TỔNG QUAN Y VĂN
ĐẠI CƯƠNG
Bệnh lý huyết khối vi mạch (Thrombotic microangiopathies - TMAs) là nhóm bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng thiếu máu tán huyết vi mạch, giảm tiểu cầu và huyết khối vi mạch Dù có sự đa dạng về cơ chế bệnh sinh và tiên lượng, các bệnh lý này thường khó phân biệt do sự trùng lặp trong các đặc điểm lâm sàng.
Bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) là một dạng bệnh huyết khối vi mạch có thể ảnh hưởng đến bất kỳ cơ quan nào, thường gây tổn thương thần kinh và sốt Mặc dù tổn thương thận cũng khá phổ biến, nhưng tình trạng suy thận vô niệu rất hiếm gặp TTP thường liên quan đến tự kháng thể làm ức chế ADAMTS13, một loại enzym quan trọng trong quá trình đông máu Ngoài ra, TTP bẩm sinh, hay còn gọi là Hội chứng Upshaw – Schulman, là do sự thiếu hụt ADAMTS13 mang tính di truyền.
Vào năm 1924, Eli Moschcowitz đã báo cáo ca bệnh TTP đầu tiên, liên quan đến một bệnh nhân nữ 16 tuổi với triệu chứng sốt, thiếu máu nặng, tăng bạch cầu, xuất huyết dưới da dạng chấm và liệt nửa người Xét nghiệm máu cho thấy chức năng thận bình thường, nhưng nước tiểu có albumin và trụ hạt Tình trạng bệnh nhân xấu đi nhanh chóng, dẫn đến hôn mê và tử vong trong vòng hai tuần Khi thực hiện tử thi, Moschcowitz và cộng sự phát hiện huyết khối lan tỏa ở các động mạch và mao mạch, đặc biệt ở tim và thận Nhiều năm sau, những bệnh nhân có triệu chứng tương tự được chẩn đoán với tên gọi “bệnh Moschcowitz”, và tên TTP đã được đề xuất vào năm 1947 và trở nên phổ biến.
Năm 1966, nghiên cứu 272 trường hợp TTP đã xác định các đặc điểm lâm sàng chính của bệnh, bao gồm ngũ chứng kinh điển: giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết với nhiều mảnh vỡ hồng cầu, sốt, triệu chứng tổn thương thần kinh và tổn thương thận Phần lớn bệnh nhân là nữ, trong độ tuổi từ 10 đến 39, với tỷ lệ tử vong hơn 90% và thời gian nằm viện trung bình dưới 14 ngày trước khi tử vong Khoảng 80% bệnh nhân không sống quá 90 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng, mặc dù một số trường hợp đã hồi phục ngoạn mục sau khi cắt lách.
Nghiên cứu từ Moschcowitz năm 1952 đã chỉ ra rằng truyền máu có thể mang lại kết quả tích cực, và vào năm 1976, việc thay máu toàn bộ đã cải thiện tiên lượng cho 8/14 bệnh nhân TTP Thay huyết tương, đặc biệt khi sử dụng huyết tương hoặc huyết tương đã lấy kết tủa lạnh, cũng cho thấy hiệu quả khả quan, trong khi dịch thay thế chỉ chứa albumin không mang lại kết quả Hơn nữa, truyền huyết tương đơn thuần cũng có tác dụng tích cực, cho thấy việc bổ sung yếu tố bị thiếu trong huyết tương có thể cải thiện tình trạng bệnh Hội chứng Upshaw-Schulman, được mô tả lần đầu bởi Schulman và Upshaw, là một rối loạn bẩm sinh di truyền theo gen lặn, có đặc điểm tương tự như TTP ở người lớn, bao gồm cả phản ứng với liệu pháp huyết tương Năm 1982, mối liên hệ giữa xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và yếu tố von Willebrand được phát hiện ở 4 bệnh nhân mắc TTP mãn tính tái phát, với các yếu tố von Willebrand đa trùng hợp lớn hơn nhiều so với người bình thường Thiếu hụt enzyme phân cắt polymer dẫn đến sự hình thành các yếu tố von Willebrand lớn bất thường, gây kết tập tiểu cầu và huyết khối vi mạch Liệu pháp thay huyết tương cung cấp các enzyme cần thiết hoặc loại bỏ các yếu tố kích hoạt bệnh.
Vào năm 1996, một enzyme có khả năng phân cắt các mạch polymer gây bệnh đã được phát hiện, và không lâu sau, trẻ em mắc TTP bẩm sinh được phát hiện thiếu hụt enzyme này, trong khi người lớn mắc TTP lại có kháng thể ức chế enzyme Enzyme này, được gọi là ADAMTS13, đã được phân tích và xác nhận là có sự thiếu hụt nghiêm trọng trong bệnh TTP bẩm sinh và mắc phải Tuy nhiên, sự thiếu hụt ADAMTS13 hầu như không được ghi nhận trong bệnh lý tán huyết tăng ure (HUS) và các bệnh lý huyết khối vi mạch (TMA) khác.
CƠ CHẾ BỆNH SINH
Trong bệnh lý TTP, hai giả thuyết chính về nguyên nhân hình thành huyết khối vi mạch là tổn thương tế bào nội mạc và sự kết tập tiểu cầu không kiểm soát Tuy nhiên, giả thuyết về tổn thương tế bào nội mạc không được chứng minh do thiếu bằng chứng bệnh lý vi mạch ở bệnh nhân TTP Sự gia tăng yếu tố von Willebrand (vW) và tiểu cầu trong huyết khối, cùng với sự toàn vẹn của tế bào nội mạc, cho thấy huyết khối hình thành chủ yếu do rối loạn tương tác giữa yếu tố vW và tiểu cầu Do đó, sự mất cân bằng giữa yếu tố vW và tiểu cầu được coi là cơ chế chính gây ra huyết khối tiểu cầu trong bệnh lý TTP bẩm sinh và hầu hết các trường hợp TTP mắc phải.
Yếu tố vW là một glycoprotein huyết tương chủ yếu được sản xuất từ tế bào nội mạc mạch máu, đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ kết dính và ngưng tập tiểu cầu tại các vị trí tổn thương vi mạch máu trong điều kiện áp lực tuần hoàn cao Chức năng của yếu tố này là kết dính với mô liên kết (Collagen) và thụ thể glycoprotein Ib (GPIB) trên bề mặt tiểu cầu.
Yếu tố von Willebrand (vW) được tổng hợp trong tế bào nội mạc mạch máu dưới dạng chuỗi polymer, liên kết với nhau qua hai gốc sulfide Sau đó, yếu tố vW này được chuyển đổi thành dạng đơn phân trong tuần hoàn Quá trình chuyển đổi này được điều chỉnh bởi sự phân cắt lặp đi lặp lại tại liên kết Tyr1605 – Met1606 nhờ enzyme ADAMTS13.
ADAMTS13, a member of the ADAMTS metalloprotease family, consists of 1,427 amino acids and features a structural domain that includes metalloprotease (MP), disintegrin (Dis), thrombospondin type 1 repeat (TSR), and a cysteine-rich region.
(Cys) và spacer (Spa) ADAMTS 13 có thêm 7 miền TSR sau miền Spa và 2 miền CUB (complement C1r/C1s, Uegf, Bmp1) tiếp sau đó [126].
ADAMTS13 được tổng hợp tại tế bào hình sao ở gan, và trong trường hợp bệnh nhân suy gan, tế bào hình sao sẽ hoạt hóa và tăng sinh để duy trì hoạt tính của enzyme này Tuy nhiên, hoạt tính của ADAMTS13 trong cả tế bào hình sao và tế bào nội mô có thể bị giảm do ảnh hưởng của các cytokine.
Miền MP của ADAMTS13 chứa phân tử quan trọng cho hoạt tính protease của nó Ba vị trí bên ngoài ADAMTS13, bao gồm miền Dis, Cys và Spa, tương tác với kháng nguyên của yếu tố von Willebrand (vW) Sự gắn kết tại các vị trí này làm tăng cường hiệu quả ly giải giữa ADAMTS13 và yếu tố vW.
1.2.3 Sự điều hòa giữa yếu tố von Willerbrand và tiểu cầu bởi ADAMTS13
Các phân tử von Willebrand (vW) đa trùng hợp đóng vai trò quan trọng trong việc kết dính tiểu cầu tại các vị trí tổn thương mạch máu Chúng gắn vào các mô liên kết và thụ thể glycoprotein Ib (GPIB) trên bề mặt tiểu cầu Cụ thể, phân tử vW gắn với collagen qua miền A3 và với GPIB qua miền A1 Khi tiểu cầu kết dính với yếu tố vW, các phân tử vW bị kéo dài, khiến cho vùng A2 trở nên dễ tiếp cận với enzyme ADAMTS13, dẫn đến việc cắt các phân tử vW và phóng thích tiểu cầu đã kết dính.
Hình 1.1: Cấu trúc phân tử yếu tố von Willebrand
Yếu tố von Willebrand đa trùng phân bao gồm nhiều tiểu đơn vị, được cấu thành từ 3 vùng A, 6 vùng C, 3 vùng D và 1 vùng CK Các tiểu đơn vị này được kết nối với nhau bằng 2 cầu nối disulfid tại vị trí đầu tận C của vùng CK và đầu tận N của vùng D3 Vùng A1 tương tác với glycoprotein Ibα (GPIbα) của tiểu cầu, trong khi vùng A3 gắn với collagen, và vùng A2 chứa liên kết Tyr1605-Met1606, là vị trí phân cắt của ADAMTS13.
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử ADAMTS-13 và vị trí điểm phân cắt trên vWF của
Thiếu hụt enzyme ADAMTS13 gây cản trở quá trình cắt các phân tử đa trùng hợp, dẫn đến sự hình thành huyết khối tiểu cầu vi mạch, là cơ chế bệnh sinh chính trong TTP.
Hình 1.3: Cơ chế hình thành huyết khối trong TTP
Huyết khối tiểu cầu hình thành chủ yếu ở động mạch và mao mạch của các cơ quan như cơ tim, tuyến tụy, thận, tuyến thượng thận và não, trong khi tổn thương ở gan và phổi ít gặp hơn Thành phần chính của huyết khối bao gồm tiểu cầu, yếu tố von Willebrand (vW), một lượng nhỏ fibrin và một số tế bào viêm.
Nghiên cứu cho thấy, ở bệnh nhân TTP, sự kết dính giữa yếu tố von Willebrand (vW) và tiểu cầu sẽ không xảy ra khi nồng độ hoạt động của ADAMTS13 trong huyết tương vượt quá 10% Ngược lại, bệnh nhân có hoạt tính ADAMTS13 dưới 10% có thể không biểu hiện triệu chứng và vẫn duy trì số lượng tiểu cầu bình thường, do ảnh hưởng của các yếu tố khác như số lượng tiểu cầu, nồng độ vW và áp lực trong tuần hoàn.
Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng sự thiếu hụt ADAMTS13 có liên quan đến sự xuất hiện của các tự kháng thể ức chế ADAMTS13 ở bệnh nhân mắc hội chứng TTP Những tự kháng thể này thường là đa giá và thuộc loại IgG Đối với TTP bẩm sinh, một số nghiên cứu đã phát hiện đột biến gen ADAMTS13 trên nhiễm sắc thể 9q34.
Một số giả thuyết đã được đề xuất để giải thích cơ chế hình thành huyết khối trong bệnh lý TTP, bao gồm sự khiếm khuyết trong quá trình tiêu sợi huyết, tăng thrombomodulin lưu hành, hoạt hóa bất thường plasminogen ở mô, và sự hiện diện của kháng thể chống tế bào nội mô Tuy nhiên, các giả thuyết này vẫn chưa được chứng minh rõ ràng.
1.2.4 Các nguyên nhân gây thiếu hụt ADAMTS13
Sự thiếu hụt ADAMTS13 nặng thường do tồn tại chất ức chế protease tự miễn hoặc do hậu quả của đột biến gen ADAMTS13 [125, 126].
Hoạt tính của ADAMTS13 giảm trong nhiều tình trạng bệnh lý như nhiễm trùng huyết, sốt rét, suy đa cơ quan, phẫu thuật lớn, đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), bệnh lý tân sinh và thai kỳ Trong những trường hợp này, mức độ hoạt tính của ADAMTS13 thường giảm nhẹ đến trung bình, không đủ để hình thành huyết khối tiểu cầu Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có đột biến ADAMTS13 hoặc chất ức chế ADAMTS13, các tác nhân như nhiễm trùng, phẫu thuật hoặc thai kỳ có thể kích hoạt sự hình thành huyết khối tiểu cầu.
1.2.4.1 Kháng thể tự miễn ức chế ADAMTS13 Ở những bệnh nhân TTP mắc phải, chiếm 95% trường hợp TTP, sự thiếu hụtADAMTS13 là do tồn tại tự kháng thể ức chế ADAMTS13 [126] Chất ức chếADAMTS13 trong TTP chủ yếu là kháng thể đa giá loại IgG, đôi khi là IgA hoặcIgM [52] Cả 4 dưới nhóm IgG đều được phát hiện, mặc dù IgG4 là thường gặp nhất,phát hiện trên 90% bệnh nhân 10-40% bệnh nhân TTP biểu hiện phản ứng tự miễn dương tính với các kháng nguyên khác, điều này cho thấy các bệnh nhân này có khiếm khuyết điều hòa miễn dịch Sự điều hòa miễn dịch bị rối loạn xuất hiện cùng với biểu hiện quá mức của alen HLA-DRB1*11 ở những bệnh nhân TTP mắc phải [126].Điều trị với Ticlopidine làm tăng nguy cơ hình thành kháng thể ADAMTS13 gấp 50-300 lần Kháng thể xuất hiện khoảng 2-8 tuần sau dùng Ticlodipine Trong những trường hợp này, bệnh nhân đáp ứng tốt với thay huyết tương và ngưng thuốc, thường bệnh không tái phát [126].
DỊCH TỄ
Tần suất mới mắc bệnh TTP khoảng 2-7 trên 1 triệu người mỗi năm, với ước tính tại Hoa Kỳ là 4.5 trên 1 triệu dân Bệnh này tương đối hiếm gặp ở những bệnh nhân trẻ dưới 20 tuổi, trong khi tần suất mắc bệnh cao nhất ở độ tuổi từ 30 đến 50 Có sự khác biệt rõ rệt giữa tần suất mắc bệnh ở nam và nữ; ở độ tuổi dưới 50, tỷ lệ nữ mắc bệnh cao hơn nam giới, nhưng sau 60 tuổi, tần suất mắc bệnh ở nam và nữ gần như tương đương, với tỷ lệ trung bình là 1:2.
Các yếu tố nguy cơ TTP bao gồm người gốc Phi, béo phì, và người nhiễm HIV
Trong một nghiên cứu tại đô thị lớn, HIV được phát hiện ở hơn 50% bệnh nhân mắc TTP, trong khi việc sử dụng Ticlopidine làm tăng nguy cơ mắc TTP lên từ 50 đến 300 lần Ngược lại, Clopidogrel không cho thấy mối liên hệ rõ ràng với sự thiếu hụt ADAMTS13 Đối với những trường hợp không nhiễm HIV hoặc không sử dụng Ticlopidine, nguyên nhân gây ra TTP vẫn còn chưa được làm rõ.
TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Khởi phát của TTP có thể đột ngột hoặc diễn tiến âm ỉ trong vài tuần Ngũ chứng kinh điển bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết với mảnh vỡ hồng cầu, sốt, triệu chứng tổn thương thần kinh và thận Tuy nhiên, không phải bệnh nhân nào cũng biểu hiện đầy đủ 5 triệu chứng này; khoảng 1/3 bệnh nhân có triệu chứng thiếu máu tán huyết, thường là mệt mỏi và vàng da Giảm tiểu cầu có thể gây xuất huyết dạng điểm ở da và niêm mạc, trong khi xuất huyết nghiêm trọng hiếm gặp và thường xảy ra ở giai đoạn muộn Sốt có thể gặp ở 50% bệnh nhân khi nhập viện, nhưng cũng có thể xuất hiện muộn hơn.
Huyết khối vi mạch hệ thống có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là thần kinh trung ương và thận TTP thường khởi phát ở người khỏe mạnh với triệu chứng mơ hồ như mệt mỏi, đau đầu và chóng mặt, sau đó tiến triển thành các triệu chứng thần kinh rõ ràng hơn như rối loạn thị giác, thay đổi tính tình, ngất, nhầm lẫn, dị cảm, liệt nửa người, mất ngôn ngữ, co giật và hôn mê Tổn thương thận cũng khá phổ biến, nhưng suy thận cấp chỉ chiếm dưới 10% số bệnh nhân, với các triệu chứng như đa niệu, thiểu niệu, bất thường điện giải và tăng ure huyết, trong khi creatinin thường chỉ tăng nhẹ Khi suy thận xảy ra ở bệnh nhân TTP, cần xem xét các nguyên nhân khác.
Huyết khối vi mạch có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng cho tim như đau ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết và rối loạn nhịp tim Mặc dù huyết khối ở phổi hiếm gặp, nhưng trong những trường hợp nặng, nó có thể dẫn đến tình trạng nguy kịch hô hấp cấp, thường là do huyết khối từ tim.
Các triệu chứng tiêu hóa như đau bụng cấp, buồn nôn, nôn và tiêu chảy có thể chỉ ra tình trạng viêm tụy cấp hoặc thiếu máu mạc treo Một nghiên cứu cho thấy 20% bệnh nhân có gan to và lách to Ngoài ra, một số triệu chứng hiếm gặp khác bao gồm đau cơ, đau khớp, hiện tượng Raynaud và xuất huyết võng mạc.
Thời gian thiếu hụt ADAMTS13 không triệu chứng có thể kéo dài từ vài ngày đến nhiều năm Nghiên cứu theo dõi bệnh nhân có tiền sử TTP cho thấy nồng độ hoạt động của ADAMTS13 trong huyết tương có thể dao động từ vài tuần đến vài tháng trước khi giảm xuống dưới 10% mức bình thường, dẫn đến nguy cơ huyết khối.
Tình trạng giảm tiểu cầu mà không kèm theo thiếu máu tán huyết vi mạch có thể kéo dài từ vài ngày đến vài tháng, và diễn tiến của TTP trong giai đoạn này không phải lúc nào cũng xấu đi; một số bệnh nhân có khả năng tự phục hồi về mức tiểu cầu bình thường Trong giai đoạn này, bệnh nhân có thể bị chẩn đoán nhầm với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.
Nhiễm trùng, phẫu thuật hoặc thai kỳ có thể kích hoạt tình trạng TTP ở bệnh nhân thiếu hụt ADAMTS13, dẫn đến diễn tiến lâm sàng xấu hơn.
Trong hội chứng Upshaw – Schulman, chiếm 5% các trường hợp TTP bẩm sinh, trẻ sơ sinh thường có biểu hiện như suy nhược, vàng da và giảm tiểu cầu, nhưng các triệu chứng này có thể không được nhận thấy ngay Một số bệnh nhân có anh chị em ruột tử vong trước khi sinh do biến chứng huyết khối Mặc dù sự tán huyết có thể không nghiêm trọng và không được chú ý, nhưng đôi khi có thể xảy ra các biến chứng nghiêm trọng như động kinh Các triệu chứng thường cải thiện sau khi truyền máu, dẫn đến việc trẻ sơ sinh có thể được xuất viện mà không có chẩn đoán chính xác, chỉ khi các biến chứng phát sinh sau vài tuần hoặc nhiều năm.
Mức độ nghiêm trọng của bệnh TTP bẩm sinh có thể khác nhau giữa các cá thể và thay đổi theo thời gian, đặc biệt khi gặp các tình trạng như nhiễm trùng hoặc thai kỳ Nếu không được điều trị định kỳ bằng cách truyền huyết tương mỗi 2-4 tuần, nhiều bệnh nhân có thể gặp phải các biến chứng nghiêm trọng Huyết khối có thể dẫn đến các triệu chứng thần kinh, suy thận và viêm tụy Trong số những bệnh nhân không được truyền huyết tương thường xuyên, có tới 10-20% trường hợp tiến triển thành suy thận cấp, cần phải chạy thận, và 10% bệnh nhân có nguy cơ mắc suy thận mãn tính.
Bảng 1.1: Biểu hiện lâm sàng của 70 bệnh nhân TTP (hoạt độ ADAMTS13 1% có thể gợi ý mạnh mẽ về chẩn đoán TTP, và hiếm khi TTP được chẩn đoán mà không có sự hiện diện của mảnh vỡ hồng cầu.
Hình 1.4 minh họa mảnh vỡ hồng cầu trên lam máu ngoại biên của bệnh nhân TTP, với các hình dạng được ICSH công nhận bao gồm: A: hình tam giác, B: “mũ bảo hiểm” (helmet cell), C: keratocyte, và D: hồng cầu hình cầu nhỏ [137].
Giảm tiểu cầu là tình trạng nghiêm trọng, với hơn 50% bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 20 x 10^9/L Ngoài ra, tình trạng này có thể đi kèm với sự gia tăng bạch cầu, bao gồm sự chuyển dịch công thức bạch cầu sang trái và tăng số lượng bạch cầu chưa trưởng thành.
Tình trạng tán huyết thể hiện bằng chỉ số hồng cầu lưới tăng, tăng Bilirubin (chủ yếu là Bilirubin gián tiếp), LDH (lactate dehydrogenase) tăng cao thường trên
Nồng độ U/L đạt 1200 và Haptoglobin giảm, nhưng xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính, cho thấy tình trạng tán huyết cơ học không do nguyên nhân miễn dịch Protein niệu và tiểu máu vi thể thường xuất hiện, trong khi nồng độ Ure và Creatinin máu có thể bình thường hoặc tăng Men gan thường nằm trong giới hạn bình thường, nhưng nồng độ Amylase và Lipase có thể tăng Chụp CT vùng bụng có thể phát hiện viêm tụy khu trú hoặc dày lên thành ruột do thiếu máu hoặc nhồi máu Các chỉ số đông máu toàn bộ (PT, aPTT, Fibrinogen) thường nằm trong giới hạn bình thường, cho thấy vai trò nhỏ của đông máu nội mạch trong TTP, mặc dù có thể có sự gia tăng nhẹ các sản phẩm thoái hóa của fibrin như D-dimer và FDP Khoảng 50% bệnh nhân có kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính.
Tổn thương cơ tim thường được xác định qua việc tăng nồng độ Troponin T, trong khi điện tâm đồ (ECG) có thể cho thấy những thay đổi ST-T không đặc hiệu Đôi khi, huyết khối có thể tác động đến các động mạch vành lớn, dẫn đến nhồi máu cơ tim Tuy nhiên, loạn nhịp tim thường không xảy ra phổ biến.
Các chẩn đoán hình ảnh như CT và MRI thường được chỉ định khi có triệu chứng rối loạn thần kinh Chụp CT não thường không phát hiện bất thường, nhưng những trường hợp có bất thường trên CT thường liên quan đến nguy cơ tử vong cao hoặc di chứng thần kinh lâu dài Trong khi đó, chụp MRI não có khả năng phát hiện các tổn thương dạng chấm rải rác và đôi khi ghi nhận nhồi máu não.
Hình 1.5: Hình ảnh thiếu máu vùng vỏ và dưới vỏ não trên CT và MRI (mũi tên) của bệnh nhân TTP [30].
Xét nghiệm tủy xương không phải là yêu cầu bắt buộc trong trường hợp TTP, nhưng có thể phát hiện sự gia tăng hồng cầu và mẫu tiểu cầu Trong khi đó, xét nghiệm dịch não tủy thường không được chỉ định, tuy nhiên, có thể cho thấy nồng độ protein cao và xanthochromia tăng.
Hoạt tính của ADAMTS13 giảm dưới 10% so với mức bình thường trong trường hợp TTP cấp tính Trong quá trình hồi phục, hoạt tính này có thể tiếp tục giảm ở nhiều bệnh nhân Sự thiếu hụt nghiêm trọng của ADAMTS13 là yếu tố quan trọng trong chẩn đoán TTP, đặc biệt ở những bệnh nhân có bệnh kèm theo, điều này gây khó khăn cho việc xác định chính xác tình trạng bệnh.
Chẩn đoán sớm TTP là rất quan trọng để bắt đầu can thiệp điều trị cấp cứu thay huyết tương Tuy nhiên, xét nghiệm về hoạt tính ADAMTS13 và chất ức chế ADAMTS13 không phải lúc nào cũng có sẵn và các kỹ thuật xét nghiệm này chưa được chuẩn hóa hoàn toàn, dẫn đến kết quả có thể khác nhau hoặc không nhất quán Do đó, cần lưu ý rằng quyết định điều trị không nên chỉ dựa vào kết quả xét nghiệm ADAMTS13, vì điều này có thể làm chậm trễ việc bắt đầu điều trị và dẫn đến nguy cơ tử vong.
Chất ức chế ADAMTS13 được xác định bằng cách pha trộn huyết tương của bệnh nhân TTP với huyết tương của người bình thường, và có thể phát hiện ở 80% đến 90% bệnh nhân mắc bệnh Nồng độ chất ức chế ADAMTS13 thường rất thấp, thường dưới 2 U/mL và hiếm khi vượt quá 10 U/mL Phức hợp ADAMTS13 – IgG có thể được phát hiện qua kỹ thuật ELISA trong 97 – 100% trường hợp TTP, mặc dù xét nghiệm này có thể cho kết quả dương tính giả trong 5 – 15% trường hợp.
Việc tầm soát các bệnh lý gây huyết khối vi mạch là rất quan trọng, bao gồm các tình trạng như thai kỳ, thiếu cobalamin, lupus ban đỏ hệ thống (SLE), hội chứng kháng phospholipid, nhiễm HIV, và nhiễm vi khuẩn sản xuất độc tố Shiga.
Để chẩn đoán bệnh TTP, bệnh nhân cần thực hiện nhiều xét nghiệm do tính chất khó chẩn đoán của bệnh này, với các biểu hiện không đặc hiệu Việc phối hợp các kết quả xét nghiệm là cần thiết để xác định chính xác tình trạng bệnh.
Bảng 1.2: Các xét nghiệm chẩn đoán TTP [42.]
Xét nghiệm Kết quả/Mục đích tiến hành
Huyết đồ và phết máu ngoại biên Thiếu máu, giảm tiểu cầu, mảnh vỡ hồng cầu
Xét nghiệm Kết quả/Mục đích tiến hành
Xét nghiệm đông máu, Fibrinogen Bình thường BUN, Creatinin, Ion đồ Tổn thương thận
Troponin I/Troponin T Tổn thương tim
Chức năng gan Thường bình thường
Calcium Có thể giảm sau điều trị (thay huyết tương)
Tổng phân tích nước tiểu Tiểu đạm, tiểu máu Coombs’ test
Nhóm máu và screening test Âm tính Chuẩn bị truyền máu Viêm gan A, viêm gan B, C, HIV Tầm soát bệnh nền
Thử thai Bệnh nhân nữ ở độ tuổi sinh sản
Xét nghiệm hoạt độ ADAMTS13, kháng thể ADAMTS13 (nếu được)
Không cần chờ kết quả để quyết định phương pháp điều trị, việc thực hiện Điện tim và Siêu âm tim giúp phát hiện tổn thương ở tim Đồng thời, CT và MRI sọ não cũng được thực hiện để phát hiện tổn thương não, nhưng nên tiến hành khi thuận tiện để không cản trở quá trình điều trị.
Tìm kiếm nguyên nhân (nghi ngờ thứ phát)
Chức năng tuyến giáp Loại trừ bệnh Basedow Tầm soát kháng thể (ANA,RF, bao gồm cả bộ xét nghiệm Hội chứng kháng Phospholipid)
Loại trừ bệnh tự miễn có liên quan
Cấy phân Tìm E.coli (nếu có tiêu chảy)
CT ngực, bụng, khung chậu (nếu cần thiết) ± dấu ấn ung thư
Loại trừ bệnh lý ác tính
CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH
Chẩn đoán TTP được xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, với năm triệu chứng kinh điển: giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết có nhiều mảnh vỡ hồng cầu trong máu ngoại vi, sốt, triệu chứng tổn thương thần kinh và tổn thương thận Chẩn đoán chắc chắn nhất khi có đầy đủ năm triệu chứng kinh điển, cùng với việc định lượng giảm hoạt tính ADAMTS13 và sự hiện diện của kháng thể kháng ADAMTS13.
TTP có thể không biểu hiện đầy đủ 5 triệu chứng, với hơn 35% bệnh nhân không có triệu chứng thần kinh, suy thận và sốt Một số cơ sở y tế không thể đo hoạt tính của ADAMTS13 hoặc xác định kháng thể kháng ADAMTS13 Do đó, Galbusera và cộng sự khuyến cáo cần cân nhắc chẩn đoán TTP ngay cả khi chỉ có giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết, với phết máu ngoại vi cho thấy nhiều mảnh vỡ hồng cầu (schistocyte), không có bằng chứng của đông máu nội mạch lan tỏa, hoặc không có dấu hiệu của tình trạng tán huyết – tăng ure huyết như tiêu chảy chấp tính và thiểu niệu.
CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Chẩn đoán TTP gặp nhiều khó khăn do triệu chứng và xét nghiệm của nó tương tự như nhiều bệnh khác, đặc biệt là các bệnh lý huyết khối vi mạch Mặc dù sự giảm hoạt độ ADAMTS13 là yếu tố quan trọng trong chẩn đoán, nhưng các xét nghiệm để đo lường hoạt độ này thường quá đắt hoặc không chính xác Do đó, TTP có nhiều chẩn đoán phân biệt cần xem xét.
Bảng 1.3: Phân loại các bệnh lý huyết khối vi mạch [126].
TTP bẩm sinh (Hội chứng Upshaw – Schulman)
Thiếu hụt ADAMTS13 di truyền
TTP mắc phải Thiếu hụt ADAMTS13 mắc phải
Không có sự thiếu hụt ADAMTS13 Huyết khối vi mạch thứ phát Nhiễm trùng Đông máu nội mạch lan tỏa
Hóa trị hoặc xạ trị Ghép tạng
Thải ghép Bệnh lý mảnh ghép chống ký chủ
Hội chứng Trousseau Ung thư biểu mô di căn Ung thư máu dòng hồng cầu (AML – M6)
Thai kỳ Tiền sản giật, sản giật, hội chứng
Hội chứng Evans Lupus ban đỏ hệ thống Hội chứng Antiphospolipid
Mitomycin C Gemcitabine Cyclosporine Tacrolimus Hội chứng tán huyết – tăng ure
Tiêu chảy nhiễm trùngKhông liên quan tiêu chảy
ĐIỀU TRỊ
1.8.1 Điều trị TTP mắc phải
TTP là một bệnh lý cấp cứu với tỉ lệ tử vong cao, bệnh nhân trong giai đoạn cấp thường không ổn định và tình trạng có thể xấu đi nhanh chóng Cần thiết phải hồi sức và giải quyết rối loạn chức năng các cơ quan trọng yếu, sau đó chuyển bệnh nhân đến đơn vị có khả năng hồi sức và thay huyết tương Trước những năm 1970, tỷ lệ tử vong của TTP lên đến hơn 90%, nhưng hiện nay, nhờ vào chẩn đoán sớm và các biện pháp điều trị tích cực như thay huyết tương, tỷ lệ này đã giảm xuống còn khoảng 80-90%.
% bệnh nhân sống sót sau giai đoạn cấp tính của bệnh [19, 111, 126].
1.8.1.1 Thay huyết tương (Therapeutic plasma exchange-TPE)
Liệu pháp thay huyết tương nhằm bổ sung ADAMTS13 cho bệnh nhân và loại bỏ các tự kháng thể ức chế ADAMTS13 Sau khi chẩn đoán xác định TTP, việc thực hiện thay huyết tương cần được tiến hành sớm nhất có thể Nghiên cứu cho thấy liệu pháp thay huyết tương hiệu quả hơn so với liệu pháp truyền huyết tương tươi đông lạnh, đặc biệt tại hai thời điểm: cuối chu kỳ trị liệu đầu tiên và sau 6 tháng điều trị.
Liều tối ưu của thay huyết tương chưa được thống nhất, nhưng trong thực hành lâm sàng, thường thực hiện thay huyết tương mỗi ngày một lần với thể tích 40 hoặc 60 ml/kg, tương đương 1,0 hoặc 1,5 lượng huyết tương của bệnh nhân Đối với các trường hợp bệnh kháng trị, có thể tăng cường độ thay huyết tương lên 2 lần/ngày với thể tích huyết tương Nếu việc thay huyết tương bị trì hoãn, nên truyền huyết tương với liều 20 đến 40 ml/kg mỗi ngày.
Dịch thay thế cho bệnh nhân TTP nên chứa ADAMTS13, và huyết tương tươi đông lạnh hoặc huyết tương loại bỏ kết tủa lạnh đều mang lại hiệu quả điều trị tốt Huyết tương đã loại bỏ kết tủa lạnh có nồng độ ADAMTS13 bình thường, phù hợp cho việc thay huyết tương Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng huyết tương loại bỏ kết tủa lạnh không hiệu quả hơn huyết tương tươi đông lạnh trong điều trị ban đầu TTP.
Theo Hướng dẫn điều trị của Hội Huyết Học Anh [111]:
• Thay huyết tương hằng ngày ở mức 1.5 lần thể tích huyết tương cơ thể ở mọi lứa tuổi, đánh giá lâm sàng và xét nghiệm hằng ngày.
• Khi lâm sàng và xét nghiệm ổn định thì giảm xuống mức thay huyết tương bằng với thể tích huyết tương cơ thể.
• Cân nhắc tăng tần suất và thể tích thay huyết tương trong những trường hợp đe dọa tính mạng bệnh nhân.
Tiếp tục thay huyết tương hàng ngày ít nhất 2 ngày sau khi số lượng tiểu cầu đạt trên 150.000/mm³ Sau đó, dãn ra thay huyết tương cách ngày, rồi giảm xuống 2 lần mỗi tuần trong vài tuần Nếu tình trạng ổn định, có thể dừng hẳn và theo dõi để phát hiện tái phát.
Biến chứng của thay huyết tương chủ yếu liên quan đến đường truyền tĩnh mạch, bao gồm xuất huyết, tràn khí màng phổi, vỡ tim, huyết khối tĩnh mạch, nhiễm trùng và nhiễm nấm Đánh giá đáp ứng điều trị được thực hiện dựa trên sinh hiệu, số lượng tiểu cầu, độ tăng số lượng tiểu cầu và tình trạng thần kinh, được đánh giá qua sự mở mắt, vận động và đáp ứng lời nói.
TTP là một bệnh lý liên quan đến sự hiện diện của kháng thể kháng ADAMTS13, do đó, việc điều trị thường bao gồm liệu pháp ức chế miễn dịch kết hợp với thay huyết tương Trong giai đoạn cấp của TTP, corticosteroid được sử dụng phổ biến, với liều cao đường tĩnh mạch giúp cải thiện kết quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Cụ thể, prednisolone thường được chỉ định với liều 2 mg/kg/ngày trong những ngày đầu của thay huyết tương, sau đó giảm dần xuống 1 mg/kg/ngày Một phác đồ điều trị khác là sử dụng methylprednisolone với liều 1g/ngày trong 3 ngày.
Trước đây, Rituximab chỉ được xem như là một lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh nhân không đáp ứng với thay huyết tương và Corticosteroid, hoặc trong trường hợp TTP tái phát Tuy nhiên, hiện nay, Rituximab đã trở thành phương pháp điều trị hàng đầu cho bệnh nhân TTP Một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm cho thấy rằng Rituximab không chỉ làm giảm số lần thay huyết tương cần thiết để đạt lui bệnh mà còn giảm thời gian nằm viện và nguy cơ tái phát tới 80%.
TTP là 375 mg/m 2 da mỗi tuần trong vòng 4 tuần Liều dùng có thể tăng lên 8 liều trên bệnh nhân đáp ứng chậm [19].
Cần lưu ý rằng nồng độ Rituximab trong máu sẽ giảm sau thay huyết tương.
Cần thay huyết tương ít nhất 4 giờ sau khi sử dụng Rituximab để đạt hiệu quả tối ưu Để giảm thiểu tác động của việc thay huyết tương, có thể tăng tần suất sử dụng Rituximab lên mỗi 3-4 ngày Rituximab cần thời gian để phát huy tác dụng, vì vậy nên bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán TTP Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng Rituximab trong 3 ngày đầu mang lại kết quả tốt hơn so với việc sử dụng sau thời gian này.
Rituximab không chỉ đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn cấp mà còn có thể được sử dụng để dự phòng tái phát Đặc biệt, nếu bệnh nhân có sự giảm hoạt độ ADAMTS13 kéo dài, việc chỉ định Rituximab để phòng ngừa là cần thiết.
1.8.1.4 Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Aspirin liều thấp 75 mg/ngày có thể cải thiện tỉ lệ sống sót trong giai đoạn đầu của bệnh khi tiểu cầu trên 50 x 10^9/L, mặc dù bằng chứng còn hạn chế Clopidogrel là lựa chọn thay thế cho bệnh nhân dị ứng với Aspirin Bệnh nhân mắc TTP có nguy cơ cao về huyết khối tĩnh mạch sâu, do đó, kháng đông dự phòng như Heparin trọng lượng phân tử thấp có thể được áp dụng khi tiểu cầu vượt quá 50 x 10^9/L.
1.8.1.5 Thuốc ức chế miễn dịch khác
Trong những trường hợp TTP không đáp ứng với liệu pháp thay huyết tương và các liệu pháp ức chế miễn dịch khác, nghiên cứu cho thấy Vincristine có thể mang lại hiệu quả điều trị nhất định Liều Vincristine được khuyến nghị là 2 mg vào ngày đầu tiên, sau đó 1 mg vào ngày thứ 4 và ngày thứ 7, hoặc 2 mg mỗi tuần trong 14 tuần.
Mặc dù Cyclosporine có thể gây ra huyết khối vi mạch thứ phát, một số nghiên cứu đề xuất sử dụng thuốc này cho trường hợp TTP kháng trị Liều khuyến nghị là 2-3 mg/kg/ngày kết hợp với thay huyết tương Ngoài ra, Cyclosporine có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị duy trì trong 6 tháng đầu sau khi đạt được đáp ứng điều trị.
Cắt lách có thể giúp kéo dài thời gian lui bệnh và giảm tần suất tái phát bằng cách loại bỏ nguồn sản xuất kháng thể chống ADAMTS13 Phương pháp cắt lách nội soi có thể thực hiện an toàn cho hầu hết bệnh nhân Mặc dù đồng phân prostacycline và IVIG liều cao cũng được áp dụng, nhưng vẫn chưa có bằng chứng thuyết phục về hiệu quả của chúng.
Các phương pháp điều trị khác bao gồm cyclophosphamide, azathioprine, bortezomib, mycophenolate, N/acetylcystein, hóa trị phối hợp (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin, prednisone) và tự ghép tế bào gốc Hiện tại, các thuốc ngăn chặn sự gắn kết của yếu tố von Willebrand vào tiểu cầu cũng đang được nghiên cứu.
TÌNH HÌNH CÁC NGHIÊN CỨU VỀ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI
1.9.1 Các nghiên cứu về ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối trên thế giới
Nghiên cứu của Mark Levandovsky năm 2008 là một trong những nghiên cứu lớn đầu tiên về TTP, với 178 bệnh nhân được chọn trong 24 năm, trong đó 144 bệnh nhân mắc ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và 34 bệnh nhân mắc hội chứng tán huyết ure huyết Trong số đó, 50 bệnh nhân có nguyên nhân TTP thứ phát như ung thư, ghép tạng, nhiễm HIV, dùng thuốc Mitomycin, nhiễm trùng huyết và viêm gan siêu vi C Hầu hết bệnh nhân (97%) được thay huyết tương, 27% sử dụng corticoids và 12% dùng vincristine Kết quả điều trị cho thấy 53% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, 26% đạt đáp ứng không hoàn toàn, trong khi 21% thất bại điều trị Tỉ lệ tử vong trong 30 ngày đầu là 16%, và tỉ lệ sống sót toàn bộ sau 5 và 10 năm lần lượt là 54% và 48%.
Trong nghiên cứu của George J.N và cộng sự, 389 bệnh nhân đã được theo dõi trong 20 năm, với 97% trong số họ được thay huyết tương Khoảng 82% bệnh nhân sử dụng corticoids và 24% sử dụng rituximab, đạt tỉ lệ đáp ứng điều trị lên đến 95% So sánh giữa hai nhóm bệnh nhân có và không sử dụng rituximab cho thấy nhóm sử dụng rituximab có số lần thay huyết tương thấp hơn một cách có ý nghĩa.
30 ngày đầu là 10% bệnh nhân Tỷ lệ tái phát là 34,6% bệnh nhân.
1.9.2 Các nghiên cứu về ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối ở Việt Nam:
Tại Việt Nam, có ít trung tâm báo cáo về bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hương cho thấy 18 bệnh nhân được chọn trong một năm, trong đó 3 bệnh nhân có nguyên nhân thứ phát như ung thư và lupus ban đỏ hệ thống Tất cả bệnh nhân đều được điều trị bằng corticoids, và 77,8% được thay huyết tương Kết quả cho thấy 57,1% đạt đáp ứng hoàn toàn, trong khi tỉ lệ tử vong trong 30 ngày đầu là 44,4% Nghiên cứu của Tôn Minh Trí với 30 bệnh nhân không có đủ ngũ chứng kinh điển của TTP cho thấy tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm thay huyết tương là 76,4%, với tỉ lệ tử vong trong 30 ngày đầu là 41,1% Tỉ lệ sống sót 2 năm (OS) và thời gian sống không bệnh (EFS) trong nhóm thay huyết tương lần lượt là 58,8% và 48,5%, và biến chứng nhiễm trùng có liên quan đến tỉ lệ tử vong trong nhóm này.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Mô tả hàng loạt ca hồi cứu
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân được chẩn đoán TTP được điều trị bằng thay thế huyết tương thuốc ức chế miễn dịch.
Từ ngày 01/01/2014 đến 31/12/2019, Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Thành phố Hồ Chí Minh đã điều trị cho bệnh nhân chẩn đoán TTP bằng phương pháp thay thế huyết tương kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch.
TTP là một bệnh lý hiếm gặp, và trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tiến hành chọn mẫu trong khoảng thời gian từ 01/01/2014 đến 31/12/2019 tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM Tất cả bệnh nhân TTP được điều trị theo phác đồ tại bệnh viện này đều được đưa vào nghiên cứu.
• Bao gồm cả người lớn và trẻ em.
- Thiếu máu tán huyết với nhiều mảnh vỡ hồng cầu trên phết máu ngoại biên, xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính.
- Triệu chứng tổn thương thần kinh.
- Triệu chứng tổn thương thận.
• Có chỉ số PLASMIC ≥ 6 điểm (Mục 2.3.5.1)
• Được điều trị với phác đồ tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học.
Bệnh nhân có thể được chẩn đoán mắc các bệnh lý huyết khối vi mạch khác ngoài TTP trước khi khởi phát, bao gồm nhiễm trùng, đông máu nội mạch lan tỏa, ung thư, hóa trị, xạ trị, ghép tạng, thai kỳ và các bệnh tự miễn.
• Có tiền căn TTP bẩm sinh.
• Bệnh nhân có bệnh lý van cơ học.
• Tử vong sớm trước khi bắt đầu hoặc trong vòng 24g sau điều trị thay thế huyết tương
• Hồ sơ bệnh án không đầy đủ, rõ ràng.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1 Các bước tiến hành nghiên cứu
2.3.1.1 Xác định hồ sơ thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu
Dựa trên dữ liệu từ Khoa Hồi Sức Cấp Cứu của Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học, nghiên cứu đã chọn lựa các bệnh nhân mới được chẩn đoán và điều trị TTP trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2014 đến 31/12/2019.
- Thu nhận các thông tin hành chánh cơ bản vào phiếu thu thập số liệu như tên, giới tính, năm sinh, mã số bệnh nhân…
Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp sẽ truy lục hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân đã được dự kiến Sau đó, tiến hành rà soát hồ sơ để đảm bảo chỉ nhận vào những trường hợp đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chọn mẫu.
2.3.1.2 Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, sinh học của các bệnh nhân trong nghiên cứu vào lúc chẩn đoán
Các hồ sơ bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được thu thập đầy đủ thông tin về tiền sử bệnh, triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể tại thời điểm chẩn đoán.
Tất cả các xét nghiệm chẩn đoán đều được ghi nhận trong phiếu thu thập dữ liệu, bao gồm phân tích tế bào máu và phết máu ngoại vi, xét nghiệm đông máu như aPTT, PT, định lượng Fibrinogen, INR, sinh hóa với các chỉ số AST, ALT, Bilirubin gián tiếp, LDH, Creatinin, BUN, Haptoglobin và điện giải đồ Ngoài ra, còn có tổng phân tích nước tiểu, xét nghiệm miễn dịch cho các kháng thể tự miễn, Coombs trực tiếp/gián tiếp, xét nghiệm đo hoạt độ ADAMTS13, cùng với các hình ảnh học như Xquang ngực thẳng, siêu âm, CTscan, MRI và điện tâm đồ.
2.3.1.3 Đánh giá kết quả điều trị với điều trị thay thế huyết tương kết hợp với ức chế miễn dịch
Quá trình điều trị bệnh lý TTP sẽ được ghi chép cẩn thận, dựa trên phác đồ điều trị hiện hành tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM.
Hình 2.1: Lưu đồ điều trị bệnh ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM
TTP mới chẩn đoán Điều trị thay huyết tương ± Corticoid
Tiếp tục thay huyết tương ± Corticoid Bổ sung Rituximab
Bùng phát hay tái phát Lui bệnh
Tiểu cầu không hồi phục hay