, với khoảng 30% bệnh nhân cần đặt máy tạo nhịp do đột biến trên gene PRKAG Đột biến trên gene LAMP2, di truyền trên nhiễm sắc thể X, thường xảy ra ở nam giới và có thể dẫn đến dày thất trái, được nhận biết qua điện tâm đồ và siêu âm tim Đột biến này liên quan đến kích thích sớm thất và trơ với điều trị khử rung, với biểu hiện dày thất trái thường xuất hiện sớm trong thời thơ ấu và tiến triển nhanh đến suy tim, có tiên lượng xấu Do đó, chẩn đoán phân tử là rất cần thiết trong việc xác định những bệnh lý này.
Sinh lý bệnh
1.1.4.1 Nghẽn đường ra thất trái
Nghẽn đường ra thất trái có thể hiện diện hay không trong BCTPĐ
Tắc nghẽn đường ra thất trái làm tăng áp lực tâm thu trong thất trái, dẫn đến nhiều rối loạn như thư giãn thất trái kéo dài, tăng áp lực tâm trương, hở van hai lá, thiếu máu cục bộ cơ tim và giảm cung lượng tim Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này ở hầu hết bệnh nhân là do sự di chuyển về phía trước của van hai lá trong thời kỳ tâm thu (systolic anterior motion - SAM), gây tiếp xúc với vách liên thất SAM đặc trưng bởi sự di chuyển nhanh của lá van về phía vách liên thất với góc 90⁰, do lực đẩy của dòng máu tác động lên lá van Quá trình này làm cho hai lá van không áp sát vào nhau, gây hở van hai lá, với dòng hở thường hướng về phía sau và mức độ hở tùy thuộc vào độ nặng của SAM.
Nghẽn đường ra thất trái trong bệnh cơ tim phì đại có tính chất động học, khác với hẹp van động mạch chủ cố định Mức độ tắc nghẽn thay đổi theo tình trạng tải và co bóp của tim; khi co bóp tăng, thể tích thất giảm và hậu tải giảm, dẫn đến tăng tắc nghẽn Bệnh nhân có thể không có triệu chứng nghẽn khi nghỉ nhưng có thể gặp tăng chênh lệch áp lực khi gắng sức hoặc khi sử dụng nghiệm pháp Valsava Nghẽn đường ra thất trái liên quan chặt chẽ đến triệu chứng suy tim tiến triển và nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch.
Hình 1.4 Đường biểu diễn áp lực trong buồng tim cho thấy có nghẽn nặng đường ra thất trái
Chênh áp giữa thất trái và động mạch chủ là 100 mmHg.Áp lực nhĩ trái cũng tăng
1.1.4.2 Rối loạn chức năng tâm trương
Rối loạn chức năng tâm trương được xem là cơ chế chính gây suy tim ở bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) với chức năng tâm thu thất trái bảo tồn, chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Giảm chức năng đổ đầy và thư giãn thất trái xảy ra ở 80% bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ), góp phần gây ra triệu chứng suy tim, đặc biệt là khó thở khi gắng sức Rối loạn này không liên quan trực tiếp đến mức độ nặng của phì đại thất trái Thêm vào đó, pha đổ đầy nhanh thường kéo dài do giảm tốc độ và thể tích đổ đầy của thất trái.
Độ mềm dẻo của thất trái giảm sút chủ yếu do các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính đàn hồi thụ động, bao gồm phì đại cơ tim, sẹo thay thế, xơ hóa mô kẽ và sự sắp xếp không đồng nhất của các sợi cơ tim Ngoài ra, tình trạng thiếu máu cơ tim lan tỏa cũng có thể tác động đến cả tính mềm dẻo và khả năng thư giãn của thất trái.
1.1.4.3 Thiếu máu cục bộ cơ tim
Thiếu máu cục bộ cơ tim nặng, hay nhồi máu cơ tim, thường xảy ra trong bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Tình trạng này xuất phát từ sự mất cân bằng giữa cung và cầu máu, khi nhu cầu máu của cơ tim tăng lên do phì đại, trong khi lượng máu đến cơ tim lại giảm do các động mạch vành nhỏ và bị nghẽn một phần.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh chứng tăng huyết áp động mạch phổi (BCTPĐ) rất đa dạng, với phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ Khi có triệu chứng, khó thở, đau ngực và ngất là những biểu hiện phổ biến nhất Đối với những bệnh nhân có triệu chứng nhẹ hoặc vừa, bệnh thường tiến triển chậm và chức năng thất trái giảm dần theo thời gian.
Khó thở khi gắng sức là triệu chứng phổ biến nhất, xuất hiện ở 90% bệnh nhân mắc bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Triệu chứng này có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi và thường do rối loạn chức năng tâm trương, với thời gian thư giãn thất trái bất thường và thất phì đại, dẫn đến áp lực đổ đầy thất tăng Một số bệnh nhân cũng có thể gặp rối loạn chức năng tâm thu khi cơ tim phì đại lan tỏa Khó thở kịch phát về đêm và khó thở khi nằm ít gặp hơn.
1.1.5.2 Đau ngực Ở BCTPĐ có triệu chứng, đau ngực xảy ra 70-80% số bệnh nhân [88] Đau ngực điển hình hay không điển hình Đau ngực thường không liên quan đến động mạch vành xơ vữa ở thượng tâm mạc Triệu chứng này do động mạch vành trong cơ tim nhỏ và bị đè ép bởi cơ tim phì đại, đổ đầy tâm trương bất thường, mất cân bằng cung – cầu và bất thường dự trữ lưu lượng vành
Ngất là một triệu chứng phổ biến ở khoảng 20% bệnh nhân bị bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ), có thể xảy ra do nhiều cơ chế khác nhau như rối loạn nhịp tim hoặc nghẽn đường thoát thất trái Các loại rối loạn nhịp như rối loạn nhịp trên thất, rung nhĩ và rối loạn nhịp thất cũng có thể gặp ở bệnh nhân BCTPĐ Ngất có thể xuất hiện trong hoặc ngay sau khi gắng sức, và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng không phụ thuộc vào việc có nghẽn buồng tống thất trái hay không.
Triệu chứng thực thể ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) có sự thay đổi và liên quan đến tình trạng huyết động Những bệnh nhân không có triệu chứng thường không ghi nhận bất thường nào Khi có tắc nghẽn đường thoát thất trái, âm thổi tâm thu sẽ trở nên mạnh dần và giảm dần thô ráp, được nghe rõ tại mỏm tim và bờ dưới trái xương ức Âm thổi này có thể lan ra nách và đáy tim, nhưng thường không lan lên cổ.
[19] Đôi khi có rung miu tâm thu ở vị trí này T1 bình thường T3, T4 thường gặp ở bệnh nhân trẻ Mỏm tim nảy mạnh, diện đập rộng
1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Ở người lớn, chẩn đoán BCTPĐ được xác định khi bề dày thành thất trái
Bề dày cơ tim thất trái ≥ 15mm mà không có yếu tố gây dày thất trái thứ phát như hẹp van động mạch chủ hay các dị tật tim khác có thể chỉ ra nguy cơ bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Đặc biệt, nếu bề dày ≥ 13 mm và bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc BCTPĐ, khả năng chẩn đoán càng cao Để đo bề dày thành thất trái, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim, và chụp cắt lớp điện toán tim thường được sử dụng.
1.1.6.2 Điện tâm đồ Điện tâm đồ 12 chuyển đạo
Bất thường trên điện tâm đồ xảy ra ở 95% bệnh nhân BCTPĐ [46]
Trục điện tim bình thường chiếm 60-70% ở bệnh nhân, trong khi trục lệch trái xuất hiện ở 30% trường hợp Các dấu hiệu điện tâm đồ cho thấy tăng điện thế liên quan đến thất trái phì đại, với sự thay đổi ST-T, bao gồm T đảo ở các chuyển đạo trước ngực thành bên, lớn nhĩ trái, và Q hẹp, sâu Ngoài ra, R giảm biên độ cũng được ghi nhận ở các chuyển đạo trước ngực thành bên Việc theo dõi điện tâm đồ liên tục trong 24 giờ là cần thiết để đánh giá tình trạng này.
Theo dõi điện tâm đồ trong 24 giờ cho thấy nhịp nhanh trên thất chiếm 46%, ngoại tâm thu thất 43% và nhịp nhanh thất ngắn 26% Rung nhĩ thường gặp ở người lớn tuổi, với tỷ lệ từ 25% đến 30%.
Hình 1.5 Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân CTPĐ
A, hình ảnh 4 buồng từ mỏm B, Phóng đại mỏm tim từ mặt cắt 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày mỏm 14 mm C, hình ảnh 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày vách liên thất và trước bên 13 mm D, mặt cắt trục ngang ở mỏm biểu lộ bề dày thành bên dưới 14 mm E, điện tâm đồ có dấu hiệu dày thất trái và sóng T bất thường
Bóng tim hơi to hoặc to vừa Bóng nhĩ trái lớn Thất phải không lớn
Hình 1.6 XQ ngực thẳng của bệnh nhân CTPĐ nữ, 36 tuổi
“Nguồn: Bệnh nhân 101 của nghiên cứu”
Chẩn đoán
1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán Ở người lớn, chẩn đoán BCTPĐ được xác định khi bề dày thành thất trái
Bề dày thành thất trái ≥ 15mm ở bất kỳ vùng nào của cơ tim mà không có yếu tố gây dày thất trái thứ phát như hẹp van động mạch chủ hay u trong tim có thể chỉ ra bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Đặc biệt, bề dày ≥ 13mm có thể chẩn đoán BCTPĐ, nhất là khi có tiền sử gia đình mắc bệnh này Việc đo bề dày thành thất trái thường được thực hiện qua các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như siêu âm tim, cộng hưởng từ tim, hoặc chụp cắt lớp điện toán.
1.1.6.2 Điện tâm đồ Điện tâm đồ 12 chuyển đạo
Bất thường trên điện tâm đồ xảy ra ở 95% bệnh nhân BCTPĐ [46]
Trục điện tim bình thường chiếm 60-70% bệnh nhân, trong khi trục lệch trái gặp ở 30% bệnh nhân Các dấu hiệu điện tâm đồ thường thấy bao gồm tăng điện thế do thất trái phì đại, thay đổi ST-T với T đảo ở các chuyển đạo trước ngực thành bên, lớn nhĩ trái, cùng với Q hẹp và sâu Ngoài ra, R giảm biên độ cũng được ghi nhận ở các chuyển đạo trước ngực thành bên Việc theo dõi điện tâm đồ liên tục trong 24 giờ là cần thiết để đánh giá tình trạng này.
Theo dõi điện tâm đồ trong 24 giờ cho thấy nhịp nhanh trên thất chiếm 46%, ngoại tâm thu thất 43% và nhịp nhanh thất ngắn 26% Rung nhĩ thường gặp ở người lớn tuổi, với tỷ lệ từ 25% đến 30%.
Hình 1.5 Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân CTPĐ
A, hình ảnh 4 buồng từ mỏm B, Phóng đại mỏm tim từ mặt cắt 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày mỏm 14 mm C, hình ảnh 4 buồng từ mỏm cho thấy bề dày vách liên thất và trước bên 13 mm D, mặt cắt trục ngang ở mỏm biểu lộ bề dày thành bên dưới 14 mm E, điện tâm đồ có dấu hiệu dày thất trái và sóng T bất thường
Bóng tim hơi to hoặc to vừa Bóng nhĩ trái lớn Thất phải không lớn
Hình 1.6 XQ ngực thẳng của bệnh nhân CTPĐ nữ, 36 tuổi
“Nguồn: Bệnh nhân 101 của nghiên cứu”
Siêu âm qua thành ngực 2 chiều và Doppler là phương pháp cần thiết cho tất cả bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Phương pháp này giúp xác định thể loại BCTPĐ, đánh giá chức năng tâm thu và tâm trương, cũng như xác định độ nặng của chênh áp qua buồng tống thất trái và mức độ hở van hai lá.
Thể bệnh cơ tim phì đại
Vị trí phì đại phổ biến nhất trong bệnh cơ tim phì đại là ở vách liên thất Mặc dù dày không đồng tâm là đặc trưng chính của bệnh, nhưng thất trái có thể dày theo nhiều kiểu khác nhau Dựa vào vị trí dày của thành thất trái, bệnh cơ tim phì đại được phân loại thành các thể khác nhau.
Hình 1.7 Các thể của CTPĐ
Tim bình thường có thể biến đổi thành các dạng phì đại khác nhau Phì đại thất trái không đồng tâm và phì đại đồng tâm nhẹ đến vừa là những tình trạng thường gặp Ở người lớn tuổi, vách liên thất dạng sigmoid có thể xuất hiện, trong khi phì đại giữa buồng thất trái liên quan đến nghẽn giữa thất trái Phì đại ưu thế thành tự do thất trái và phì đại ưu thế mỏm cũng là những dấu hiệu cần lưu ý Ngoài ra, thành thất trái mỏng có thể dẫn đến giảm phân xuất tống máu và sự xuất hiện của hai nhĩ lớn Cuối cùng, phì đại hai thất và phì đại đồng tâm nặng chiếm cả buồng thất trái cần được theo dõi chặt chẽ.
Sự di chuyển ra trước của van hai lá trong thì tâm thu (Systolic anterior motion of the mitral valve – SAM)
SAM của van hai lá có thể dẫn đến tắc nghẽn đường ra thất trái khi van hai lá tiếp xúc với vách liên thất Thời gian tiếp xúc kéo dài sẽ làm tăng mức độ tắc nghẽn.
Nghẽn đường ra thất trái
Siêu âm tim sử dụng Doppler liên tục để đo chính xác mức độ nghẽn đường ra thất trái Chênh áp qua đường ra thất trái không cố định và có thể thay đổi theo thời gian, bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như sự thay đổi sức co bóp cơ tim, tình trạng tải, mất nước, uống rượu và bữa ăn thịnh soạn.
Hình 1.8 Siêu âm tim ở bệnh cơ tim phì đại
A, Thể phì đại vách liên thất B, Thể phì đại mỏm
“Nguồn: Bệnh nhân số 002 và 120 của nghiên cứu”
Cộng hưởng từ tim (CMR) với hình ảnh độ phân giải cao là công cụ hữu ích trong việc đánh giá chính xác tình trạng phì đại tim mà siêu âm không rõ ràng CMR đặc biệt hiệu quả trong việc phát hiện phì đại ở vùng mỏm tim.
Hình 1.9 CMR của bệnh nhân nữ 15 tuổi CTPĐ có đột biến MYH7 cho thấy phì đại không đồng tâm ở vách liên thất
Thông tim thường không được chỉ định cho hầu hết bệnh nhân BCTPĐ, vì siêu âm tim đã đáp ứng tốt trong việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nghẽn đường thoát thất trái Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hoi, sự không tương hợp giữa lâm sàng và siêu âm qua thành ngực yêu cầu thực hiện thông tim Phương pháp này giúp xác định sự hiện diện và mức độ nghẽn ở đường thoát thất trái.
Trắc nghiệm gắng sức là công cụ hữu ích trong việc đánh giá bệnh động mạch vành thượng tâm mạc, đặc biệt ở bệnh nhân BCTPĐ, mặc dù điện tâm đồ có thể cho thấy dấu hiệu thiếu máu cục bộ cơ tim do mất cân bằng cung cầu Phương pháp này không chỉ giúp đánh giá khả năng gắng sức mà còn cung cấp thông tin về rối loạn nhịp tim và đáp ứng huyết áp trong quá trình gắng sức.
Diễn tiến tự nhiên
Bệnh có thể biểu hiện triệu chứng ở bất kỳ lứa tuổi nào từ nhũ nhi đến
Các báo cáo từ thập niên 80 chỉ ra tỷ lệ tử vong cao ở các trung tâm BCTPĐ, với khoảng 2% ở người lớn và 4-6% ở trẻ em và thanh thiếu niên Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong gần đây trên dân số người lớn không chọn lọc đã giảm xuống còn 1%.
Suy tim phân độ NYHA III, IV xảy ra ở 10-15% bệnh nhân BCTPĐ, với yếu tố chính dẫn đến suy tim tiến triển và tử vong là nghẽn đường ra thất trái, rung nhĩ, và rối loạn chức năng tâm trương Khoảng 1/3 bệnh nhân tử vong liên quan đến nghẽn đường ra thất trái, trong khi BCTPĐ hiếm khi gây suy tim ở nhũ nhi và trẻ nhỏ Chỉ có 3% bệnh nhân biểu hiện suy tim giai đoạn cuối với rối loạn chức năng tâm thu Diễn tiến đến suy tim nặng làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong, với bệnh nhân phân độ NYHA III, IV có nguy cơ tử vong tim mạch cao gấp 8 lần.
1.1.7.3 Đột tử và phân tầng nguy cơ Đột tử nhiều khi là biểu hiện đầu tiên của BCTPĐ, đặc biệt ở người trẻ Đột tử có thể xảy ra ở mọi độ tuổi Tuy nhiên, biến cố này xảy ra nhiều nhất ở thanh thiếu niên và người trẻ dưới 30-35 tuổi [99] Đột tử thường xảy ra ngay sau khi gắng sức nhiều Đây là nguyên nhân gây đột tử trong khi thi đấu thường gặp nhất ở vận động viên có BCTPĐ [101]
Biểu đồ 1.1 CTPĐ là nguyên nhân gây đột tử thường gặp nhất ở vận động viên trẻ tuổi ở Mỹ ĐMV, động mạch vành ĐMLTT, động mạch liên thất
Đột tử thường liên quan đến các cơ chế như nhịp nhanh thất và rung thất, dẫn đến việc cấy máy phá rung cho bệnh nhân Bên cạnh đó, vô tâm thu, rung nhĩ đáp ứng thất nhanh và phân ly điện cơ cũng có vai trò quan trọng trong tình trạng này.
Những yếu tố nguy cơ cao gây đột tử [66], [108], [124], [168] bao gồm:
Tiền căn ngưng tim hay nhịp nhanh thất kéo dài
Gia đình có người đột tử ở độ tuổi còn trẻ do BCTPĐ
Nhiều cơn nhịp nhanh thất không kéo dài khi theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ
Phì đại thất nhiều (bề dày thành tim ≥ 30mm)
Hạ huyết áp khi gắng sức
Ngất gần đây không rõ nguyên do
Sợi hóa cơ tim trên cộng hưởng từ tim
Biểu đồ 1.2 Mối liên quan giữa bề dày thành thất trái
(bề dày tối đa được đo qua siêu âm tim) và nguy cơ đột tử trong một đoàn hệ CTPĐ không chọn lọc
Năm 2014, hội tim Châu Âu đã giới thiệu một mô hình mới để dự đoán nguy cơ đột tử, nhằm xác định bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc đặt ICD Mô hình này sử dụng phân tích đa biến để phân tầng nguy cơ, dựa trên các yếu tố như đường kính nhĩ trái, bề dày tối đa thành thất trái, chênh áp qua đường ra thất trái, tiền sử gia đình có người đột tử, nhịp nhanh thất không kéo dài và ngất Qua đó, mô hình cung cấp ước tính nguy cơ đột tử trong vòng 5 năm.
Công thức tính HCM Risk SCD như sau:
Nguy cơ đột tử trong 5 năm được tính bằng công thức 1 – 0,998exp(Prognostic index), trong đó Prognostic index được xác định qua các yếu tố sau: 0,15939858 nhân với bề dày thành thất trái tối đa (mm), trừ đi 0,00294271 nhân với bề dày thành thất trái tối đa bình phương (mm²), cộng với 0,0259082 nhân với đường kính nhĩ trái (mm), cộng thêm 0,00446131 nhân với chênh áp tối đa qua đường ra thất trái (mm Hg), cộng với 0,4583082 nếu có tiền căn gia đình có người đột tử, 0,82639195 nếu có nhịp nhanh thất và 0,71650361 nếu có ngất không rõ nguyên nhân.
Để tính toán nguy cơ đột tử trong 5 năm, bạn có thể sử dụng phần mềm trực tuyến đã được thiết lập Chỉ cần điền các chỉ số cần thiết vào biểu mẫu, bạn sẽ nhận được kết quả cùng với khuyến cáo từ hội tim Châu Âu về việc chỉ định đặt ICD.
Chỉ định đặt ICD cho bệnh nhân BCTPĐ dựa vào nguy cơ đột tử, được tính theo mô hình cụ thể Nếu bệnh nhân BCTPĐ có khả năng sống trên 1 năm, thì ICD sẽ được chỉ định khi nguy cơ đột tử trong 5 năm đạt mức cao.
≥ 6 % (loại IIa, mức chứng cứ B)
≥ 4 % và < 6 % (loại IIb, mức chứng cứ B)
ICD không nên đặt khi nguy cơ đột tử 5 năm:
< 4 % (loại III, mức chứng cứ B)
Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng
Khoảng 4-5% bệnh nhân mắc bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) có sang thương thường xảy ra ở vị trí van hai lá tiếp xúc với vách liên thất Tiếp theo là sang thương ở van hai lá và ít gặp hơn là ở van động mạch chủ.
Tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc ngoại biên là 6%, có liên quan đến rung nhĩ BCTPĐ kèm rung nhĩ có chỉ định dùng kháng đông
Là rối loạn nhịp thường gặp nhất trong BCTPĐ [94] Rung nhĩ xảy ra với tỷ lệ 30% ở bệnh nhân lớn tuổi [54] Đây là dấu hiệu báo hiệu bệnh tiến triển
Phình mỏm thất trái xảy ra với tỷ lệ 2-4% ở bệnh nhân BCTPĐ, thường liên quan đến tắc nghẽn mạch vành tại vùng mỏm tim Cơ chế này bao gồm tắc nghẽn giữa thất trái, dẫn đến tái cấu trúc cơ tim trong giai đoạn bệnh tiến triển Tình trạng tắc nghẽn giữa thất trái tạo ra túi phình do tăng hậu tải, gây áp lực cao lên mỏm tim, làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim trong khi cung cấp oxy lại giảm do mạng mao mạch suy giảm, dẫn đến nhồi máu tại vùng mỏm.
Điều trị
1.1.8.1 Bệnh cơ tim phì đại với nghẽn đường ra thất trái
Cải thiện triệu chứng Chỉ định điều trị khi chênh áp tối đa qua buồng tống thất trái ≥ 50 mmHg
Bệnh nhân cần chú ý giữ cơ thể đủ nước, hạn chế uống rượu và giảm cân nếu có tình trạng thừa cân Ngoài ra, nên tránh sử dụng các loại thuốc dãn động mạch và tĩnh mạch cũng như Digoxin trong quá trình điều trị.
Thuốc ức chế bêta là lựa chọn đầu tiên để giảm triệu chứng suy tim do nghẽn đường thoát thất trái Nếu không thấy cải thiện chỉ với thuốc ức chế bêta, có thể kết hợp với disopyramide, verapamil, hoặc diltiazem Ngoài ra, lợi tiểu quai hoặc thiazide cũng có thể được sử dụng kết hợp trong quá trình điều trị.
Chỉ định khi chênh áp qua buồng tống ≥ 50 mmHg, phân độ NYHA III-
IV và/hoặc ngất khi gắng sức tái phát dù đã điều trị bằng thuốc tối đa [39],
Phẫu thuật: Phẫu thuật thông thường được áp dụng trong điều trị nghẽn đường ra thất trái là cắt vách liên thất (phẫu thuật Morrow) [37], [126]
Chích alcool vào nhánh vách động mạch liên thất trước nhằm tạo sẹo tại chỗ chích ở vách liên thất.
Tạo nhịp hai buồng: Tạo nhịp hai buồng, tối ưu thời gian dẫn truyền nhĩ thất nhằm làm giảm chênh áp qua đường thoát thất trái [71]
1.1.8.2 BCTPĐ không nghẽn đường ra thất trái
Có thể dùng lợi tiểu, ức chế bêta, verapamil, diltiazem, ức chế men chuyển (hoặc ức chế thụ thể angiotensin II) [11], [116].
Phòng ngừa đột tử
Dụng cụ khử rung cấy được (ICD) phá nhịp nhanh thất ngừa tử vong tiên phát và thứ phát [179]
Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại
BCTPĐ lần đầu tiên được mô tả bởi nhà giải phẫu bệnh Pháp Liouville vào năm 1869 và trong nhiều năm sau đó, vẫn chỉ thuộc lĩnh vực giải phẫu bệnh Tuy nhiên, giữa thế kỷ 20, sự phát triển của các công cụ chẩn đoán tiên tiến như thông tim và siêu âm tim đã mở ra một trang mới trong việc hiểu biết về bệnh lý này Các phương pháp điều trị như phẫu thuật cắt vách và thay van hai lá nhân tạo đã được nghiên cứu và áp dụng, góp phần cải thiện dự hậu của BCTPĐ.
Vào năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sự đã phát hiện ra rằng đột biến gene là nguyên nhân gây bệnh BCTPĐ gia đình, đánh dấu sự khởi đầu của kỷ nguyên di truyền học phân tử trong nghiên cứu BCTPĐ Sau 25 năm, nhờ vào những tiến bộ trong kỹ thuật sinh học phân tử, hàng ngàn đột biến gene gây bệnh đã được xác định, dẫn đến những thay đổi đáng kể trong chiến lược chẩn đoán, phân tầng nguy cơ và điều trị bệnh.
1.2.1 ệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan đến sự co cơ
BCTPĐ là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với mỗi con của người mắc có 50% cơ hội di truyền đột biến và phát triển bệnh Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào, và tỷ lệ bệnh do đột biến các gene mã hóa protein liên quan đến sự co cơ chiếm 45-70% tổng số các đột biến đã biết, đặc biệt cao hơn ở BCTPĐ gia đình BCTPĐ là bệnh lý tim mạch do rối loạn một gene thường gặp nhất, trong khi rối loạn nhiều gene ít gặp hơn Hơn 1400 đột biến đã được xác định trên hơn 11 gene liên quan đến sự co cơ, trong đó đột biến trên gene MYH7 và MYBPC3 chiếm 30-60% tổng số đột biến liên quan Các đột biến trên gene MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 xảy ra với tần suất cao hơn (80%) ở BCTPĐ, và 3-11% bệnh nhân mang hai đột biến.
Hình 1.10 Tỷ lệ các đột biến trên gene mã hóa protein sarcomere trong CTPĐ
Bảng 1.1 Gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại
Gene Ký hiệu Tần suất
Bằng chứng sinh bệnh học mạnh
Tơ cơ dày (Thick filament)
Tơ cơ mỏng (Thin filament)
Tơ cơ vừa (Intermediate filament)
TNNT2 TNNI3 TNNC1 TPM1 ACTC
Bằng chứng sinh bệnh học yếu hơn
Tơ cơ dày (Thick filament)
14 Cysteine and glycine-rich protein 3
Gene chuỗi nặng ò-myosin ( MYH7, β-MHC )
Hơn 200 đột biến trên gene MYH7 đã được ghi nhận, ảnh hưởng đến 30-60% bệnh nhân mắc bệnh cơ tim phì đại di truyền hoặc do đột biến mắc phải Những đột biến này làm tăng hoạt động ATPase kích hoạt actin, dẫn đến tăng vận tốc trượt và lực co Đặc biệt, đột biến trên gene MYH7 có liên quan đến khởi phát bệnh sớm và các biến chứng nghiêm trọng như suy tim và đột tử.
Gene MYBPC3, liên quan đến protein C gắn myosin (MYPBC3, cMyBPC), đã được phát hiện có khoảng 150 đột biến, chiếm 30-40% tổng số gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) Những đột biến này thường liên quan đến tuổi khởi phát bệnh muộn, mặc dù một số ít trường hợp khởi phát đã được ghi nhận ở trẻ em.
Gene Cardiac Troponin T ( TNNT2 , cTnT)
Khoảng 30 đột biến trên gene TNNT2 đã được xác định, chiếm tỷ lệ 5% BCTPĐ [145] Đột biến này có liên quan đến đột tử ở độ tuổi còn trẻ [47]
Gene Cardiac Troponin I ( TNNI3 , cTnI)
Khoảng 2 – 7 % bệnh nhân BCTPĐ được xác định mang đột biến trên gene TNNI3 Có 13 đột biến được tìm thấy trên gene này [125]
Khoảng 5 đột biến trên gene TPM1 đã được xác định, chiếm tỷ lệ chưa đến 5 % BCTPĐ [125] Tỷ lệ sống còn gần bằng người không có BCTPĐ
Gene Myosin light chain ( MYL2, MYL3 ) hiếm gặp ở BCTPĐ [32]
Các gene khác bao gồm alpha-cardiac actin, titin, titin-cap (T- cap/telethonin), protein LIM cơ (MLP)
Đột biến mã hóa polypeptide khiếm khuyết chủ yếu bao gồm base sai nghĩa và mất đoạn nhỏ, dẫn đến sự hình thành các peptide bất thường có khả năng kết hợp không ổn định trong sợi tơ cơ tim, gây phì đại do chức năng sarcomere suy yếu Sự co bóp không đồng bộ giữa protein đột biến và protein bình thường làm tăng tiêu thụ năng lượng, trong khi biến đổi cân bằng nội mô canxi có thể làm tế bào chết nhanh hơn và kích thích hình thành mô sợi thay thế Quá trình này dẫn đến chuyển đổi từ trạng thái phì đại sang suy tim Đối với đột biến cụt, hậu quả của chúng vẫn chưa được làm rõ; chỉ một số lượng nhỏ protein myosin-binding protein C không ổn định có thể kết hợp vào sarcomere, làm phá vỡ cấu trúc sợi tơ cơ Protein cụt thường bị phân hủy qua hệ thống ubiquitin-proteasome.
1.2.2 Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan đến các protein của hoạt động co cơ
BCTPĐ chủ yếu do đột biến protein liên quan đến sự co cơ, chiếm từ 45-70% tổng số các đột biến đã biết, với tần suất cao hơn ở BCTPĐ gia đình Khoảng 30-55% kiểu hình BCTPĐ vẫn chưa được giải thích do các đột biến gene mã hóa protein liên quan Sự phát triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới đã giúp phát hiện nhiều đột biến mới, bao gồm cả những đột biến chưa được công nhận liên quan đến BCTPĐ Ngoài ra, một số bệnh lý có kiểu hình tương tự BCTPĐ cũng do đột biến gene không phải protein liên quan đến sự co cơ.
PRKAG2 là tiểu đơn vị điều hòa của protein kinase được kích hoạt bởi adenosine monophosphate (AMPK), trong khi gen LAMP2 liên quan đến protein màng lysosome trên nhiễm sắc thể giới tính X Ngoài ra, gene mã hóa lysosomal hydrolase, α-galactosidase GLA cũng có liên quan Bệnh cơ tim do đột biến các gene này được gọi là bệnh cơ tim chuyển hóa, chiếm khoảng 2-12% bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) có đột biến không phải protein liên quan đến co cơ Đáng chú ý, 20-30% BCTPĐ không phát hiện đột biến khi thực hiện xét nghiệm di truyền.
Bệnh cơ tim do đột biến trên gene PRKAG2 và LAMP2 không có đặc điểm mô học điển hình của bệnh cơ tim phì đại, như sự sắp xếp lộn xộn của tế bào cơ tim hay xơ hóa mô kẽ Thay vào đó, bệnh nhân có đột biến này thường gặp hiện tượng không bào hóa tế bào cơ tim với tế bào chứa đầy glycogen và không bào tự tiêu Các rối loạn nhịp như tắc nghẽn dẫn truyền nhĩ thất, rung nhĩ và hội chứng kích thích sớm cũng thường xảy ra Con đường phân tử bị kích hoạt bởi đột biến trên gene PRKAG2 và LAMP2 khác biệt với con đường phân tử do đột biến trên gene GLA, dẫn đến phương pháp điều trị cho bệnh cơ tim phì đại do đột biến PRKAG2, LAMP2 và đột biến gene mã hóa protein sarcomere hoàn toàn khác nhau Đặc biệt, bệnh do đột biến trên gene LAMP2 thường có tiên lượng xấu.
Bệnh cơ tim do đột biến gene GLA (bệnh Fabry) là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể X, dẫn đến thiếu hụt enzyme và tích tụ glycosphingolipid ở tim, thận, hệ thần kinh và da Khoảng 2-3% bệnh nhân bị phì đại thất trái không rõ nguyên nhân có thể mắc bệnh Fabry, bên cạnh các nguyên nhân khác như hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ và tăng huyết áp.
[152] Việc chẩn đoán bệnh Fabry là quan trọng vì bệnh có thể được điều trị hiệu quả với liệu pháp thay thế men α-galactosidase [12].
Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại
Trong chẩn đoán BCTPĐ, việc thu thập bệnh sử chi tiết và thực hiện khám lâm sàng kỹ lưỡng là rất quan trọng để phát hiện các nguyên nhân gây phì đại thất trái như hẹp van động mạch chủ và tăng huyết áp Ngoài ra, cần điều tra tiền căn gia đình ít nhất 3 thế hệ và lập cây phả hệ để làm rõ mối liên hệ giữa các dữ liệu Chẩn đoán lâm sàng BCTPĐ hiện nay dựa vào siêu âm tim 2 chiều và xét nghiệm di truyền, được khuyến cáo (loại I) bởi hội tim Châu Âu năm 2014 cho bệnh nhân được chẩn đoán BCTPĐ.
Chẩn đóan xác định BCTPĐ
Việc xác định đột biến gen ở bệnh nhân BCTPĐ cho phép phát hiện người thân như con cái, anh chị em và cha mẹ mang gene đột biến, ngay cả khi họ không có triệu chứng của bệnh Điều này làm giảm sự cần thiết về kích thước bề dày thất trái tối thiểu để chẩn đoán BCTPĐ Do đó, bệnh nhân có chẩn đoán BCTPĐ không chắc chắn cần được thực hiện xét nghiệm di truyền theo khuyến cáo loại I của hội tim Châu Âu để xác định chẩn đoán chính xác.
Tầm soát di truyền gia đình
BCTPĐ là bệnh lý di truyền tính trội trên nhiễm sắc thể thường, với khả năng di truyền đột biến gây bệnh cho người thân trực hệ hàng thứ nhất lên tới 50% Do đó, những người thân này cần được hỏi bệnh sử, thăm khám lâm sàng, thực hiện điện tâm đồ 12 chuyển đạo và siêu âm tim Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào tuổi, vì vậy cần chỉ định xét nghiệm di truyền để phát hiện những người thân mang đột biến gene mà chưa có biểu hiện lâm sàng.
Xác định đột biến gene mã hóa protein liên quan đến co cơ là yếu tố quan trọng trong chẩn đoán BCTPĐ, giúp đưa ra hướng dẫn điều trị cho gia đình bệnh nhân Đột biến gene mã hóa sarcomere xuất hiện ở khoảng 60% bệnh nhân và 50% người thân thế hệ đầu tiên, cho thấy sự cần thiết theo dõi lâm sàng lâu dài cho những người mang đột biến Ngược lại, những người thân không mang đột biến không cần theo dõi nghiêm ngặt, giúp giảm gánh nặng tâm lý và tiết kiệm chi phí cho các lần thăm khám, điện tâm đồ và siêu âm tim định kỳ.
Việc tầm soát gia đình bệnh nhân BCTPĐ được tiến hành theo sơ đồ dưới đây:
Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tầm soát di truyền và lâm sàng cho bệnh nhân CTPĐ và gia đình của họ
Biến thể, biến thể không rõ ý nghĩa “Nguồn: Elliott, P M., 2014” [39]
Các yếu tố quyết định kiểu hình và đặc điểm lâm sàng của BCTPĐ vẫn đang được nghiên cứu Sự không đồng nhất về di truyền dẫn đến các biểu hiện lâm sàng đa dạng Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có bằng chứng rõ ràng xác nhận mối liên hệ giữa kiểu gene và kiểu hình.
Biểu hiện lâm sàng của phì đại thất trái rất đa dạng, bao gồm triệu chứng, tuổi khởi phát, vị trí và mức độ lan rộng, cũng như nguy cơ đột tử, ngay cả trong cùng một gia đình có cùng đột biến gene Tầm soát di truyền và siêu âm tim là phương pháp hiệu quả để xác định những người thân có đột biến gene nhưng không có triệu chứng hoặc chỉ có phì đại thất trái nhẹ Điều này cho thấy rằng kiểu gene không hoàn toàn quyết định tất cả các biến đổi trong đặc điểm lâm sàng, mặc dù một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa kiểu gene và các triệu chứng lâm sàng.
Xem xét lại nguyên nhân phì đại cơ tim
Tầm soát lâm sàng người thân trực hệ hàng thứ nhất
Có đột biến gây bệnh Không có đột biến gây bệnh bệnh Biến thể không rõ ý nghĩa
Xét nghiệm di truyền người thân trực hệ hàng thứ nhất
Cập nhật kết quả xếp loại biến thể hàng tháng
Theo dõi lâu dài Ngưng theo dõi
Có đột biến gây bệnh ±
Tầm soát định kỳ Không có đột biến gây bệnh
Kiểu hình của các đột biến chuỗi nặng ò-myosin và troponin T thường được nhắc đến trong nghiên cứu, với biểu hiện lâm sàng bắt đầu từ tuổi thanh thiếu niên Ngược lại, đột biến trên gene MYBPC3 thường biểu hiện triệu chứng ở lứa tuổi trung niên Đặc biệt, đột biến TNNT2 liên quan đến tỷ lệ đột tử cao, mặc dù mức độ phì đại không nhiều như các đột biến khác.
[191] Bệnh nhân BCTPĐ đã được xác định đột biến gene trên protein sarcomere có biến chứng lâm sàng nặng hơn BCTPĐ không rõ nguyên nhân
[134] Ngoài ra, nhiều đột biến trên cùng một bệnh nhân cho thấy làm tăng khả năng suy tim [63]
Đột biến gây bệnh mới là loại đột biến chưa được ghi nhận trong các cơ sở dữ liệu uy tín như ClinVar, HGMD và tài liệu y học toàn cầu Việc xác định những đột biến này có ý nghĩa quan trọng trong nghiên cứu và chẩn đoán bệnh.
Xét nghiệm di truyền hiện nay đã được cải tiến và ứng dụng hiệu quả trong lâm sàng, giúp xác định nhiều đột biến gây bệnh hơn Việc phát hiện các đột biến mới không chỉ hỗ trợ trong việc đánh giá đặc tính bệnh học mà còn cung cấp thông tin quý giá cho những bệnh nhân khác mang cùng loại đột biến.
Một thay đổi quan trọng trong lĩnh vực xét nghiệm di truyền trong năm
Năm 2015, cơ sở dữ liệu ClinVar và ExAC đã trở thành công cụ quan trọng trong việc xác định tính gây bệnh của các biến thể gen ClinVar cho phép nhiều phòng xét nghiệm đóng góp dữ liệu về các biến thể đặc biệt, giúp các nhà lâm sàng và phòng xét nghiệm toàn cầu nhận diện tính chất gây bệnh của chúng Đồng thời, ExAC đã chỉ ra rằng một số biến thể không chắc chắn (VUS) thực sự không hiếm như trước đây được cho là Nhiều đột biến từng được xác định là gây bệnh giờ đây đã được phân loại lại thành VUS, trong khi một số VUS lại được xác định là đột biến gây bệnh.
Thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh và giảm nhẹ bệnh
Nghiên cứu của Semsarian và cộng sự cho thấy, chuột mang đột biến Arg403Gln ở MYH7 khi được điều trị sớm bằng thuốc ức chế kênh canxi L-type, diltiazem, trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng, có thể làm giảm sự phát triển của phì đại và sợi hóa Gần đây, việc điều trị dự phòng cho bệnh nhân BCTPĐ không triệu chứng đã được tiến hành trên con người Ho CY và cộng sự thực hiện một nghiên cứu mù đôi, chia thành hai nhóm ngẫu nhiên, với một nhóm được điều trị bằng diltiazem và nhóm còn lại nhận giả dược.
Nghiên cứu cho thấy 38 người mang đột biến gây bệnh nhưng không có phì đại thất trái đã được điều trị trong thời gian từ 12 đến 42 tháng, với trung bình là 25 tháng Việc sử dụng diltiazem đã cải thiện đáng kể đường kính thất trái cuối tâm trương so với nhóm dùng giả dược Tỷ lệ bề dày/đường kính thất trái ổn định ở nhóm dùng diltiazem, trong khi nhóm chứng ghi nhận sự gia tăng Những người mang đột biến trên gene MYBPC3 cải thiện kích thước thất trái nhiều hơn so với những người mang đột biến trên gene MYH7 Dù nghiên cứu chỉ thực hiện trên một số lượng bệnh nhân nhỏ, kết quả khả quan này mở ra triển vọng cho các nghiên cứu lớn hơn trong tương lai.
Giới hạn của xét nghiệm di truyền
Mặc dù có nhiều phương pháp xét nghiệm di truyền mới, nhưng vẫn tồn tại hai thách thức chính: tầm soát gia đình cho bệnh nhân BCTPĐ không mang đột biến gene và vấn đề VUS Khoảng 50% bệnh nhân BCTPĐ không phát hiện đột biến gene, trong khi 50% còn lại có thể mang đột biến gây bệnh hoặc VUS VUS là những biến thể không rõ ý nghĩa, và việc theo dõi thành viên gia đình của bệnh nhân có mang VUS là cần thiết Số lượng VUS gia tăng khi áp dụng hướng dẫn phân loại nghiêm ngặt của ACMG năm 2015, do đó, cần nghiên cứu thêm các phương pháp đánh giá tính gây bệnh của VUS để cung cấp thông tin bệnh học hữu ích hơn.
Kiến thức di truyền học trong BCTPĐ hỗ trợ chẩn đoán chính xác và xác định bệnh nhân có nguy cơ cao Nó cũng giúp phát hiện những người mang đột biến chưa biểu hiện lâm sàng, từ đó đề ra phương pháp điều trị hợp lý và phòng ngừa biến chứng hiệu quả.
Các phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan trong bệnh cơ tim phì đại
Giải trình tự ADN là quá trình xác định thứ tự các bazơ nucleotide (A,
T, C và G) trong một đoạn phân tử ADN Trước đây việc giải trình tự các gene có kích thước lớn, một số lượng lớn các gene hay toàn bộ bộ gene mất rất nhiều thời gian và công sức Tuy nhiên, hiện nay nhờ có vào các phương pháp mới đã được phát triển trong hai thập kỷ qua, việc giải trình tự này diễn ra nhanh chóng, chính xác, và chi phí cũng rẻ hơn
Trong bệnh cơ tim, hai phương pháp giải trình tự hiện nay thường được sử dụng là giải trình tự Sanger và giải trình tự thế hệ mới (NGS)
Các phương pháp giải trình tự DNA
Giải trình tự theo phương pháp Sanger
Giải trình tự ADN theo phương pháp Sanger, được phát triển bởi Sanger, Maxam và Gilbert vào năm 1977, là phương pháp giải trình tự DNA thế hệ đầu tiên Phương pháp này thường được áp dụng để giải trình tự các đoạn ADN có kích thước nhỏ hơn 1000 base, mang lại nhiều ưu điểm trong nghiên cứu di truyền.
So với NGS, phương pháp giải trình tự Sanger hiện nay cho kết quả chính xác hơn và đơn giản hơn về kỹ thuật cũng như phân tích Đối với việc giải một đoạn trình tự nhỏ hoặc một số lượng ít gene, phương pháp Sanger có thể tiết kiệm chi phí hơn.
Phương pháp giải trình tự Sanger là kỹ thuật phổ biến để xác định trình tự DNA ngắn, thường được áp dụng trong việc phát hiện đột biến, chẳng hạn như trong trường hợp bệnh nhân nghi ngờ mắc Hemophilia B với đột biến ở yếu tố IX.
Phương pháp Sanger, mặc dù có độ chính xác cao, nhưng lại tốn kém và mất nhiều thời gian khi giải trình tự các gene lớn, số lượng gene lớn hoặc toàn bộ bộ gene Ước tính cho thấy việc giải trình tự toàn bộ bộ gene người bằng phương pháp này có thể kéo dài đến 60 năm.
Phương pháp giải trình tự thế hệ mới
Là phương pháp giải trình tự DNA dung lượng lớn hơn rất nhiều so với giải trình tự Sanger Ưu điểm
So với phương pháp Sanger, NGS cho phép giải trình tự gene lớn hoặc nhiều gene cùng lúc với thời gian ngắn hơn và chi phí thấp hơn Đặc biệt, trong phân tích đột biến soma, NGS thể hiện độ nhạy cao hơn.
Phương pháp giải trình tự thế hệ mới phù hợp với việc giải trình tự đa gene như trong bệnh cơ tim [84], tăng cholesterol gia đình [15]
So với phương pháp Sanger, NGS có quy trình kỹ thuật và phân tích phức tạp hơn, với chiều dài đoạn đọc ngắn hơn 400 base, dẫn đến việc không phát hiện được mất đoạn, chuyển đoạn hay thêm đoạn trên nhiễm sắc thể Ngược lại, phương pháp Sanger có khả năng đọc đoạn dài lên đến 900 base, do đó thường được sử dụng để xác nhận các đột biến gây bệnh đã được phát hiện bằng NGS.
Tình hình nghiên cứu liên quan đề tài
Vào năm 1989, Jarcho và cộng sự đã phát hiện gene trên nhiễm sắc thể 14q1 có liên quan đến bệnh cơ tim phì đại gia đình Đến năm 1990, Geisterfer-Lowrance và cộng sự đã tìm ra đột biến trên gene MYH7Arg403Gln liên quan đến bệnh cơ tim phì đại Năm 1992, Watkins đã báo cáo về 7 đột biến trên gene MYH7 Các nghiên cứu tiếp theo đã mở rộng ra 3 gene khác.
Phương pháp giải trình tự Sanger truyền thống thường có chi phí cao khi xét nghiệm nhiều gene, nhưng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới đã nổi bật với khả năng phát hiện nhiều đột biến cùng lúc và chi phí hợp lý hơn Gần đây, kỹ thuật này đã trở nên phổ biến trong chẩn đoán bất thường di truyền cho bệnh nhân BCTPĐ Các nghiên cứu của Meder (2011) và Rubattu (2016) đã áp dụng phương pháp này trên 16 và 17 gene, chứng minh tính hiệu quả của nó trong việc chẩn đoán rối loạn di truyền với chi phí hợp lý cho bệnh nhân.
Nghiên cứu không chỉ xác định tần suất đột biến gene ở bệnh nhân BCTPĐ mà còn khám phá mối liên hệ giữa kiểu gene và kiểu hình, cùng với việc dự đoán diễn tiến bệnh ở nhóm bệnh nhân này (Bảng 1.2).
Việc xác định mối liên hệ giữa kiểu gene và kiểu hình trong bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là một mục tiêu quan trọng của các nhà khoa học, như đã được thể hiện qua nhiều nghiên cứu trong suốt các thập kỷ qua Kiểu gene được kỳ vọng sẽ giúp phân tầng nguy cơ và hỗ trợ quyết định điều trị Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đột biến trên gene MYH7 có liên quan đến độ dày vách liên thất và rối loạn nhịp thất phải, với nguy cơ cao hơn so với các kiểu đột biến khác Trong khi Coppini cho rằng đột biến liên quan đến sợi mỏng lành tính hơn, một nghiên cứu của Li lại cho thấy không có sự khác biệt về tiên lượng giữa các đột biến trên gene MYH7 và MYBPC3.
Bên cạnh đó, kết quả từ nghiên cứu của Richard cho thấy đột biến trên gene
TNNT2 – liên quan sợi mỏng có thể là đột biến lành tính hoặc ác tính [144]
Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là một bệnh lý liên quan đến đột biến đơn gene, tuy nhiên, có từ 3-11% bệnh nhân mang nhiều hơn một đột biến Nghiên cứu của Ingles cho thấy những bệnh nhân có đột biến ở nhiều gene thường có độ dày vách liên thất gia tăng Ngoài ra, nghiên cứu của Girolami chỉ ra rằng đột biến trên ba gene sarcomere có thể dẫn đến biểu hiện lâm sàng ác tính Do đó, việc xác định đột biến ở nhiều gene là rất quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh.
Trong nước
Tại Việt Nam, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene MYH7 ở một bệnh nhân BCTPĐ gần ngất vào năm 2014
Bệnh nhân nam 36 tuổi được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) từ năm 28 tuổi, với triệu chứng đau ngực và khó thở khi gắng sức Tiền sử gia đình có mẹ, hai chị và anh trai cũng mắc BCTPĐ Siêu âm tim cho thấy thất trái dày không đồng tâm, với bề dày vách liên thất 23 mm, chức năng tâm thu bình thường nhưng có rối loạn chức năng tâm trương và tăng áp lực đổ đầy thất trái, cùng với hở hai lá nhẹ Dấu hiệu SAM và chênh áp tối đa ở đường ra thất trái là 8 mmHg Chụp động mạch vành cho thấy không có tăng chênh áp ở đường ra thất trái, hệ động mạch vành bình thường Phân tích gene MYH7 bằng phương pháp giải trình tự Sanger phát hiện đột biến sai nghĩa trên exon 13, với sự thay thế nucleotide Guanine (G) thành Adenine (A) tại vị trí 10164, dẫn đến thay đổi axit amin Arginine thành Glutamine tại vị trí 403 (Arg403Glu hay R403Q).
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ đột biến gây bệnh có sự khác biệt giữa các nghiên cứu khác nhau, mặc dù có mối liên hệ giữa kiểu hình và kiểu gene Sự khác biệt này có thể do phương pháp nghiên cứu và cách tuyển bệnh khác nhau, như trong nghiên cứu của Li với 558 bệnh nhân có thành tim ≥ 15 mm và nghiên cứu của Richard với 197 bệnh nhân có thành tim > 13 mm Thêm vào đó, số lượng gene được phân tích cũng khác nhau, và chưa có nghiên cứu nào thực hiện trên bộ gene lớn hơn 20 gene Điều này đặt ra câu hỏi về việc liệu tỷ lệ đột biến gây bệnh có thay đổi khi tăng số lượng gene được giải trình tự hay không Do đó, cần thiết phải tiếp tục nghiên cứu trên BCTPĐ với bộ gene lớn hơn 20 gene để xác định tỷ lệ đột biến gene và mối liên hệ với các kết cục lâm sàng, nhằm đưa ra kết luận chính xác hơn.
Bảng 1.2 Các nghiên cứu liên quan đến mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình trong CTPĐ
Phương pháp xác định đột biến gene
Mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình
Sanger Đột biến nhiều gene làm tăng độ dày VLT Richard
MYH7 tiên lượng ác tính
MYBPC3 tiên lượng trung bình, lành tính Wang
MYH7 tiên lượng ác tính
8 Giải trình tự Sanger Đột biến trên 3 gene sarcomere liên quan lâm sàng ác tính Meder
17 Giải trình tự thế hệ mới Otsuka
MYH7, MYBPC3, TPM1 có thành tim dày hơn Marsiglia
MYH7 liên quan ác tính Coppini
2014 [34] Đoàn hệ tiến cứu 4,5 năm
Sanger Giải trình tự thế hệ mới Đột biến sợi mỏng ít suy tim hơn sợi dày
Có đột biến tăng nguy cơ suy tim Biến cố lâm sàng MYH7 và MYBPC3 tương tự Kiểu hình: Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng