ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG PHÒNG TRÁNH ĐƯỢC CỦA PHẢN ỨNG CÓ HẠI LIÊN QUAN ĐẾN KHÁNG SINH TRONG CS DỮ LIỆU BC ADR TỰ NGUYỆN TẠI VIỆT NAM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

TỔNG QUAN

Tổng quan về phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh

1.1.1 Định nghĩa và phân loại phản ứng có hại của thuốc

Theo Hiệp hội Chăm sóc Dược Châu Âu (PCNE), vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc (DRP) được định nghĩa là tình huống điều trị bằng thuốc gây trở ngại hoặc tiềm ẩn nguy hại cho sức khỏe người bệnh DRP có thể xảy ra trong suốt quá trình sử dụng thuốc, từ kê đơn của bác sĩ, cấp phát của dược sĩ, đến thực hiện thuốc của điều dưỡng và tuân thủ điều trị của người bệnh Đặc biệt, phản ứng có hại của thuốc (ADR) có thể là một dạng DRP hoặc là hậu quả của nó.

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), phản ứng có hại của thuốc là những phản ứng độc hại, không mong muốn xảy ra khi sử dụng thuốc ở liều thông thường nhằm mục đích dự phòng, chẩn đoán, điều trị hoặc thay đổi chức năng sinh lý của cơ thể.

[124] Rawlins và Thompson đề nghị cách phân loại ADR thành typ A và typ B

Bảng 1.1 Điểm khác biệt chính giữa phản ứng typ A và typ B [113]

Tiêu chuẩn so sánh Typ A Typ B

Tác dụng dược lý có thể dự đoán được Có Không

Phụ thuộc liều sử dụng Có Không

Tỷ suất bệnh Cao Thấp

Tỷ lệ tử vong Thấp Cao Điều trị Điều chỉnh liều Ngừng thuốc

Phản ứng thuốc loại A (augmented) là những đáp ứng bình thường nhưng gia tăng tác dụng không mong muốn, chiếm khoảng 75% các phản ứng có hại do thuốc (ADR) Những phản ứng này bao gồm đáp ứng dược lý tăng thêm tại vị trí tác dụng, tác dụng mong muốn tại vị trí khác và tác dụng thứ phát, thường phụ thuộc vào liều lượng, có thể dự đoán và phát hiện trước khi thuốc được đưa ra thị trường Tuy nhiên, một số tác dụng có thể xảy ra muộn, như tác dụng gây ung thư hoặc tác hại đến hệ sinh sản, ví dụ như ung thư âm đạo ở con gái có mẹ đã sử dụng diethylstilbestrol (DES) trong thai kỳ.

Phản ứng loại B (bizarre – lạ thường) không liên quan đến tác dụng dược lý đã biết của thuốc, mà thường xuất phát từ cơ chế miễn dịch hoặc yếu tố di truyền Những phản ứng này có thể gây ra những tác động không mong muốn và cần được chú ý trong quá trình sử dụng thuốc.

Trung tâm DI&ADR Qu ố c gia - Tài li ệ u chia s ẻ t ạ i CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC

Phản ứng typ B thường không liên quan đến liều lượng và có thể xảy ra ngay cả với liều rất thấp Mặc dù hiếm gặp, nhưng khi xảy ra, chúng thường đột ngột và có thể gây bệnh nặng hoặc tử vong Chính vì vậy, các phản ứng này thường dẫn đến việc thuốc bị rút khỏi thị trường.

Ngoài hai loại phân loại phản ứng đã đề cập, còn có các loại phản ứng từ typ C đến typ F, phụ thuộc vào cơ chế và thời gian Hiện nay, còn xuất hiện thêm loại phản ứng typ G, có liên quan đến yếu tố di truyền.

1.1.2 Phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh

Kháng sinh luôn là một trong những thuốc được kê đơn nhiều nhất trên thế giới

Sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý vẫn là thách thức lớn cho hệ thống y tế toàn cầu Nghiên cứu của Ronald và cộng sự (2017) cho thấy khoảng 15% bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh trong 4 tuần trước khi nhập viện, với 6% gặp ít nhất một tác dụng phụ liên quan Tại Ấn Độ, 40,9% tác dụng phụ được ghi nhận có liên quan đến kháng sinh, trong khi tỷ lệ này ở Australia là 25% Nghiên cứu của Shehab và cộng sự tại Hoa Kỳ cho biết khoảng 19% bệnh nhân phải nhập viện do tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh, so với 8% ở Hy Lạp, 6% ở Tây Ban Nha và 11% ở Ấn Độ.

Khoảng 27% các phản ứng có hại do thuốc (ADR) liên quan đến kháng sinh là nghiêm trọng, và 99,5% bệnh nhân cần can thiệp để xử trí hậu quả của ADR Việc hiểu biết về các ADR thường gặp hoặc nghiêm trọng liên quan đến kháng sinh sẽ giúp cán bộ y tế sử dụng kháng sinh một cách hợp lý, an toàn và hiệu quả hơn Dưới đây là tổng hợp một số phản ứng có hại điển hình của các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị.

Phản ứng dị ứng là tác dụng phụ thường gặp nhất khi sử dụng kháng sinh penicilin, với tỷ lệ từ 1% - 10%, trong đó có 0,01% - 0,05% là các phản ứng đe dọa tính mạng Các biểu hiện dị ứng bao gồm ban da, mề đay, sốt, co thắt phế quản, phản ứng kiểu huyết thanh, phù mạch, viêm da bong vảy, hội chứng Steven-Johnson và sốc phản vệ Phản ứng này có thể xảy ra với bất kỳ dạng bào chế nào, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng.

5 với penicilin có nguy cơ dị ứng với các beta-lactam khác (cephalosporin, carbapenem) [55],

Cơ chế phản ứng của penicilin liên quan đến việc liên kết cộng hoá trị với protein huyết tương, tạo ra phức hợp hapten Khi vòng beta-lactam mở ra, peniciloyl hình thành và kết hợp với các gốc lysin trong protein huyết, tạo thành phức hợp polylysin Quá trình này kích thích sự hình thành các yếu tố quyết định kháng nguyên và kháng thể.

Khai thác tiền sử dị ứng và phân loại nguy cơ là biện pháp lâm sàng quan trọng nhằm giảm thiểu dị ứng với penicilin Điều này không chỉ giúp hạn chế việc sử dụng các kháng sinh phổ rộng thay thế mà còn góp phần giảm nguy cơ kháng thuốc của Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin và Clostridium difficile.

Bảng 1.2 Phân loại nguy cơ trong đánh giá bệnh nhân dị ứng với penicilin [110]

Nguy cơ thấp Nguy cơ trung bình Nguy cơ cao

- Phản ứng không phải dị ứng (rối loạn tiêu hóa, đau đầu…); ngứa không kèm mề đay

- Phản ứng không qua trung gian Ig-E

- Tiền sử gia đình có dị ứng với penicilin

- Mề đay hoặc ban ngứa khác

- Phản ứng qua trung gian Ig-E nhưng không phải là phản vệ

- Có triệu chứng phản vệ

- Phản ứng xuất hiện lại khi tái sử dụng

- Dị ứng với nhiều kháng sinh beta-lactam

Có thể kê đơn amoxicilin hoặc tái sử dụng amoxicilin dưới sự theo dõi của cán bộ y tế

- Tiến hành test da và sau đó tái sử dụng amoxicilin dưới dự theo dõi của CBYT nếu test da âm tính

- Chuyển tới chuyên khoa dị ứng/miễn dịch để theo dõi

Chuyển tới chuyên khoa dị ứng/miễn dịch để theo dõi hoặc giải mẫn cảm

Rối loạn tiêu hóa là tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng kháng sinh, với các triệu chứng như buồn nôn, nôn và tiêu chảy Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải tiêu chảy khi dùng ampicilin dao động từ 5% đến 20% Trong khi đó, amoxicilin có sinh khả dụng tốt hơn nhưng vẫn có nguy cơ gây ra tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.

Tỷ lệ tác dụng phụ khi sử dụng amoxicilin kết hợp với acid clavulanic cao hơn khoảng 2% so với khi dùng riêng lẻ, đặc biệt là với liều 250mg acid clavulanic, làm tăng nguy cơ lên 40% so với liều 125mg.

Kháng sinh cephalosporin là nhóm thuốc phổ biến trong điều trị, nhưng cũng được ghi nhận là nguyên nhân gây ra các phản ứng bất lợi (ADR) với tỷ lệ cao nhất trong các cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện.

Phản ứng dị ứng là tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng cephalosporin, tương tự như penicilin Các phản ứng tức thời có thể bao gồm phản vệ, mề đay và phù mạch Ngoài ra, các phản ứng trên da thường xuất hiện sau vài ngày sử dụng thuốc, có thể đi kèm với triệu chứng sốt và tăng bạch cầu ưa acid.

Tổng quan về phản ứng có hại của thuốc có thể phòng tránh được

1.2.1 Định nghĩa và mối quan hệ với các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc

Khả năng phòng tránh được của phản ứng có hại do thuốc (ADR) hiện chưa có định nghĩa chính thức, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy hầu hết các phản ứng này có thể phòng tránh được và liên quan chặt chẽ đến các sai sót liên quan đến thuốc (ME) Mối quan hệ giữa ADR, ME và các yếu tố liên quan được minh họa trong Hình 1.1 Trong đó, DRP bao gồm ADR, sự kiện bất lợi (AE) và ME AE là những tổn thương xảy ra trên bệnh nhân có thể do thuốc hoặc thiếu thuốc gây ra Các ADR là những AE có thể thiết lập được mối quan hệ nhân quả với thuốc ME là bất kỳ biến cố nào có thể phòng tránh, dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý hoặc gây hại cho bệnh nhân trong quá trình quản lý thuốc bởi nhân viên y tế, bệnh nhân hoặc người tiêu dùng.

ME là những biến cố có thể phòng tránh, do đó, các AE/ADR xảy ra là hậu quả của ME và cũng có thể được phòng tránh Ngược lại, một AE/ADR được coi là có thể phòng tránh nếu nó phát sinh từ một hoặc nhiều sai sót liên quan đến thuốc.

Hình 1.1 Mối liên quan giữa các vấn đề liên quan đến thuốc [6], [27], [35], [99]

Trong lĩnh vực y tế, các thuật ngữ quan trọng bao gồm DRP (các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc), ME (sai sót liên quan đến thuốc), iME (sai sót liên quan đến thuốc đã được ngăn chặn), AE (biến cố bất lợi của thuốc), pAE (biến cố bất lợi có thể phòng tránh được), ADR (phản ứng có hại của thuốc) và pADR (phản ứng có hại của thuốc có thể phòng tránh được) Những khái niệm này đóng vai trò quan trọng trong việc quản lý và tối ưu hóa an toàn sử dụng thuốc.

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), phản ứng có hại của thuốc có thể phòng tránh được (pADR) được định nghĩa là tổn thương xảy ra do sai sót trong bất kỳ giai đoạn nào của quá trình sử dụng thuốc.

1.2.2 Nguyên nhân gây ra phản ứng có hại có thể phòng tránh được

Sai sót liên quan đến thuốc là nguyên nhân chính dẫn đến các phản ứng bất lợi do thuốc (pADR) Vì vậy, việc phân loại các nguyên nhân gây ra pADR dựa trên việc phân loại các sai sót này là rất cần thiết.

Sai sót liên quan đến thuốc có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào trong quy trình sử dụng thuốc, bao gồm mua sắm, bảo quản, kê đơn, sao chép đơn thuốc, phiên dịch thông tin, pha chế, cấp phát thuốc, sử dụng thuốc cho bệnh nhân và giám sát bệnh nhân trước và sau khi dùng thuốc Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP) đã phân chia các sai sót này thành 12 loại khác nhau.

Sai sót kê đơn xảy ra khi có lỗi trong việc lựa chọn loại thuốc, liều lượng, dạng bào chế, số lượng, đường dùng, nồng độ, tốc độ đưa thuốc, hoặc hướng dẫn sử dụng thuốc do người kê đơn hợp pháp thực hiện Những sai sót này cũng có thể do đơn thuốc không đọc được.

- Sai sót do thiếu thuốc: bệnh nhân không được dùng loại thuốc đã được kê đơn;

- Sai về thời gian: bệnh nhân dùng thuốc ngoài khoảng thời gian cho phép theo liệu trình dùng thuốc;

- Sai sót do sử dụng thuốc chưa được phép: sử dụng loại thuốc không được kê đơn cho bệnh nhân đó;

Sai sót về liều thuốc có thể xảy ra dưới nhiều hình thức, bao gồm việc sử dụng liều quá cao hoặc quá thấp so với liều điều trị cần thiết Ngoài ra, việc quên liều hoặc đưa thêm liều không đúng như chỉ định cũng là những sai sót phổ biến mà bệnh nhân có thể gặp phải Việc không nhớ liều đã dùng cũng góp phần vào tình trạng này, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

- Sai sót về dạng bào chế: dùng cho bệnh nhân loại thuốc không đúng dạng bào chế được kê đơn;

- Sai sót trong chuẩn bị thuốc: thuốc được pha chế hoặc thao tác không đúng trước khi sử dụng;

- Sai sót kĩ thuật dùng thuốc: quy trình không phù hợp hoặc không đúng kỹ thuật sử dụng thuốc;

- Sai sót khi dùng thuốc không đảm bảo chất lượng: dùng thuốc hết hạn hoặc hư hỏng;

Sai sót trong giám sát điều trị có thể xảy ra khi việc đánh giá chế độ điều trị không đầy đủ, dẫn đến việc không phát hiện được các vấn đề trong việc sử dụng thuốc Điều này cũng bao gồm việc không sử dụng dữ liệu lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm phù hợp để đánh giá một cách toàn diện sự đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc được kê đơn.

- Sai sót trong tuân thủ điều trị: bệnh nhân thiếu tuân thủ điều trị với thuốc được kê đơn;

- Sai sót khác: những sai sót không phân loại được theo các nhóm trên [30]

1.2.3 Các yếu tố làm tăng nguy cơ dẫn đến pADR

- Yếu tố thuộc về nơi điều trị

AE có thể xảy ra ở bất cứ nơi nào trong bệnh viện, bao gồm cả khoa cấp cứu [43],

Trong bệnh viện, các khoa khác nhau, đặc biệt là khoa ICU, có mối liên hệ chặt chẽ với việc xuất hiện các sự kiện không mong muốn (AE) Thời gian làm việc ngoài giờ hành chính cũng là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tình trạng này.

Những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp phải tác dụng phụ không mong muốn (ADR) bao gồm trẻ em, người cao tuổi và những người mắc nhiều bệnh lý kèm theo Trẻ em đặc biệt dễ gặp sai sót liên quan đến thuốc do cần điều chỉnh liều lượng theo độ tuổi, cân nặng và chỉ số BMI Hơn nữa, trẻ em thường không nhận thức được các sai sót tiềm ẩn so với các nhóm đối tượng khác.

Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ sự kiện không mong muốn (AE) ghi nhận ở trẻ em là 2,3 trên 100 lần nhập viện, trong khi tỷ lệ AE tiềm ẩn là 10 trên 100 lần nhập viện Đặc biệt, sai sót liên quan đến thuốc được ghi nhận với tỷ lệ 55 trên 100 lần nhập viện.

Người cao tuổi thường dễ bị tổn thương do sai sót liên quan đến thuốc và tác dụng phụ (AE), do họ thường mắc nhiều bệnh kèm theo, có tình trạng sinh lý suy giảm và sử dụng nhiều loại thuốc Một phân tích cho thấy bệnh nhân cao tuổi có nguy cơ nhập viện vì tác dụng phụ cao gấp 4 lần so với người trẻ Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy 15% bệnh nhân trên 70 tuổi nhập viện do ít nhất một tác dụng phụ, trong đó hơn một nửa là những tác dụng có thể phòng tránh được.

- Yếu tố thuộc về thuốc

Thuốc chống đông, thuốc hạ đường huyết, thuốc an thần, thuốc mê, kháng sinh, thuốc chống loạn thần và thuốc hóa trị liệu đều là những loại thuốc có nguy cơ cao gây ra tác dụng phụ.

AE trên người trưởng thành là những thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, với sự biến thiên lớn trong đáp ứng giữa các cá thể và chế độ liều dùng thay đổi.

Cơ sở dữ liệu báo cáo phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh và tính phòng tránh được của ADR đã nghiên cứu tại Việt Nam

tránh được của ADR đã nghiên cứu tại Việt Nam

1.3.1 Hoạt động Cảnh giác Dược tại Việt Nam

Cảnh giác Dược là môn khoa học chuyên về việc phát hiện, đánh giá và phòng tránh các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc Mục tiêu chính của Cảnh giác Dược là ngăn ngừa tác động có hại từ những sự cố này, nhằm thúc đẩy việc sử dụng thuốc an toàn và hợp lý Điều này được thực hiện thông qua việc truyền thông hiệu quả và can thiệp kịp thời về tính an toàn của thuốc cho bệnh nhân, cán bộ y tế và cộng đồng.

Hệ thống Cảnh giác Dược Quốc gia ở nhiều nước trên thế giới có nhiệm vụ thu thập báo cáo ADR tự nguyện, cung cấp thông tin phong phú với chi phí thấp nhất Đây là phương thức chủ yếu để theo dõi và phát hiện ADR Hệ thống này thu thập các báo cáo đơn lẻ về ADR và các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc từ cán bộ y tế và các công ty dược phẩm Chức năng quan trọng nhất của hệ thống là xác định sớm các tín hiệu an toàn thuốc, xây dựng giả thuyết và tiến hành nghiên cứu để khẳng định các tín hiệu, từ đó đưa ra cảnh báo điều chỉnh và cập nhật thông tin sản phẩm cùng hướng dẫn lâm sàng nhằm quản lý nguy cơ liên quan đến thuốc.

Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai từ năm 1994 với sự thành lập hai trung tâm Cảnh giác Dược ở miền Bắc và miền Nam Đến năm 2009, Bộ Y tế đã thành lập Trung tâm DI&ADR Quốc gia nhằm nâng cao hiệu quả của hệ thống Cảnh giác Dược quốc gia Các báo cáo ADR tự nguyện sau khi thu nhận sẽ được xử lý và lưu trữ, tạo thành cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại Trung tâm DI&ADR.

1.3.2 Tiềm năng của cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện tại Việt Nam trong việc khai thác phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh

Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR là nguồn dữ liệu quan trọng hỗ trợ nghiên cứu nhằm nâng cao việc sử dụng thuốc an toàn và hợp lý Nó phản ánh thực tế điều trị và giúp phát hiện các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc trong hệ thống y tế của từng quốc gia, đặc biệt trong bối cảnh sử dụng kháng sinh trong lâm sàng tại Việt Nam còn nhiều bất cập.

Tính đến tháng 10 năm 2019, cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam đã thu thập hơn 94.000 báo cáo từ các tuyến khám chữa bệnh trên toàn quốc, cung cấp thông tin quý giá để phân tích và cảnh báo các phản ứng có hại trong lâm sàng Trong năm 2019, trong tổng số 16.338 báo cáo, 76,7% liên quan đến thuốc kháng khuẩn toàn thân, với nhóm kháng sinh beta-lactam chiếm ưu thế (32,9% các beta-lactam khác và 8,0% penicillin), cùng với quinolon (9,9%) Cefotaxim là thuốc được báo cáo nhiều nhất, trong khi 6 kháng sinh khác như ceftriaxon, ceftazidim, ciprofloxacin, levofloxacin, ampicilin và vancomycin cũng nằm trong danh sách 10 thuốc nghi ngờ gây ADR cao nhất.

Các phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến kháng sinh đã được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam Nghiên cứu trước đó cho thấy kháng sinh là nguyên nhân chính gây ra phản ứng phản vệ và sốc phản vệ.

[24] Một số kháng sinh cũng được báo cáo nhiều trong các ca nghi ngờ gây phản ứng quá mẫn trên da nghiêm trọng như SJS/TEN [93]

1.3.3 Tiềm năng của cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện tại Việt Nam trong việc đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR

Kể từ khi khái niệm về sai sót liên quan đến thuốc và phản ứng có hại có thể phòng tránh được được nhận thức, các hệ thống Cảnh giác Dược đã nhận ra tầm quan trọng của việc phân tích tính phòng tránh được của ADR Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện trên toàn cầu, áp dụng các phương pháp khác nhau để phát hiện ME và đánh giá khả năng phòng tránh ADR Tại Việt Nam, việc đánh giá khả năng phòng tránh này cũng đang được chú trọng.

Đã có 19 phản ứng có hại của thuốc được ghi nhận từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện, và việc triển khai khảo sát về ME và pADR đã thu được những kết quả ban đầu đáng khích lệ.

Có bốn nghiên cứu đã áp dụng hai phương pháp khác nhau để đánh giá khả năng phòng tránh của các phản ứng bất lợi do thuốc (ADR) tại Việt Nam, dựa trên báo cáo ADR tự nguyện.

Một nghiên cứu đã áp dụng phương pháp P, trong khi các nghiên cứu khác sử dụng thang đo của Pháp để đánh giá khả năng phòng tránh của ADR.

1.3.3.1 Nghiên cứu sử dụng phương pháp P để đánh giá khả năng phòng tránh được của

Nghiên cứu của Đoàn Thị Phương Thảo và các cộng sự nhằm khảo sát các phản ứng có hại có thể phòng tránh được từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại Việt Nam.

Từ 16/12/2013 đến 15/02/2014, tất cả các báo cáo ADR tự nguyện đã được rà soát để xác định nguyên nhân gây pADR và sai sót liên quan đến thuốc (ME) bằng phương pháp P do WHO phát triển Khả năng phòng tránh ADR được đánh giá dựa trên sự đồng thuận của hai chuyên gia dược lý lâm sàng Nghiên cứu chỉ ra rằng 19,9% báo cáo nghi ngờ có sai sót liên quan đến thuốc, trong khi 11,1% báo cáo cho thấy sai sót nghi ngờ là nguyên nhân gây ra phản ứng có hại của thuốc.

Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam đã cho thấy là một nguồn dữ liệu quan trọng trong việc phát hiện pADR, từ đó hỗ trợ việc định hướng các can thiệp và cảnh báo tín hiệu nhằm nâng cao tính hợp lý trong sử dụng thuốc.

Nghiên cứu này không chỉ mang lại những kết quả có ý nghĩa mà còn gặp phải một số hạn chế, đặc biệt là một số câu hỏi trong bộ 20 câu hỏi của phương pháp P chưa được đánh giá đầy đủ do đặc thù của dữ liệu trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại Việt Nam Hơn nữa, phương pháp này cũng bị một số nhà nghiên cứu chỉ trích vì tốn nhiều công sức và thời gian, gây khó khăn trong việc áp dụng vào thực hành thường quy.

1.3.3.2 Nghiên cứu sử dụng thang đánh giá của Pháp để đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR

Năm 2017, Dương Khánh Linh và các cộng sự đã áp dụng thang đánh giá khả năng phòng tránh của Pháp để so sánh kết quả đánh giá pADR giữa cơ sở dữ liệu Cảnh giác.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Tất cả báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh đã được thu thập từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam trong thời gian từ 01/06/2018 đến 31/05/2019.

 Tiêu chuẩn lựa chọn: báo cáo ADR có thuốc kháng sinh (mã J01) là thuốc nghi ngờ gây ADR

 Tiêu chuẩn loại trừ: báo cáo về chất lượng thuốc.

Phương pháp nghiên cứu

Mô tả hồi cứu trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam

Nghiên cứu được tiến hành theo quy trình như Hình 2.1

Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu

Tất cả báo cáo ADR ghi nhận trong giai đoạn 01/06/2018 đến 31/05/2019

Báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh

Báo cáo về chất lượng thuốc

Báo cáo ADR được đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và AE

Báo cáo có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và ADR

Báo cáo được quy kết ở mức “không chắc chắn”, “chưa phân loại” và

Chọn mẫu và xử lý sơ bộ Đánh giá mối quan hệ nhân quả thuốc - AE theo thang theo thang của WHO và Đánh giá mức độ nặng của

Báo cáo có ADR có thể phòng tránh được Đánh giá khả năng phòng tránh được của

Báo cáo được phân loại ở mức “không đánh giá được” và “không phòng tránh được”

Báo cáo không có kháng sinh trong mục "thuốc nghi ngờ gây ADR"

 Chọn mẫu và xử lý sơ bộ

Các báo cáo ADR tự nguyện từ cán bộ y tế tại các cơ sở khám chữa bệnh sẽ được gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia và sau đó được cấp mã báo cáo (Phụ lục 1).

Mã ATC của các thuốc nghi ngờ được phân loại theo thang của WHO Từ danh sách này, chúng tôi lọc ra các báo cáo liên quan đến thuốc kháng sinh (mã J01) và loại trừ các báo cáo chất lượng thuốc không phù hợp.

 Đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa kháng sinh nghi ngờ và biến cố bất lợi

Mối quan hệ nhân quả giữa biến cố bất lợi và kháng sinh nghi ngờ được đánh giá theo thang phân loại của WHO Kết quả này được trình bày qua mẫu phiếu "Biên bản tổng hợp kết quả thẩm định báo cáo ADR" Nếu có nhiều cặp thuốc – biến cố với mức phân loại khác nhau, báo cáo sẽ được ghi nhận ở mức cao nhất Các báo cáo được phân loại là "chắc chắn", "có khả năng" hoặc "có thể" sẽ được xem xét có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố Việc đánh giá được thực hiện bởi các chuyên gia trong Hội đồng thẩm định.

 Phân loại mức độ nặng của phản ứng có hại của thuốc

Mức độ nặng của phản ứng ADR được phân loại theo thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI), với các mức độ nặng được xác định rõ ràng.

Mức 1 (Grade 1) được xác định là tình trạng nhẹ, không có triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng ở mức độ nhẹ Đánh giá này dựa trên các quan sát lâm sàng hoặc chẩn đoán, và không yêu cầu can thiệp y tế.

- Mức 2 (Grade 2): Trung bình; được chỉ định can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn, các hoạt động sinh hoạt hàng ngày gặp khó khăn

Mức 3 (Grade 3) đề cập đến tình trạng nghiêm trọng về mặt lâm sàng, không đe dọa tính mạng nhưng có thể dẫn đến việc nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện Tình trạng này cũng có thể gây ra tàn tật và làm khó khăn trong việc tự chăm sóc bản thân.

- Mức 4 (Grade 4): Đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp

- Mức 5 (Grade 5): Tử vong liên quan đến AE

 Đánh giá khả năng phòng tránh được

Các báo cáo liên quan đến thuốc và biến cố bất lợi sẽ được sử dụng để đánh giá khả năng phòng tránh của ADR theo thang đánh giá của Pháp, như được thể hiện trong "Phiếu."

23 đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR" (Phụ lục 4) [131] Quá trình đánh giá được thực hiện theo các bước như sau:

Bước 1: Xác định xem ADR đã được ghi nhận trong y văn chưa?

Nghiên cứu viên sẽ đối chiếu cặp ADR – thuốc nghi ngờ với các tài liệu đã định trước Nếu ADR không xuất hiện trong ít nhất một tài liệu tham khảo, nó sẽ được đánh giá là “không đánh giá được” (Mức 3 – Bảng 2.1) Đối với thuốc phối hợp nhiều hoạt chất, nếu không tìm thấy tài liệu cho một trong các hoạt chất, thì phối hợp đó sẽ được xem là không có tài liệu tham khảo Các tài liệu đối chiếu sẽ được xem xét theo thứ tự ưu tiên đã được xác định.

 Dược thư Quốc gia Việt Nam năm 2015 [4],

 Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Anh [134],

 Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Mỹ [136],

 Tờ tóm tắt thông tin sản phẩm (SPC) tại Pháp [135],

 Các thông tư Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh của Bộ Y tế Việt Nam cập nhật mới nhất,

 Các hướng dẫn điều trị của Cục Quản lý Khám chữa bệnh [133],

 Hướng dẫn điều trị chính thống liên quan khác tra cứu được (có trích dẫn nguồn trong các phiếu đánh giá),

Bước 2 : Xác định xem sai sót trong quy trình sử dụng thuốc có thể là nguyên nhân trực tiếp dẫn tới ADR không?

Các sai sót trong sử dụng thuốc có thể xảy ra ở nhiều giai đoạn, bao gồm quy trình sản xuất, cấp phát, kê đơn, và tuân thủ điều trị Khi phát hiện sai sót ở bất kỳ giai đoạn nào, cặp ADR – thuốc nghi ngờ sẽ được xác định là "phòng tránh được" (Mức 1).

Bước 3: Đánh giá khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân

 Nếu không có khuyến cáo về sử dụng thuốc thuộc ít nhất 1 trong các tài liệu tham chiếu của bước 1 thì ngừng đánh giá

 Nếu có khuyến cáo được mô tả ở ít nhất 1 tài liệu đối chiếu, mỗi thuốc nghi ngờ sẽ được chấm điểm lần lượt theo 4 mục A, B, C, D (Phụ lục 4)

Tùy theo tổng điểm cuối cùng, mỗi báo cáo sẽ được phân loại theo 1 trong 4 mức:

Báo cáo thuốc – ADR sẽ được phân loại dựa trên khả năng phòng tránh, với các mức độ từ "phòng tránh được" đến "không phòng tránh được" Nếu có nhiều cặp thuốc – ADR với các mức độ khác nhau, báo cáo sẽ được xếp vào mức cao nhất.

Bảng 2.1 Phân loại khả năng phòng tránh được của ADR Mức độ Khả năng phòng tránh được Tổng điểm

-13 đến -8 Hoặc phát hiện được ít nhất 1 sai sót trong quy trình sử dụng thuốc

2 Có khả năng phòng tránh được -7 đến -3

3 Không đánh giá được -2 đến +2

4 Không phòng tránh được +3 đến +8

Báo cáo ADR được xem là “có thể phòng tránh được” khi ít nhất một thuốc nghi ngờ được đánh giá ở mức độ 1 “phòng tránh được” hoặc mức độ 2 “có khả năng phòng tránh được” Mỗi báo cáo sẽ được hai thành viên trong nhóm nghiên cứu đánh giá độc lập, sau đó đối chiếu và đồng thuận kết quả Những trường hợp được xác định là “có thể phòng tránh được” hoặc chưa đạt đồng thuận sẽ được thảo luận thêm với các thành viên khác trong nhóm để đưa ra kết luận cuối cùng.

Cuối cùng, các trường hợp có thể phòng tránh hoặc chưa được kết luận đã được thảo luận giữa các thành viên trong nhóm nghiên cứu và một chuyên gia về Cảnh giác.

Dược để thống nhất kết quả đánh giá cuối cùng.

Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Khảo sát đặc điểm báo cáo phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh

- Đặc điểm chung về báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh:

+ Số lượng (tỷ lệ) báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh theo từng tháng

+ Phân loại báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh theo vùng địa lý, tuyến cơ sở khám chữa bệnh và đối tượng tham gia báo cáo

Kết quả đánh giá mối quan hệ giữa thuốc và biến cố bất lợi theo thang đánh giá của WHO cho thấy tỷ lệ báo cáo được phân loại theo mức độ quy kết.

- Đặc điểm về bệnh nhân gặp ADR liên quan đến kháng sinh: tuổi, giới tính, tiền sử dị ứng

Kháng sinh nghi ngờ gây phản ứng có hại (ADR) được phân loại dựa trên lý do sử dụng theo phân loại ICD-10 của WHO, cùng với phân loại theo đường dùng và nhóm dược lý theo hệ thống phân loại ATC Bài viết cũng chỉ ra những kháng sinh thường xuyên được báo cáo là nguyên nhân gây ADR.

Phản ứng bất lợi do thuốc (ADR) liên quan đến kháng sinh có thể được phân loại dựa trên tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng, sử dụng mã SOC của MedDRA Các biểu hiện ADR phổ biến nhất được ghi nhận dựa trên thuật ngữ "Preferred term" trong bộ thuật ngữ MedDRA Để đánh giá mức độ nghiêm trọng của ADR, người ta áp dụng thang CTCAE của Viện.

Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) [90]; phân loại mức độ nghiêm trọng của phản ứng

2.3.2 Phân tích khả năng phòng tránh được của các phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh

- Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được theo thang của Pháp [131]: số lượng (tỷ lệ) báo cáo theo từng mức đánh giá

- Phân loại pADR liên quan đến kháng sinh theo nguyên nhân gây ADR

Kháng sinh có thể gây ra phản ứng bất lợi (pADR) được phân loại theo nhóm dược lý dựa trên nguyên nhân gây pADR theo hệ thống phân loại ATC Các loại kháng sinh nghi ngờ gây pADR thường gặp bao gồm những nhóm phổ biến nhất, cho thấy sự cần thiết phải nhận diện và quản lý các rủi ro liên quan đến việc sử dụng chúng.

pADR liên quan đến kháng sinh có thể được phân loại theo tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng (SOC - theo MedDRA) Một số trường hợp pADR loại A thường liên quan đến liều dùng kháng sinh.

Xử lí số liệu

Dữ liệu được nhập, quản lý và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016

Trong xử lý thống kê mô tả, các biến số liên tục có phân phối chuẩn được thể hiện qua trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) cùng với các giá trị cực trị như giá trị lớn nhất và nhỏ nhất Đối với các biến số định danh và phân hạng, chúng được trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm chung của các báo cáo ADR được quy kết có liên quan đến sử dụng kháng sinh

3.1.1 Thông tin chung về báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh

3.1.1.1 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh

Hình 3.2 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh

Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR theo thời gian được biểu diễn chi tiết trong hình 3.2

Trong thời gian từ 01/06/2018 đến 31/05/2019, Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã tiếp nhận 12.062 báo cáo ADR tự nguyện, trong đó 6.590 báo cáo liên quan đến kháng sinh, cho thấy tỷ lệ đáng kể của các phản ứng bất lợi liên quan đến loại thuốc này.

Tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh chiếm 54,6% tổng số báo cáo ADR, cho thấy sự ổn định trong việc ghi nhận hàng tháng, với tỷ lệ dao động từ 49,1% đến 61,1%.

Tổng số báo cáo ADR liên quan đến thuốc khác Tổng số báo cáo ADR liên quan kháng sinh

Tỷ lệ số báo cáo ADR liên quan kháng sinh trên tổng số báo cáo ADR

S ố lư ợn g b áo c áo A D R T ỷ lệ b áo c áo A D R li ên q ua n đế n k h án g Trung tâm DI&ADR Qu ố c gia - Tài li ệ u chia s ẻ t ạ i CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC

3.1.1.2 Phân loại báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh theo vùng địa lý, tuyến cơ sở khám chữa bệnh và đối tượng tham gia báo cáo

Báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh được phân loại theo vùng địa lý, tuyến cơ sở khám chữa bệnh và đối tượng tham gia, như thể hiện trong Bảng 3.1 Các báo cáo này được gửi từ các cơ sở y tế ở 7 vùng kinh tế, cho thấy sự khác biệt đáng kể về số lượng báo cáo giữa các nhóm, đặc biệt là từ khu vực Bắc.

Trung Bộ và Duyên hải miền Trung chiếm tỷ lệ lớn nhất (26,2%) và các cơ sở y tế thuộc khu vực Tây Nguyên chiếm tỷ lệ thấp nhất (2,2%)

Bảng 3.1 phân loại báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh dựa trên vùng địa lý, tuyến cơ sở khám chữa bệnh và đối tượng tham gia báo cáo trong giai đoạn từ tháng 06/2018 đến tháng 05/2019, với số lượng cụ thể được ghi nhận.

Trung du và miền núi phía Bắc 707 (10,1) Đồng bằng sông Hồng 1690 (25,2)

Bắc Trung Bộ và Duyên hải miền Trung 1724 (26,2)

Tây Nguyên 151 (2,2) Đông Nam Bộ 1292 (19,1) Đồng bằng sông Cửu Long 1025 (15,1)

Tuyến cơ sở khám chữa bệnh

Bệnh viện đại học 129 (2,0) Đối tượng tham gia báo cáo

Các báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh được ghi nhận từ nhiều tuyến khám chữa bệnh khác nhau, trong đó cơ sở tuyến tỉnh có tỷ lệ tham gia cao nhất với 44,5% Tiếp theo là các bệnh viện tuyến huyện với tỷ lệ 28,7%.

Trong tổng số báo cáo, 29% đến từ các trung ương và 10,7% từ các đơn vị ngoài công lập Các báo cáo này được gửi từ nhiều đối tượng khác nhau, bao gồm bác sỹ, dược sỹ và nhân viên y tế như điều dưỡng, nữ hộ sinh, kỹ thuật viên Trong số đó, dược sỹ và bác sỹ là hai nhóm gửi báo cáo nhiều nhất, với tỷ lệ lần lượt là 45,3% và 22,9% Bên cạnh đó, có một tỷ lệ 5% báo cáo không rõ đối tượng gửi.

3.1.2 Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi

Mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi được đánh giá theo thang của

WHO, thu được kết quả trình bày trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả thuốc – biến cố bất lợi

Mức độ quy kết Số lượng cặp thuốc – biến cố

Số lượng báo cáo (%, Ne65)

Trong tổng số 12,122 cặp thuốc và biến cố bất lợi, có 6,565 báo cáo đã được đánh giá mối quan hệ nhân quả theo thang WHO Kết quả cho thấy 11,681 cặp thuốc và biến cố được phân loại thành 3 mức độ: “chắc chắn”, “có khả năng” và “có thể”, chiếm 97,2% tổng số.

3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân xuất hiện ADR liên quan đến kháng sinh Đặc điểm về tuổi, giới tính và tiền sử dị ứng ghi nhận trong các báo cáo ADR được đưa vào khảo sát thể hiện trong Bảng 3.3

Các ADR được ghi nhận ở nhiều nhóm tuổi khác nhau Tuổi trung bình là 37,2 ±

Trong một nghiên cứu về bệnh nhân, độ tuổi trung bình là 24,9, với bệnh nhân lớn tuổi nhất là 103 tuổi và nhỏ tuổi nhất là trẻ sơ sinh Đối tượng chủ yếu nằm trong độ tuổi 18 – 64, chiếm 58,3%, trong khi nhóm trẻ em và người cao tuổi cũng chiếm tỷ lệ đáng kể là 39,5% Về giới tính, tỷ lệ bệnh nhân nữ ghi nhận tác dụng phụ (ADR) là 56,1%, cao hơn so với 42,4% ở bệnh nhân nam Ngoài ra, có 772 bệnh nhân (12,0%) có tiền sử dị ứng, trong đó 335 bệnh nhân được ghi nhận.

Khoảng 5,3% bệnh nhân có tiền sử dị ứng kháng sinh, trong đó nhóm beta-lactam chiếm tỷ lệ cao nhất với 2,7% Ngoài ra, có 121 bệnh nhân (1,9%) có tiền sử dị ứng kháng sinh không xác định loại Thêm vào đó, có 4,1% bệnh nhân ghi nhận các loại dị ứng khác, bao gồm dị ứng với thuốc và các dị ứng khác.

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh nhân có ADR liên quan đến kháng sinh Đặc điểm Số lượng

Tuổi trung bình ± độ lệch chuẩn (năm)

[giá trị nhỏ nhất; giá trị lớn nhất]

Tiền sử dị ứng kháng sinh 335 (5,3)

Kháng sinh không rõ loại 121 (1,9)

Tiền sử dị ứng thuốc khác 3 261 (4,1)

Tiền sử dị ứng khác 4 263 (4,1)

1 Tuổi nhỏ nhất ghi nhận được là 30 giờ tuổi

2 Dị ứng kháng sinh khác bao gồm: dị ứng kháng sinh cotrimoxazol, metronidazol, aminoglycosid, lincosamid, polymixin…

3 Dị ứng thuốc khác bao gồm: dị ứng thuốc giảm đau nhóm opioid, thuốc tê, thuốc chống viêm không steroid…

4 Dị ứng khác bao gồm: dị ứng thời tiết, thức ăn, bụi, phấn hoa…

3.1.4 Đặc điểm của kháng sinh nghi ngờ gây ADR

3.1.4.1 Phân loại kháng sinh nghi ngờ gây ADR theo lý do sử dụng thuốc

Lý do sử dụng kháng sinh có thể gây ra ADR được mã hóa và phân loại theo ICD-10 của WHO Sự phân bố lý do sử dụng kháng sinh rất đa dạng, nhưng chủ yếu tập trung vào bệnh lý đường hô hấp (36,0%) và các bệnh nhiễm trùng, ký sinh trùng (11,6%) Tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ đáng kể các báo cáo không cung cấp thông tin về lý do sử dụng thuốc để phân loại theo mã ICD-10 (13,5%).

Bảng 3.4 Phân loại báo cáo ADR liên quan đến kháng sinh theo lý do sử dụng thuốc

ICD-10 Lý do dùng thuốc Số lượng

A00-B99 Bệnh nhiễm trùng và kí sinh trùng 741 (11,6)

Z00-Z99 Các yếu tố liên quan đến tình trạng sức khỏe và tìm kiếm dịch vụ y tế (phẫu thuật…) 695 (10,8)

N00-N99 Bệnh hệ sinh dục - tiết niệu 370 (5,8)

O00-O99 Thai nghén, sinh đẻ và hậu sản 352 (5,5)

L00-L99 Các bệnh da và mô dưới da 149 (2,3)

Các triệu chứng, dấu hiệu và những biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng bất thường không phân loại ở phần khác (đau đầu, đau răng, sốt, ho, mệt)

H60-H95 Bệnh của tai và xương chũm 57 (0,9)

S00-T98 Vết thương ngộ độc và hậu quả của một số nguyên nhân bên ngoài 53 (0,7)

M00-M99 Bệnh hệ cơ, xương khớp và mô liên kết 50 (0,8)

H00-H59 Bệnh mắt và phần phụ 32 (0,5)

V01-Y98 Các nguyên nhân từ bên ngoài của bệnh tật và tử vong 9 (0,1)

E00-E90 Bệnh nội tiết, dinh dưỡng và chuyển hóa 4 (0,1)

F00-F99 Rối loạn tâm thần và hành vi 1 (0,0)

3.1.4.2 Phân loại kháng sinh nghi ngờ gây ADR theo đường dùng thuốc

Phân loại thuốc nghi ngờ gây ADR theo đường dùng thuốc được tổng hợp ở Hình

3.3 Trong đó, ghi nhận những trường hợp dùng đồng thời nhiều loại kháng sinh với đường dùng khác nhau Hầu hết kháng sinh nghi ngờ gây ADR được sử dụng theo đường tiêm/truyền tĩnh mạch (chiếm 93,6%), tiếp đến là đường uống (chiếm 17,0%)

Hình 3.3 Phân loại đường dùng của kháng sinh nghi ngờ gây ADR

Chú thích: (*) Đường khác bao gồm khí dung, nhỏ tại chỗ, tiêm nội nhãn, đặt âm đạo, tiêm màng cứng, tiêm tủy sống

3.1.4.3 Phân loại kháng sinh nghi ngờ gây ADR theo nhóm dược lý

Kháng sinh có khả năng gây ra phản ứng bất lợi (ADR) được phân loại theo họ dược lý dựa trên mã ATC Kết quả phân loại này được trình bày chi tiết trong Bảng 3.5.

Bảng 3.5 Các nhóm kháng sinh nghi ngờ gây ADR

ATC Nhóm dược lý Số lượng

J01D Thuốc kháng khuẩn beta-lactam khác * 3832 (59,8)

J01M Thuốc kháng khuẩn nhóm quinolon 1110 (17,3)

J01C Thuốc kháng khuẩn nhóm beta-lactam, các penicilin 945 (14,7)

J01G Thuốc kháng khuẩn nhóm aminoglycosid 224 (3,5)

J01F Thuốc kháng khuẩn macrolid, lincosamid và streptogamin 160 (2,5)

J01E Thuốc kháng khuẩn sulfonamid và trimethoprim 44 (0,7)

J01B Thuốc kháng khuẩn nhóm amphenicol 11 (0,2)

J01R Thuốc kháng khuẩn phối hợp 6 (0,1)

Chú thích: * Kháng khuẩn nhóm beta-lactam khác bao gồm các cephalosporin, monobactam và carbapenem

** Kháng khuẩn khác bao gồm các kháng sinh nhóm glycopeptid, polymyxin, steroid, dẫn xuất imidazol, nitrofuran và các kháng sinh không được phân loại ở nhóm khác

Uống Tiêm bắp Tiêm dưới da

Các kháng sinh có khả năng gây ra phản ứng bất lợi (ADR) được phân bố trong nhiều nhóm dược lý khác nhau Trong đó, kháng sinh nhóm beta-lactam chiếm tỷ lệ lớn nhất, với 59,8% thuộc về các thuốc kháng khuẩn beta-lactam khác và 14,7% là penicilin Ngoài ra, nhóm quinolon cũng chiếm 17,3%, trong khi các thuốc kháng khuẩn khác và nhóm aminoglycosid lần lượt chiếm 7,4% và 3,5%.

3.1.4.4 Các kháng sinh nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất

Số lượng và tỷ lệ của các kháng sinh nghi ngờ gây ADR được ghi nhận nhiều nhất được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3.6 Kháng sinh nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất

STT Hoạt chất Số lượng (%, Nd07)

Trong số 10 thuốc nghi ngờ gây phản ứng có hại (ADR), có đến 7 loại kháng sinh beta-lactam, bao gồm 5 kháng sinh cephalosporin và 2 kháng sinh penicillin Ngoài ra, còn có 2 kháng sinh quinolon là ciprofloxacin và levofloxacin, cùng với vancomycin Đặc biệt, 2 kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, cefotaxim (17,0%) và ceftriaxon (9,5%), chiếm tỷ lệ cao nhất trong các trường hợp ADR.

3.1.5 Đặc điểm của phản ứng có hại của thuốc liên quan đến kháng sinh

3.1.5.1 Phân loại ADR liên quan đến kháng sinh theo các tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng

Báo cáo ADR được phân loại theo tổ chức cơ thể mà ADR gây ảnh hưởng

Khả năng phòng tránh được của các phản ứng có hại liên quan đến kháng sinh

Quy trình và kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR theo thang của

Pháp được trình bày trong Bảng 3.10 và Hình 3.4

Hình 3.4 Sơ đồ kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR liên quan đến kháng sinh theo thang của Pháp

Trong tổng số 6407 báo cáo về mối quan hệ giữa thuốc và ADR, có 532 trường hợp được xác định là có thể phòng tránh được, chiếm 8,3% Trong số này, 218 trường hợp được phân loại là “phòng tránh được” và 314 trường hợp khác cũng nằm trong danh sách này.

“có khả năng phòng tránh được” Ngoài ra, đa số các trường hợp là “không phòng tránh được” (4517 trường hợp; 70,5%) và “không đánh giá được” (1332 trường hợp; 20,8%)

Còn lại 26 báo cáo không quy điểm do không tìm được tài liệu tham chiếu của thuốc nghi ngờ không có

ADR được mô tả ở ít nhất 1 trong các tài liệu tham chiếu đã quy định? (Nd07)

Có ít nhất 1 sai sót trong chu trình thuốc có thể là nguyên nhân trực tiếp dẫn tới ADR? (Nd07) có

Báo cáo ADR liên quan kháng sinh có mối quan hệ thuốc –

ADR (Nd07) không không Có khuyến cáo về sử dụng thuốc ở ít nhất 1 trong các tài liệu tham chiếu đã quy định? (Nc57)

Có khả năng phòng tránh được (n14)

Có thể phòng tránh được (nS2) (8,3%)

Bảng 3.10.Kết quả đánh giá khả năng phòng tránh được của ADR liên quan đến kháng sinh

Phân loại Quy kết Số lượng (%, Nd07)

2 Có khả năng phòng tránh được 314 (4,9)

3.2.1 Phân loại pADR liên quan kháng sinh theo nguyên nhân gây ADR

Phân loại báo cáo có pADR theo các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc được trình bày trong Bảng 3.11

Bảng 3.11 Phân loại báo cáo theo nguyên nhân dẫn đến pADR liên quan đến kháng sinh

Nguyên nhân dẫn đến pADR Số lượng

(%, NS2) Đối tượng liên quan

Trong quá trình cấp phát Tự ý sử dụng thuốc kê đơn 50 (9,4) Bệnh nhân, dược sĩ

Trong quá trình kê đơn

Chỉ định không phù hợp 353 (66,4)

Chỉ định kháng sinh khi không rõ/ không có biểu hiện trong tình huống nhiễm khuẩn 273 (51,3)

Dự phòng phẫu thuật nhưng không phù hợp chỉ định 53 (10,0)

Chỉ định cho nhiễm khuẩn không phù hợp 27 (5,1)

Dùng lại thuốc đã có tiền sử dị ứng/ dị ứng chéo 99 (18,6)

Liều dùng không phù hợp 20 (3,8)

Trong quá trình chuẩn bị và dùng thuốc

Pha loãng không phù hợp 5 (0,9) Điều dưỡng Thời gian truyền kháng sinh không phù hợp 5 (0,9)

Nguyên nhân thường gặp nhất dẫn tới pADR là chỉ định kháng sinh không phù hợp

Trong tổng số 353 trường hợp, có 66,4% liên quan đến việc chỉ định kháng sinh Cụ thể, 273 trường hợp (51,3%) chỉ định kháng sinh không liên quan đến nhiễm khuẩn, 53 trường hợp (10,0%) lựa chọn kháng sinh không phù hợp cho loại nhiễm khuẩn, và 27 trường hợp (5,1%) chỉ định dự phòng phẫu thuật không phù hợp Ngoài ra, việc sử dụng lại thuốc có tiền sử dị ứng hoặc dị ứng chéo cũng là một vấn đề đáng lưu ý.

Tỷ lệ phản ứng bất lợi do thuốc (pADR) đáng kể là 18,6%, với 99 trường hợp được ghi nhận Trong đó, 46 bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc nghi ngờ và 53 bệnh nhân có tiền sử dị ứng chéo Việc tự ý sử dụng kháng sinh kê đơn cũng cao, đạt 9,4% Bên cạnh đó, có 5 trường hợp nồng độ pha loãng thuốc không phù hợp và 5 trường hợp thời gian truyền kháng sinh không đúng quy định Tất cả các trường hợp pADR được chi tiết trong Phụ lục 5.

3.2.2 Đặc điểm của kháng sinh nghi ngờ gây pADR

3.2.2.1 Phân loại nhóm kháng sinh theo nguyên nhân gây pADR

Kết quả phân loại nhóm kháng sinh theo nguyên nhân gây pADR được trình bày trong Bảng 3.12

Nhóm kháng sinh nghi ngờ gây phản ứng bất lợi (pADR) chủ yếu là các kháng sinh beta-lactam, chiếm 46,1%, trong đó penicillin chiếm 21,4%, và nhóm quinolon chiếm 17,5% Đây cũng là những nhóm thuốc thường được chỉ định không phù hợp, với 178 trường hợp kháng sinh beta-lactam khác và 65 trường hợp quinolon Hơn nữa, beta-lactam, bao gồm penicillin và các loại khác, là nhóm thuốc thường được sử dụng tự ý và tái sử dụng dù có tiền sử dị ứng hoặc dị ứng chéo.

Nguyên nhân gây pADR chủ yếu do liều dùng không phù hợp, đặc biệt liên quan đến các kháng sinh nhóm beta-lactam và aminoglycosid Cụ thể, đã ghi nhận 5 trường hợp liên quan đến amoxicilin, 1 trường hợp với cefuroxim, và 3 trường hợp liên quan đến imipenem Các kháng sinh aminoglycosid như kanamycin, amikacin và tobramycin cũng được xác định là có liên quan.

Thời gian truyền không phù hợp chủ yếu liên quan đến kháng sinh quinolon như ciprofloxacin và các kháng khuẩn khác như vancomycin Vancomycin là một trong những kháng sinh gây ra pADR do việc pha loãng không đúng tỷ lệ Chi tiết các trường hợp này được trình bày trong Phụ lục 5.

Bảng 3.12 Phân loại nhóm kháng sinh theo nguyên nhân gây pADR Nguyên nhân

Tự ý dùng thuốc kê đơn

Dùng lại thuốc có tiền sử dị ứng/dị ứng chéo

Chỉ định không phù hợp

Pha loãng không phù hợp

Thời gian truyền không phù hợp

(*) Kháng khuẩn nhóm beta-lactam khác bao gồm các cephalosporin, monobactam và carbapenem

(**) Kháng khuẩn khác bao gồm các kháng sinh nhóm glycopeptid, polymyxins, steroid, dẫn xuất imidazol, nitrofuran và các kháng sinh không được phân loại ở nhóm khác

3.2.2.2 Các kháng sinh nghi ngờ gây pADR được báo cáo nhiều nhất

Bảng 3.13 trình bày số lượng và tỷ lệ của 10 kháng sinh nghi ngờ gây pADR được ghi nhận nhiều nhất Trong số này, có tới 7 loại thuốc thuộc nhóm kháng khuẩn beta-lactam, với amoxicilin và cefotaxim là hai kháng sinh được ghi nhận nhiều nhất, tỷ lệ tương ứng là 13,5%.

10,3% Hai kháng sinh ghi nhận tỷ lệ cao tiếp theo là các thuốc kháng khuẩn nhóm quinolon bao gồm ciprofloxacin (7,5%) và levofloxacin (7,0%)

Bảng 3.13 Các kháng sinh nghi ngờ gây pADR được báo cáo nhiều nhất

STT Hoạt chất Số lượng (%, NS2)

3.2.3 Đặc điểm của pADR liên quan đến kháng sinh Ảnh hưởng của các nhóm kháng sinh cụ thể lên các tổ chức cơ thể được tổng hợp trong Bảng 3.14

Các pADR liên quan đến kháng sinh được ghi nhận trên nhiều hệ cơ quan khác nhau

Phản ứng dị ứng, bao gồm rối loạn trên da và mô dưới da cũng như rối loạn hệ thống miễn dịch, được ghi nhận với tỷ lệ cao nhất trong các tác dụng phụ không mong muốn (pADR) Nhóm kháng sinh beta-lactam là nguyên nhân chủ yếu gây ra pADR này Ngoài ra, có một tỷ lệ đáng kể (23,2%) các pADR gây rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc, chủ yếu do kháng sinh nhóm quinolon Trong số các phản ứng dị ứng, 94 trường hợp (17,7%) là phản ứng phản vệ và sốc phản vệ, có thể phòng tránh, được ghi nhận từ hầu hết các nhóm kháng sinh Đây là những ADR cần được đặc biệt lưu ý trong thực hành lâm sàng.

Kháng sinh nhóm beta-lactam là nhóm thuốc có nguy cơ gây phản ứng dị ứng nghiêm trọng (pADR) và có thể dẫn đến tử vong cao Đặc điểm chung của các nhóm dược lý gây pADR là phản ứng dị ứng, với tỷ lệ phản vệ cao nhất thuộc về nhóm thuốc này.

50,5% và thuốc kháng khuẩn beta-lactam nhóm penicilin chiếm 21,5%) Tiếp đến là các thuốc kháng khuẩn nhóm quinolon (chiếm 16,1%)

Các pADR typ A chiếm tỷ lệ nhỏ hơn, chủ yếu ghi nhận trên hệ thần kinh – tâm thần

Trong nghiên cứu, tỷ lệ phản ứng bất lợi sau điều trị (pADR) liên quan đến các rối loạn chức năng thận và tiết niệu chiếm 0,6%, rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết là 0,4%, và rối loạn tai và xương chũm là 0,2% Các pADR liên quan đến cơ xương khớp chủ yếu do kháng sinh nhóm quinolon, trong khi aminoglycosid là nguyên nhân chính gây ra pADR trên thận và thính giác.

Một số trường hợp điển hình về pADR typ A liên quan đến liều dùng chưa phù hợp cho thấy rằng tất cả các trường hợp ghi nhận đều sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo mà không điều chỉnh theo chức năng thận Cụ thể, việc sử dụng kháng sinh nhóm quinolon và imipenem mà không điều chỉnh liều có thể gây ra độc tính thần kinh - tâm thần như loạn thần, động kinh, kích thích và rối loạn giấc ngủ Ngoài ra, các thuốc có độc tính cao trên thận như colistin và aminoglycosid cũng dẫn đến pADR trên thận khi không được điều chỉnh liều Đặc biệt, việc sử dụng kháng sinh aminoglycosid không hiệu chỉnh có thể gây độc tính trên thính giác, dẫn đến nghe kém và giảm thính lực.

Bảng 3.14 Ảnh hưởng của nhóm kháng sinh nghi ngờ gây pADR lên các tổ chức cơ thể

PỨ toàn thân và tại vị trí dùng thuốc

Hô hấp, lồng ngực, trung thất

Chỉ số xét nghiệm bất thường

Cơ xương khớp, mô liên kết

Các kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam bao gồm Cephalosporin, Monobactam và Carbapenem Ngoài ra, còn có các kháng sinh khác như Glycopeptid, Polymyxins, Steroid, dẫn xuất Imidazol, Nitrofuran và các kháng sinh không được phân loại vào nhóm nào khác.

Bảng 3.15 Một số pADR typ A liên quan đến liều dùng của kháng sinh

Tuổi Giới Kháng sinh Biểu hiện ADR Nguyên nhân gây pADR

86 Nam Ciprofloxacin Loạn thần, kích động, rối loạn giấc ngủ

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi và có mức lọc creatinine (MLCT) 25ml/phút Theo hướng dẫn sử dụng của Mỹ, ciprofloxacin được khuyến cáo liều 250 – 500mg mỗi 18 giờ cho bệnh nhân có MLCT từ 5 – 29ml/phút Tuy nhiên, bệnh nhân hiện đang sử dụng liều 1000mg hai lần mỗi ngày.

73 Nam Imipenem Loạn thần, động kinh

BN được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết do E coli, có tiền sử suy thận, loạn thần

Theo khuyến cáo của SPC Anh, liều imipenem nên giảm xuống khoảng 1600 – 1200mg/ngày cho bệnh nhân suy thận, trong khi liều khởi đầu là 2000mg Tuy nhiên, hiện tại bệnh nhân vẫn đang sử dụng liều 2000mg/ngày mà không được điều chỉnh.

BN được chẩn đoán viêm phổi bệnh viện, MLCT= 39ml/phút Theo SPC của Anh, amikacin được khuyến cáo dùng liều 7,5 mg/kg/ngày với BN có MLCT<

50ml/phút Tuy nhiên, BN đang được dùng liều 17 mg/kg/ngày

Bệnh nhân (BN) được chẩn đoán mắc viêm phổi do A baumanii với chỉ số MLCT là 37 ml/phút Theo hướng dẫn của SPC tại Anh, liều khuyến cáo sử dụng colistin cho BN có MLCT từ 30 đến 50 ml/phút là từ 5,5 đến 7,5 MUI/ngày.

Tuy nhiên, BN đang được dùng liều 3MUIx 3 lần/ngày

BN được chẩn đoán lao, MLCT25ml/phút Theo Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị, dự phòng bệnh lao của Bộ Y tế, kanamycin được khuyến cáo dùng liều

12 – 15mg/kg cách nhật với bệnh nhân có MLCT

Tiêu đề	Đánh Giá Khả Năng Phòng Tránh Được Của Phản Ứng Có Hại Liên Quan Đến Kháng Sinh Trong Cơ Sở Dữ Liệu Báo Cáo ADR Tự Nguyện Tại Việt Nam
Tác giả	Nguyễn Thị Lý
Người hướng dẫn	TS. Vũ Đình Hòa, ThS. Trần Ngân Hà
Trường học	Trường Đại học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược sĩ
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2020
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	102
Dung lượng	3,91 MB