Phác đồ Doxorubicin, Cisplatine điều trị hóa chất trước phẫu thuật có mức độ độc tính chấp nhận được nhưng chưa đánh giá được mức độ hoại tử khối u, mức độ thoái lui. Vậy vấn đề được đặt ra việc điều trị hóa chất trước phẫu thuật bằng phác đồ Doxorubicine, Cisplatine đạt kết quả thực tế như thế nào đã đặt ra cho chúng tôi hướng tới và thực hiện đề tài này với hai mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu 1. Đánh giá đáp ứng với hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant) phác đồ Doxorubicin kết hợp Cisplatin bệnh Sacôm xương thể thông thường giai đoạn II. 2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đáp ứng sau điều trị.
Một số đặc điểm phôi thai, giải phẫu và mô học của xương
Phôi thai
Xương có nguồn gốc từ trung mô và bắt đầu hình thành từ tuần thứ 5 của thai nhi, khi mầm chi trước và chi sau xuất hiện Trong quá trình phát triển, phần tận cùng của mầm chi dẹt lại và được phân cách với đoạn gần hình trụ, tạo ra 4 rãnh phân cách 5 vùng dày hơn, hình thành các ngón tay và ngón chân Đoạn gần của chi được chia thành 2 đoạn và 3 phần đặc trưng, cùng với sự phát triển của khớp khuỷu và khớp gối Phần xa của chi uốn cong về phía bụng, và chi trên cùng chi dưới xoắn 90 độ theo trục dọc nhưng theo hướng ngược nhau, dẫn đến khuỷu tay nằm ở phía lưng và đầu gối ở phía bụng.
Vào cuối ba tháng đầu thai kỳ, đầu gối và khuỷu tay bắt đầu hình thành rõ ràng, trong khi các xương của khung xương bắt đầu quá trình hóa xương với sự hình thành sụn Trong ba tháng giữa và cuối thai kỳ, chân và tay tiếp tục phát triển dài ra, với thân xương được cốt hóa Đầu xương, cấu trúc mô sụn ở hai đầu xương, liên kết với thân xương qua đĩa tăng trưởng, giúp tạo ra xương mới và làm dài thân xương cho đến khi trẻ ra đời và đạt tuổi trưởng thành Xương sọ tạo hình dạng "cánh" ở vùng đỉnh trán, với thóp hình thành ở đỉnh đầu hộp sọ thai nhi, dần dần thu hẹp khi các xương sọ phát triển, nhưng vẫn tồn tại cho đến khi trẻ được sinh ra.
Xương cột sống bao gồm nhiều đốt sống nhỏ, tổng cộng có 29 đốt sống được liên kết với nhau qua các đĩa gian đốt sống và dây chằng chắc chắn Mỗi đốt sống có cấu trúc gồm thân đốt sống ở phía trước và lỗ đốt sống ở phía sau, các lỗ này hợp lại tạo thành cột sống, nơi chứa tủy sống Đặc biệt, xương cột sống được chia thành 4 phần khi thai nhi đạt 18 tuần tuổi.
- Cột sống cổ: là phần trên cùng của cột sống từ đáy sọ tới vai, bao gồm 7 xương đốt sống.
- Cột sống ngực: là phần cột sống kế tiếp cột sống cổ, gồm 12 xương đốt sống từ vai tới phần lưng bụng trên
- Cột sống thắt lưng: là phần cột sống nối tiếp với cột sống ngực gồm 5 đốt sống thắt lưng nằm phía sau bụng.
Cột sống cùng, nằm ngay dưới các xương đốt thắt lưng, bao gồm 5 xương đốt sống dính liền, tạo thành một khối xương vững chắc Xương đốt sống cùng kết nối với xương chậu ở hai bên và tiếp giáp với xương cụt.
Quá trình tạo xương diễn ra từ từ, bắt đầu với mỗi xương đốt sống có một vòng sụn hoàn chỉnh bao quanh tủy sống Trong thời kỳ mang thai, xương thay thế sụn thông qua ba “trung tâm cốt hóa” riêng biệt trong mỗi xương đốt sống Dần dần, phần xương này phát triển lớn hơn, nhưng ở các xương đốt sống, sụn không được cốt hóa hoàn toàn cho đến khi trẻ ngừng tăng trưởng.
Giải phẫu
Bộ xương người được chia thành ba phần chính: xương đầu (bao gồm xương mặt và xương sọ), xương thân mình (gồm xương ức, xương sườn và xương sống) và xương chi (xương chi trên và xương chi dưới) Trẻ sơ sinh có khoảng 300 xương riêng lẻ, nhưng trong quá trình phát triển, các xương này hợp nhất lại, dẫn đến việc người lớn chỉ có 206 xương Khối xương sọ được cấu thành từ 8 xương ghép lại, trong khi cột sống bao gồm 33 đốt sống.
Cột sống của con người gồm 34 đốt sống kết nối với nhau, tạo thành hình dạng cong giống như hai chữ S Các xương sườn liên kết với cột sống và xương ức, hình thành lồng ngực bảo vệ các cơ quan nội tạng Xương tay và xương chân có cấu trúc tương tự nhau nhưng đã được phân hóa để phù hợp với chức năng đứng thẳng và lao động.
Căn cứ vào hình dạng và cấu tạo chia ra 3 loại xương gồm [9], [10], [21]:
Xương ống là loại xương phổ biến nhất trong cơ thể, có hình dạng giống như ống hoặc trụ Ở trẻ em, xương ống chứa tủy đỏ, trong khi ở người trưởng thành, chúng chuyển sang chứa mỡ vàng Ví dụ về xương ống bao gồm xương tay, xương đùi và xương cẳng chân.
Xương ống có cấu trúc từ ngoài vào trong bao gồm màng xương, màng xương mỏng, mô xương và khoang xương Hai đầu xương được cấu tạo từ mô xương xốp với các nan xương sắp xếp theo hình vòng cung, và được bao bọc bởi lớp sụn.
+ Hình dạng: kích thước ngắn không có cấu tạo hình ống như: xương đốt sống, xương cổ tay, xương cổ chân
+ Cấu tạo: bên ngoài là mô xương cứng, bên trong là mô xương xốp gồm các nan xương và các hốc nhỏ.
+ Hình dạng: hình bản dẹt, mỏng như xương sọ, xương bả vai, xương cánh chậu.
+ Cấu tạo: giống như xương ngắn
Khớp xương là nơi tiếp giáp giữa các đầu xương Khớp xương chia làm
3 loại: khớp động, khớp bán động và khớp bất động [9], [10], [21]
Khớp động là loại khớp phổ biến nhất, cho phép cử động dễ dàng như khớp cánh chậu và xương đùi, cũng như giữa xương đùi và xương chày Mỗi khớp có lớp sụn trơn, bóng và đàn hồi giúp giảm ma sát giữa hai đầu xương Bao hoạt dịch chứa chất dịch nhầy nằm giữa các khớp, trong khi bên ngoài được bảo vệ bởi các dây chằng dai và đàn hồi, tạo thành một bao kín cho hai đầu xương Nhờ cấu trúc này, khớp động cho phép cử động linh hoạt, đóng vai trò quan trọng trong cuộc sống con người Trong phẫu thuật ung thư xương, việc bảo toàn khớp và thực hiện phẫu thuật tiết kiệm chi phí có thể nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân thông qua việc duy trì một số hoạt động cơ năng.
Khớp bán động là loại khớp có đĩa sụn giữa hai đầu xương, giúp hạn chế cử động của khớp Ví dụ điển hình của khớp bán động bao gồm khớp đốt sống và khớp háng Ở trẻ em, các đĩa sụn này có tính đàn hồi cao hơn so với người lớn.
Khớp bất động là các khớp mà xương được cố định với nhau, ví dụ như xương hộp sọ và một số xương mặt Những xương này kết nối thông qua các răng cưa nhỏ hoặc các mép xương lợp lên nhau theo kiểu vảy cá, do đó khi cơ bắp co lại, khớp không di chuyển.
Mô học
Trong giai đoạn đầu hình thành xương, các tế bào tạo xương xuất hiện bên ngoài sụn và phôi, sau khi bị hủy bởi tế bào hủy xương Nguyên bào xương kết hợp với mạch máu tạo thành thớ xương, và sau đó bám vào các cấu trúc vĩnh viễn của xương, hình thành các trung tâm hóa xương với tế bào xương nằm giữa Mô xương là một loại mô liên kết đặc biệt, chứa chất căn bản có nhiễm ossein và canxi Các nguyên bào chịu trách nhiệm tạo ra mô xương, mô sụn, mô sợi, màng khớp, mạch máu và mô tuỷ, được phân biệt nhờ vào chất căn bản mà chúng sản xuất.
Xương bắt đầu từ các bè xương non, sau đó trưởng thành và được sắp xếp theo đường sức dưới tác động của nguyên bào xương và đại bào huỷ xương, hình thành nên xương phiến Vỏ xương đặc được cấu tạo bởi các phiến xương đồng tâm, tạo thành “đơn vị xương” được nuôi dưỡng bởi kênh Havers chạy dọc theo trục xương và các kênh Volkmann nhỏ hơn, vuông góc với trục xương Các kênh này liên kết với nhau, chứa mạch máu, thần kinh và mô liên kết.
- Tế bào gốc tạo xương: ưa bazơ, nhân bầu dục, khi biệt hóa trở thành nguyên bào xương, khi hợp lại trở thành đại bào hủy xương.
- Nguyên bào xương: hình thành do tế bào gốc biệt hóa, bào tương ưa kiềm, có một nhân, hạt nhân nổi rõ.
Tế bào xương là nguyên bào xương được bao quanh bởi chất căn bản, và khi tách ra khỏi chất này, chúng trở thành tế bào gốc tạo xương Tế bào xương có hình bầu dục với các nhánh bào tương kéo dài, nằm trong các hố nhỏ của chất gian bào gọi là “ổ xương” Các nhánh bào tương này đi vào các khe nhỏ gọi là vi quản xương, và các vi quản xương của hai tế bào xương có thể kết nối với nhau Tế bào xương có bào quan kém phát triển và không có trung thể.
Đại bào huỷ xương có kích thước lớn và chứa từ 3 đến vài chục nhân, với các nhân tập trung ở phần không tiếp xúc với xương Bào tương của đại bào này ưa bazơ nhẹ, đôi khi ưa axit, đồng thời chứa nhiều ty thể và bào quan kém phát triển Bào tương nhợt màu và có nhiều không bào.
Nguyên nhân bệnh sinh của sacôm tạo xương
Nguyên nhân của bệnh ung thư xương vẫn chưa được giải thích rõ ràng, tuy nhiên một số yếu tố đã được đề cập Năm 1912, tác giả Rous từ Đại học Rockefeller đã công bố bằng chứng cho thấy virus gây ra bệnh Sacôm xương, được gọi là virus sarcoma Rous (RSV) Virus này, thuộc nhóm retrovirus, chứa gene V-Src và được xem là một proto-oncogen Năm 2000, nghiên cứu của Kakar chỉ ra rằng oncogen c-Fos được phát hiện ở những bệnh nhân ung thư xương có phản ứng kém với hóa trị liệu Theo Fuchs và Pritchard (2002), các yếu tố liên quan đến bệnh bao gồm hóa chất, tia xạ, và các yếu tố hóa học như Beryllium và Methylcholanthrene, trong đó tia xạ được coi là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh.
Nghiên cứu của Tucker (1985, 1987) và Enzinger (1990, 1995) chỉ ra rằng bệnh nhân ung thư điều trị bằng tia xạ có nguy cơ cao mắc ung thư xương Ngoài ra, những người mắc bệnh Paget cũng có nguy cơ cao hơn so với những người không mắc bệnh này Đặc biệt, những cá nhân có tổn thương nhiễm sắc thể cũng có thể đối mặt với nguy cơ mắc ung thư xương tăng cao.
18 do mất Heterozygosity có nguy cơ mắc ung thư xương cao.
Chẩn đoán bệnh ung thư xương
Chẩn đoán lâm sàng
Đau là triệu chứng phổ biến nhất của ung thư xương, với khoảng 87,5% bệnh nhân trải qua cảm giác này Đau thường bắt đầu ở mức độ nhẹ và không thường xuyên, sau đó tăng lên thành đau liên tục và kéo dài Ngoài đau, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng khác như mệt mỏi, sốt, sụt cân, thiếu máu, và giảm chức năng vận động của chi Đôi khi, ung thư xương được phát hiện sau các chấn thương như tai nạn.
Ung thư xương thường xuất hiện tại xương dài, xương chậu và xương bả vai, với khối u có hình dạng hình thoi hoặc hình cầu, mật độ cứng chắc và ranh giới rõ Vùng da trên khối u có thể cảm thấy nóng hơn so với khu vực xung quanh, và đôi khi khối u lớn khiến tĩnh mạch giãn Teo cơ và sưng nề phần mềm là những phản ứng thường gặp và xuất hiện sớm Những ung thư xương gần khớp có thể gây hạn chế vận động, và cần lưu ý đến các trường hợp gãy xương tự nhiên hoặc sau chấn thương do tiến triển của bệnh Khi thăm khám, nên so sánh với chi đối bên Ung thư xương ít khi di căn hạch.
Chẩn đoán hình ảnh
Chụp phim X quang giúp xác định vị trí ban đầu của khối u trong xương, cho thấy tình trạng ung thư giai đoạn đầu, đồng thời phát hiện sự phá hủy và xâm lấn vào phần mềm Hình ảnh X quang có thể chỉ ra phản ứng của màng xương, với các dấu hiệu như hình ảnh vỏ hành, gai màng xương hoặc cựa gà, cùng với sự tạo xương, tiêu xương hoặc hỗn hợp giữa hai quá trình này Ngoài ra, phim X quang còn có khả năng phát hiện các gãy xương bệnh lý.
Trong bệnh Sacôm xương thể thông thường, hình ảnh tổn thương phổ biến trên phim X quang bao gồm sự phá hủy hành xương, cùng với các tổn thương hủy xương và tạo xương, hoặc có thể thấy cả hai dấu hiệu này.
Hình ảnh X quang thường gặp:
U tiêu xương gây ra sự hủy hoại xương, tạo ra các hình khuyết tròn hoặc bầu dục ở vùng đầu xương, lan rộng sang xương xốp và phần mềm Kết quả là đầu xương trở nên trống rỗng và dễ gãy, có thể có hoặc không có hình ảnh phá hủy vỏ xương Đôi khi, vùng ngoại vi xuất hiện hình cựa gà, trong khi trung tâm u có các bè xương vuông góc với trục lớn của xương, tạo ra hình ảnh giống như “cỏ cháy”.
Thể tạo xương được chia thành hai loại chính: thể đặc xương và thể màng xương Thể đặc xương có các tổn thương mờ đậm, đôi khi xuất hiện những vùng sáng, với đường viền không rõ nét, u phát triển làm phình to và làm mất cấu trúc xương bình thường, tạo ra hình dạng giống như súp lơ xâm nhập vào phần mềm Trong khi đó, thể màng xương ở giai đoạn đầu chỉ thấy hình gợn trong vỏ xương, màng xương bong ra và dần dần phá hủy vỏ xương theo chiều sâu và chiều rộng Đồng thời, có nhiều phản ứng tại màng xương tạo nên những vết đậm từ xương mọc ra tua tủa, với những gai nhọn thẳng góc với thân xương, tạo ra hình mờ rải rác được gọi là hình “cỏ cháy”.
3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cắt lớp vi tính cho phép đánh giá mức độ lan rộng của tổn thương trong xương, tuỷ xương và ngoài xương, đồng thời phát hiện sự huỷ xương dưới vỏ và các gãy xương khó nhận diện trên phim X quang Phương pháp này có giá trị trong việc đánh giá tổn thương vỏ xương và màng xương vôi hoá.
3.2.3 Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)
Nguyên lý của cộng hưởng từ hạt nhân đã được Felix Block và Edward Puroel phát hiện năm 1946, cộng hưởng từ được ứng dụng rộng rãi từ năm
Năm 1980, máy cộng hưởng từ đầu tiên trên thế giới được đưa vào hoạt động, đánh dấu bước tiến quan trọng trong việc tạo ảnh cơ thể người Hiện nay, kỹ thuật này đã trở thành công cụ phổ biến trong y học chẩn đoán hình ảnh, không chỉ trên toàn cầu mà còn tại các bệnh viện ở Việt Nam.
Chụp cộng hưởng từ (MRI) giúp phát hiện sự khác biệt tín hiệu giữa mô lành và mô bệnh nhờ vào sự khác biệt của nước trong mô Kỹ thuật này cho phép phân biệt các tổn thương dựa trên mức độ cộng hưởng từ trường, là phương pháp tối ưu để phát hiện tổn thương, sự lan rộng của khối u trong xương, tuỷ xương và mô mềm, cũng như xâm lấn thần kinh và mạch máu vào khớp MRI còn hỗ trợ phát hiện di căn nhảy cóc Đánh giá hiệu quả điều trị hóa chất thông qua hình ảnh MRI bằng cách so sánh các thông số chiều dài, chiều rộng và chiều sâu của khối u trước và sau điều trị, từ đó ước lượng thể tích khối u.
Xạ hình xương là phương pháp khảo sát giúp xác định kích thước, hình dạng và vị trí của các vùng bất thường trên xương thông qua việc tiêm một lượng nhỏ chất phóng xạ vào máu Chất phóng xạ, thường là Tc-99m – diphosphonate, sẽ được xương hấp thụ và phát hiện bằng dụng cụ Detect Kỹ thuật này cho phép khảo sát toàn bộ hệ xương của cơ thể, với thời điểm tối ưu để chụp là 2-3 giờ sau tiêm, khi tỷ lệ hấp thu chất đánh dấu giữa mô xương và mô mềm tăng cao Phương pháp này có độ nhạy cao, giúp phát hiện tổn thương ở giai đoạn rất sớm, xác định vị trí và giới hạn tổn thương, theo dõi sự tiến triển, tìm ra các ổ di căn, đặc biệt là di căn xương mà các phương pháp khác không thể phát hiện, và đánh giá hiệu quả điều trị.
3.2.5 Chụp PET CT (ghi hình cắt lớp vi tính bức xạ positron)
PET là phương pháp giúp phát hiện sớm và chính xác các tổn thương, di căn xa mà các phương pháp khác không thể nhận diện, đồng thời đánh giá hiệu quả điều trị ung thư Nó có khả năng phân biệt các tổ chức ung thư với sẹo xơ và hoại tử, cũng như phát hiện ung thư tái phát sớm hơn so với các thay đổi về giải phẫu và thể tích khối u qua các kỹ thuật ghi hình truyền thống như X quang, CT, MRI Đặc biệt, PET có thể thực hiện ghi hình toàn thân hoặc từng phần cơ thể.
Chẩn đoán phân biệt
Lâm sàng hay gặp ở trẻ em, nam mắc nhiều hơn nữ Khám lâm sàng Triệu chứng toàn thân: sốt cao, rét run
Thăm khám phát hiện: da viêm tấy đỏ, đau, có thể phát hiện lỗ rò mủ. Xét nghiệm: công thức máu, tăng bạch cầu đa nhân trung tính.
X-quang cho thấy xương mất chất vôi, màng xương bong tách ra và phồng lên, trong khi lớp xương mới hình thành bên trong màng xương Hình ảnh cũng cho thấy sự hiện diện của mảnh xương chết nằm trong vùng tổn thương.
Nguyên nhân do vi khuẩn tụ cầu vàng.
Nguyên nhân do tụ cầu vàng hoặc liên cầu. Đau vùng cơ viêm, hạn chế vận động chi do đau.
Xét nghiệm: công thức máu, bạch cầu đa nhân trung tính tăng, máu lắng tăng.
X quang: không có tổn thương xương ,một số trường hợp có thể thấy hơi dày màng xương.
Sacôm cơ vân và sacôm không cơ vân thường dễ bị nhầm lẫn do kích thước lớn và vị trí phát triển sâu trong cơ vân Các khối u này có thể xuất hiện ở nhiều vị trí trong cùng một nhóm cơ và phát triển nhanh chóng, thậm chí xâm lấn màng xương Để phân biệt chúng, việc sử dụng chụp cộng hưởng từ hạt nhân là rất cần thiết.
Các loại khối u xương như u tế bào khổng lồ, u nang xương phình mạch và chondroblastoma cần được phân biệt chính xác Sinh thiết khối u và xét nghiệm mô bệnh học là yếu tố quyết định trong quá trình chẩn đoán.
Nhiều loại ung thư có khả năng di căn đến xương, với triệu chứng phổ biến là đau và có thể dẫn đến gãy xương bệnh lý, kèm theo hoặc không kèm theo các dấu hiệu lâm sàng của u nguyên phát Việc thăm khám có thể giúp phát hiện u nguyên phát Một số bệnh ung thư thường gặp có thể di căn đến xương bao gồm ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư đại trực tràng.
Chẩn đoán mô bệnh học và hoá mô miễn dịch
Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học đóng vai trò quan trọng trong việc xác định chính xác ung thư xương, đặc biệt khi phương pháp điều trị có thể bao gồm cắt cụt chi hoặc tháo khớp Do đó, việc sử dụng kim nhỏ để lấy tế bào cho chẩn đoán tế bào học không được khuyến khích Thay vào đó, lựa chọn biện pháp sinh thiết chẩn đoán hợp lý hơn, bao gồm sinh thiết mở và sinh thiết kim lớn.
Sinh thiết mở là phương pháp lấy bệnh phẩm bằng cách rạch da trực tiếp vào khối u, nhằm chẩn đoán mô bệnh học Kích thước mẫu bệnh phẩm cần lớn hơn 1cm và phải lấy từ vùng giáp ranh giữa u và tổ chức lành, tránh vùng mủn nát hoặc hoại tử Quá trình lấy u phải đảm bảo không làm tổn thương cơ, gây tụ máu hay lan tràn tế bào ung thư Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là tạo ra đường rạch rộng, gây tổn thương nhiều cho da và mô mềm.
Sinh thiết kim lớn sử dụng kim tru-cut có đường kính 2cm và chiều dài 15cm để lấy mẫu bệnh phẩm với kích thước tối thiểu 1cm x 2cm Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là kích thước bệnh phẩm tương đối nhỏ Nếu lấy phải tổ chức mủn nát, cần xem xét chỉ định sinh thiết mở.
Kết quả nhuộm Hematocylin Eosine
Hình ảnh vi thể của thành phần u bao gồm nguyên bào xương, nguyên bào sụn, nguyên bào xơ, và tế bào khổng lồ chiếm ưu thế Các tế bào nhỏ có giãn mạch và chất dạng xương từng ổ thường đan xen chặt chẽ với chất dạng xương của sacôm tạo xương điển hình, trong khi ít có mô đệm xen vào Bờ của các thành phần này không rõ rệt như ở u nguyên bào xương, u xương dạng xương và tăng sinh xương phản ứng, với mức độ ngấm chất khoáng khác nhau.
Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân giai đoạn Enneking, được phát triển bởi tác giả Enneking và cộng sự tại trường đại học Florida, cung cấp một phương pháp phân loại hiệu quả cho u xương ác tính, đặc biệt là sacôm xương Phương pháp này không chỉ liên quan đến chỉ dẫn phẫu thuật mà còn dễ dàng áp dụng, hiện đang được công nhận rộng rãi trong việc phân giai đoạn các khối u xương.
G0: lành tính, G1: ác tính thấp, G2: ác tính cao
- Khối u nguyên phát (Tumor: T) gồm có T1: u tại chỗ, T2: u phá vỡ vỏ và xâm lấn ra phần mềm, khớp
- Di căn: M0 không có di căn tại vùng và di căn xa, M1 có di căn tại vùng hoặc di căn xa
Enneking và cộng sự áp dụng hệ thống giai đoạn phẫu thuật với sacôm xương nhằm mục đích:
- Hợp nhất các dấu hiệu tiên lượng trong hệ thống: mô tả mức độ tiến triển của nguy cơ tái phát tại vùng và di căn xa.
- Phân tầng giai đoạn có liên quan đến chỉ dẫn phẫu thuật.
Điều trị hỗ trợ cho khối u ác tính của xương được xác định dựa trên giai đoạn mô học, bao gồm cả khối u trong xương và xâm lấn ra ngoài vỏ xương, cũng như tình trạng di căn xa Hệ thống này giúp dễ dàng so sánh hiệu quả của các liệu pháp điều trị hiện tại Sacôm xương thể thông thường, với độ ác tính cao, được phân loại vào giai đoạn G2.
Bảng: Hệ thống giai đoạn theo Enneking và cộng sự với ung thư xương
Giai đoạn Độ mô học U nguyên phát Di căn
III Bất kỳ G Bất kỳ T M1
Phân loại sacôm xương theo WHO (World Health Organization)
Năm 2002 Tổ chức Y tế thế giới phân loại sacôm xương gồm: 8 loại Sacôm tạo xương thể thông thường
Sacôm tạo xương dạng dãn mạch
Sacôm tạo xương tế bào nhỏ
Sacôm tạo xương trung tâm ác tính thấp
Sacôm tạo xương thứ phát
Sacôm tạo xương cận vỏ
Sacôm tạo xương bề mặt ác tính cao
Các phương pháp điều trị sacôm tạo xương
Phương pháp điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho sacôm xương, được quyết định dựa trên vị trí, kích thước, mức độ xâm lấn và di căn của khối u Dù bệnh nhân có phản ứng tốt với hóa trị, phẫu thuật vẫn là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Phẫu thuật cắt cụt hoặc tháo khớp được chỉ định trong các trường hợp tổn thương mạch máu và thần kinh nghiêm trọng, gãy xương bệnh lý có nguy cơ lây lan tế bào ung thư, hoặc khi phẫu thuật bảo tồn có thể dẫn đến tái phát và lây lan tế bào ung thư Ngoài ra, các trường hợp nhiễm trùng tại u, tổn thương phần mềm và da rộng, cũng như khi bệnh nhân không đáp ứng với hóa trị hoặc có u vỡ trong khi phẫu thuật cũng cần xem xét cắt chi.
Phẫu thuật bảo tồn chi là kỹ thuật cắt bỏ khối u và ghép phục hồi đoạn xương đã mất hoặc thay thế bằng xương giả, khớp giả, thường kết hợp với điều trị hóa chất Phương pháp này thích hợp cho bệnh nhân sau tuổi dậy thì, với khối u còn khu trú, không xâm lấn mạch máu thần kinh, và có khả năng phục hồi vận động, cảm giác sau phẫu thuật Nguyên tắc quan trọng trong phẫu thuật là đảm bảo diện cắt xương cách bờ khối u tối thiểu 6cm.
Phương pháp điều trị hoá chất
Khoảng 80% bệnh nhân ung thư xương có vi di căn khi được chẩn đoán, cho thấy tỷ lệ này khá cao Điều này tạo cơ sở cho việc áp dụng điều trị hóa chất, và hóa trị kết hợp với phẫu thuật đã chứng minh mang lại lợi ích nhất định trong điều trị ung thư xương.
Từ những năm 1960 hóa chất đã được sử dụng điều trị triệu chứng nhằm cải thiện chất lượng sống cho người bệnh Từ 1972 tại châu Âu và châu
Mỹ đã nghiên cứu và áp dụng điều trị hóa chất cho ung thư xương, bắt đầu với phác đồ hóa chất Conpadri tại bệnh viện MD Anderson Từ năm 1974, hóa chất Methotrexate liều cao được đưa vào điều trị, và đến năm 1975, các hóa chất khác như Adriamycin, Bleomycin, và Cytoxan cũng được áp dụng Nghiên cứu của Picci và cộng sự (1993) cho thấy việc điều trị hóa chất bổ trợ trước và sau phẫu thuật đã làm tăng tỷ lệ sống thêm đáng kể so với những bệnh nhân không được điều trị hóa chất.
Ngày nay, điều trị hóa chất trước phẫu thuật trở nên phổ biến, giúp đánh giá mức độ hoại tử khối u tại thời điểm phẫu thuật và tiết kiệm chi phí cho phác đồ hóa chất sau phẫu thuật Đối với u xương ác tính, các loại thuốc thường được sử dụng bao gồm Doxorubicin, Methotrexate liều cao, Cisplatin và Ifosfamide Nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009 cho thấy, phác đồ Doxorubicin và Cisplatin sau phẫu thuật cho bệnh nhân sarcoma xương giai đoạn 2 đạt tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 62,6% và sống thêm không bệnh là 58,1% Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân phải cắt cụt và tháo khớp vẫn cao, chiếm 84,2%.
[7] Một số phác đồ điều trị hoá chất với sacôm xương khác như phác đồ T-
Phác đồ Methotrexat liều cao và Doxorubicin (HDMTX-DOX) cùng với phác đồ EOI (European Osteosarcoma Intergroup) kết hợp Doxorubicin và Cisplatin đã chứng minh giá trị trong điều trị sarcôm xương Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng, hình ảnh X quang và đặc biệt là đánh giá trên mô bệnh học với hệ thống Huvos, phân loại mức độ hoại tử từ 0% đến 100% Đáp ứng hóa chất ở mức độ III và IV cho thấy kết quả tốt, với bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng cao sau điều trị hóa chất trước phẫu thuật có khả năng tiếp tục đáp ứng tốt sau phẫu thuật Kể từ năm 1970, hóa chất đã được áp dụng như một phương pháp điều trị bổ trợ nhằm giảm tỷ lệ tái phát và di căn sau khi phẫu thuật cắt cụt chi hoặc cắt u nguyên phát.
Phương pháp điều trị tia xạ và sinh học
Phần lớn sacôm xương không phản ứng với tia xạ, do đó vai trò của tia xạ trong điều trị là hạn chế Mặc dù liều tia xạ 80 Gy có thể gây hoại tử u, nhưng liều này cũng gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng cho bệnh nhân Tia xạ chỉ nên được áp dụng trong một số trường hợp đặc biệt, như để giảm đau cho bệnh nhân.
6.3.2 Phương pháp điều trị bằng sinh học
Từ năm 1972, Bệnh viện Karolinska ở Stockholm, Thụy Điển, đã tiến hành điều trị bổ trợ bằng Interferon cho bệnh nhân ung thư xương sau phẫu thuật, cho thấy sự cải thiện rõ rệt so với các trường hợp không được điều trị bổ trợ Phương pháp điều trị này bao gồm việc sử dụng kháng thể đơn dòng.
Trong một nghiên cứu pha II năm 2009 tại Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, các nhà nghiên cứu đã tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng Herceptin cho bệnh nhân mắc sarcom xương giai đoạn II có yếu tố Her-2/neu dương tính Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu này vẫn chưa rõ ràng.
Một số xét nghiệm có giá trị tiên lượng bệnh
Lactate dehydrogenease (LDH)
Enzyme Lactate dehydrogenase (LDH) đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển đổi lactate thành pyruvate, là một bước thiết yếu trong sản xuất năng lượng tế bào LDH có mặt trong nhiều loại tế bào trong cơ thể và mức độ enzyme này có thể được sử dụng để theo dõi điều trị một số bệnh ung thư, bao gồm ung thư xương, ung thư tinh hoàn, sarcoma Ewing, u lympho không Hodgkin và một số loại bệnh bạch cầu Tăng nồng độ LDH cũng có thể liên quan đến các bệnh không phải ung thư như suy tim, suy giáp, thiếu máu, bệnh phổi hoặc bệnh gan Nghiên cứu tại Rizzoli cho thấy bệnh nhân ung thư xương có mức LDH trong máu bình thường có tỷ lệ sống thêm 5 năm cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân có mức LDH tăng cao.
Alkaline phosphatase huyết thanh (ALP)
Phosphatase kiềm là một loại enzyme quan trọng trong cơ thể, chủ yếu được sản xuất từ xương tạo cốt bào và một phần nhỏ từ gan, hoạt động hiệu quả ở pH từ 9,2 đến 9,6 Enzyme này có vai trò trong việc thủy phân monoester của axit pyrophosphoric và có thể gia tăng trong máu khi có sự hoạt động của nguyên bào xương, do đó, nó trở thành chỉ số quan trọng để theo dõi và tiên lượng tình trạng sức khỏe Trong trường hợp ung thư xương, phosphatase kiềm là yếu tố tiên lượng độc lập và có thể giảm về mức bình thường sau khi cắt bỏ sacôm xương; nếu sau đó tăng trở lại, cần xem xét khả năng tái phát hoặc di căn xa Nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009 cho thấy nồng độ ALP trong máu có liên quan đến mức độ xâm lấn phần mềm của khối u và thời gian sống thêm, đặc biệt khi ALP tăng gấp đôi so với mức bình thường.
Hệ thống Huvos đánh giá mức độ hoại tử u trên mô bệnh học
Nhiều hệ thống đánh giá mức độ hoại tử u trên mô bệnh học đối với hóa chất trước phẫu thuật trong Sacôm xương, bao gồm Huvos, Salzer-kunts-chik và Picci, với mỗi hệ thống phân loại khác nhau Trong số đó, hệ thống Huvos, được phát triển bởi tác giả Huvos và cộng sự tại Viện Ung thư Memorial – Sloan – Kettering, được áp dụng rộng rãi hơn Một nghiên cứu hồi cứu từ EOI (European Osteosarcoma Intergroup – Vương quốc Anh) trong giai đoạn 1983 - 1986 với 570 bệnh nhân cho thấy mối liên hệ giữa mức độ hoại tử u trên mô bệnh học và tỷ lệ sống 5 năm: 28% bệnh nhân đáp ứng tốt có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 75%, trong khi 72% bệnh nhân đáp ứng kém chỉ có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 45%.
Năm 1993, EOI lần đầu tiên áp dụng hệ thống Huvos trong việc đánh giá mức độ hoại tử u và phân tích mối liên quan với thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư xương trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng Kết quả cho thấy phác đồ hóa chất Cisplatin kết hợp Doxorubicin mang lại thời gian sống thêm khả quan hơn so với các phác đồ truyền thống như Methotrexat Đồng thời, có sự liên quan chặt chẽ giữa mức độ hoại tử u trên mô bệnh học sau điều trị với liều hóa chất và thời gian sống thêm.
Bảng: Mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos Độ Tỷ lệ hoại tử u (%) Hình ảnh trên mô bệnh học
I 0-49 Không hoặc hoại tử rất ít
Vùng tế bào u hoại tử và xơ hóa do điều trị hóa chất trong khối u có sự khác biệt rõ rệt giữa hai giai đoạn Ở giai đoạn II (50 – 89), vùng tế bào u hoại tử và xơ hóa xuất hiện, trong khi ở giai đoạn III (90 – 99), tình trạng này chiếm gần như toàn bộ, chỉ còn lại một ít ổ tế bào u rải rác.
IV 100 Không còn bằng chứng tế bào u trên mẫu bệnh phẩm
Đánh giá hoại tử u trên phim cộng hưởng từ (MRI)
Năm 1992, de Baere T tại Viện Gustave Roussy (Pháp) đã đánh giá độ tương phản trên phim MRI trong ung thư xương sau điều trị hóa chất Năm 1994, Reddick và các cộng sự (Mỹ) nghiên cứu giá trị tín hiệu trên phim MRI trong lâm sàng Năm 1999, tác giả nghiên cứu tín hiệu hình ảnh MRI trong ung thư xương J Bajpai và cộng sự (Viện khoa học y học Ấn Độ) đã chứng minh mối liên quan giữa hình ảnh MRI và mức độ hoại tử u trên mô bệnh học trong ung thư xương giai đoạn sớm được điều trị hóa chất trước phẫu thuật (2006-2008) Hình ảnh MRI được coi là dự báo đáp ứng điều trị, dựa trên các thông số và ước tính thể tích u Năm 2008, Min Suk Kim và Soo-Yoong Lee (Hàn Quốc) tìm thấy mối liên quan giữa mức độ hoại tử u trên mô bệnh học, thông số MRI và thời gian sống thêm trong ung thư xương Năm 2010, Kiyoshi Oka (Nhật Bản) đã đánh giá hệ số khuếch tán trung bình và tối thiểu trên phim MRI liên quan đến mức độ hoại tử u trong điều trị hóa chất trước phẫu thuật Min Suk Kim và Soo-Yoong Lee cho rằng giảm thể tích khối u có thể tiên lượng đáp ứng tốt, trong khi khối lượng tăng hoặc ổn định dự đoán đáp ứng kém Các thông số MRI được đo bao gồm chiều dài, chiều rộng và chiều sâu khối u trước và sau ba đợt hóa chất.
Bảng: Cách tính thể tích khối u theo phim MRI
Dài Rộng Sâu Khối lượng
Xem khối u cắt ngang theo giải phẫu, hình dáng khối u được xem như hình elip, công thức tính thể tích khối u theo quy chuẩn:
V = (4π/3) × chiều dài × chiều rộng × chiều sâu
- Chiều dài, chiều rộng, chiều sâu tính bằng cm.
Đối tượng nghiên cứu
Các trường hợp bệnh nhân bị ung thư xương dài giai đoạn IIA, IIB được điều trị tại bệnh viện K từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 9 năm 2012.
- Có đủ hồ sơ bệnh án
- Giai đoạn IIA, IIB theo phân loại của Ennerking
- Chụp X quang trước và sau điều trị hóa chất
- Chụp phim MRI trước và sau điều trị hóa chất 3 đợt, kết quả được đọc tại khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện K
- Sinh thiết mở chẩn đoán mô bệnh học trước điều trị
- Điều trị hóa chất phác đồ Doxorubin và Cisplatine đủ 3 đợt
- Bệnh nhân và gia đình tự nguyện tham gia nghiên cứu
- Các xét nghiệm máu, chức năng gan, chức năng thận ở mức độ bình thường.
- Mô bệnh học không phải Sacôm tạo xương thể thông thường
- Có bệnh lý ở thận và tim kèm theo
- Không điều trị đủ số đợt hoá chất
- Không làm xét nghiệm mô bệnh học sau 3 đợt hóa chất.
1.3 Tính cỡ mẫu cho nghiên cứu:
Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá mức độ thoái lui tế bào u trên mô bệnh học Nghiên cứu của EOI năm 2007 cho thấy tỷ lệ đáp ứng tốt trên mô bệnh học ở bệnh nhân Sacôm xương là 36% khi điều trị bằng hóa chất Doxorubicin và Cisplatin trước phẫu thuật Tỷ lệ hoại tử u trên mô bệnh học lớn hơn 90% được xếp vào nhóm đáp ứng tốt, với ước lượng sai số khoảng 15.
% Áp dụng công thức tính cỡ mẫu ước lượng cho một tỷ lệ:
N là số bệnh nhân tối thiểu cần có trong nghiên cứu
E là ước lượng sai số trong nghiên cứu
Như vậy cỡ mẫu của nghiên cứu tối thiểu cần phải có 40 bệnh nhân.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả can thiệp và đánh giá trước sau
- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn đã nêu
- Chẩn đoán bệnh dựa vào:
Chụp X quang và chụp MRI được thực hiện và đọc kết quả tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện K.
Sinh thiết mô bệnh học được thực hiện tại khoa ngoại của bệnh viện K thông qua phương pháp sinh thiết mở Kết quả của quá trình này sẽ được phân tích và đọc tại khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào của bệnh viện K.
- Các xét nghiệm trước điều trị:
+ Xét nghiệm máu, chức năng gan, thận
+ Xét nghiệm Phosphatase kiềm, LDH (lactatdehydrogenease).
Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ được đánh giá trước khi điều trị, bao gồm các xét nghiệm công thức máu, chức năng gan và chức năng thận Tất cả các xét nghiệm này sẽ được thực hiện tại khoa Xét nghiệm của bệnh viện và phải đảm bảo nằm trong ngưỡng bình thường.
K, điện tim cũng được làm tại khoa xét nghiệm bệnh viện K
Tiến hành điều trị hóa chất: Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin
Doxorubicin 25mg/m² được truyền tĩnh mạch từ ngày 1 đến ngày 3, pha trong dung dịch Glucose 5% Tốc độ truyền là 40 đến 50 giọt mỗi phút, và chai hóa chất sau khi pha cần được bọc bằng chất liệu mềm màu đen để tránh tác dụng của ánh sáng.
Cisplatin 100 mg/m² được truyền tĩnh mạch liên tục vào ngày đầu tiên, pha trong dung dịch Natriclorua 9‰ Sau khi truyền xong, cần sử dụng Manitol 20% để lợi niệu và bù đủ lượng dịch tối thiểu từ 1 đến 2 lít Đồng thời, theo dõi mức độ nôn và buồn nôn, sử dụng thuốc chống nôn Ondansetron 8 mg tiêm tĩnh mạch chậm kết hợp với corticoide để tăng hiệu quả chống nôn.
Chu kỳ điều trị là 21 ngày Bệnh nhân được điều trị 3 đợt.
Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được xét nghiệm lại công thức máu, chức năng gan và thận, đồng thời đánh giá độc tính của hóa chất Chỉ những bệnh nhân đạt tiêu chuẩn mới được tiếp tục điều trị.
Sau 3 đợt điều trị bệnh nhân được đánh giá bằng lâm sàng và các xét nghiệm. Đánh giá kết quả đáp ứng hóa chất sau 3 đợt:
+ Lâm sàng: khối u đo kích thước (chu vi vùng tổn thương) trước và sau điều trị đơn vị tính là centimet (cm)
+ Hình ảnh X quang: so sánh hình ảnh can xi hóa, can màng xương trước và sau điều trị
Phim cộng hưởng từ được sử dụng để so sánh hoại tử khối u thông qua phương pháp tính thể tích khối u, theo nghiên cứu của tác giả Min Suk Kim và Soo – Yoong Lee từ Hàn Quốc, trước và sau khi điều trị.
Mô bệnh học mức độ hoại tử tế bào u theo Huvos được chia thành 4 mức độ I, II, III, IV, với kết quả được phân tích tại khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào Bệnh viện K Nghiên cứu của EOI chỉ ra rằng khi điều trị bằng phác đồ Doxorubicin và cisplatin trước phẫu thuật, tỷ lệ hoại tử u từ 90% trở lên được xếp vào nhóm đáp ứng tốt, trong khi dưới 90% được xem là đáp ứng không tốt Cụ thể, mức độ III và IV tương ứng với đáp ứng tốt, còn mức độ I và II là nhóm đáp ứng không tốt.
- Nhận xét một số các yếu tố liên quan đến hoại tử u trên mô bệnh học chia theo mức độ đáp ứng tốt, đáp ứng không tốt
+ Lượng phosphatase kiềm, LDH sau điều trị đơn vị tính U/l
+ Hình ảnh X quang: thể đặc xương, thể hủy xương và thể hỗn hợp + Tuổi bệnh nhân.
Các xét nghiệm cận lâm sàng được làm và đọc kết quả tại các khoa nêu trên.
Tuyển chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
Ghi nhận dữ liệu bệnh nhân trước điều trị hóa chất
Ghi nhận dữ liệu sau điều trị 3 đợt hóa chất
Số bệnh nhân cần tuyển chọn cho nghiên cứu tối thiểu 40 bệnh nhân
2.4 Phân tích và xử lý kết quả
- Sử dụng phần mềm SPSS 17.0 for Window nhập và phân tích số liệu nghiên cứu
Đánh giá đáp ứng lâm sàng bao gồm việc đo chu vi và so sánh trung bình, đồng thời đánh giá qua phim X-quang để tính tỷ lệ Ngoài ra, cần so sánh thể tích khối u và các chỉ số như Phosphatase kiềm, LDH trước và sau điều trị để có cái nhìn tổng quan về hiệu quả điều trị.
Nghiên cứu này đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị qua xếp loại trên mô bệnh học, bao gồm việc so sánh thể tích u qua phim MRI, nồng độ phosphatase kiềm, LDH và liều hóa chất trung bình giữa hai nhóm: nhóm có đáp ứng tốt và nhóm không có đáp ứng tốt trên mô bệnh học.
Đặc điểm bệnh nhân
Nhận xét bảng 3.1: Trong nghiên cứu này số lượng bệnh nhân nam là
28 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 62,2%, số lượng bệnh nhân nữ là 17 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 37,8% Tỷ lệ Nam/Nữ là 1,64/1
Trong nhóm nghiên cứu, bệnh nhân trong độ tuổi từ 11 đến 20 chiếm tỷ lệ cao nhất với 33 trường hợp, tương đương 73% Bệnh nhân nhỏ tuổi nhất trong nghiên cứu là 5 tuổi, trong khi bệnh nhân lớn tuổi nhất chưa được nêu rõ.
Bảng 3.3 Vị trí tổn thương
Vị trí tổn thương Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)
Biểu đồ 3.3 Vị trí tổn thương
Bảng 3.3 và biểu đồ 3.3 cho thấy ung thư xương đùi là loại bệnh phổ biến nhất với 25 bệnh nhân, chiếm 55.6% tổng số ca Ngược lại, ung thư xương cánh tay và xương quay chỉ có 1 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ thấp nhất là 2.2%.
Đánh giá đáp ứng với hóa chất
3.2.1 Chu vi vùng U trên lâm sàng thu nhỏ trước và sau điều trị
Bảng 3.4 Chu vi vùng u thu nhỏ sau điều trị
Trung bình (cm) Độ lệch (cm)
Biểu đồ 3.4 Chu vi vùng u thu nhỏ sau điều trị
Bảng 3.4 và biểu đồ 3.4 cho thấy sự thay đổi chu vi của bệnh nhân sau điều trị Kết quả cho thấy chu vi trung bình giảm 5.4 cm, với bệnh nhân có chu vi giảm nhiều nhất đạt 15 cm và bệnh nhân có chu vi không thay đổi là 0 cm Phân tích T-test cho thấy sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0.000.
3.2.2 So sánh hình ảnh X quang trước và sau điều trị
Bảng 3.5 Hình ảnh tái tạo lại can-xi trên phim X quang
Hủy xương Tạo xương Hủy và tạo xương Tổng n % n % n % n %
Biểu đồ 3.5 Hình ảnh tái tạo lại can-xi trên phim X quang
Nhận xét bảng 3.5, sau 3 chu kỳ điều trị, tỷ lệ hủy xương giảm đáng kể từ 13 bệnh nhân (28,9%) xuống còn 9 bệnh nhân (20,6%) Tỷ lệ tạo xương
Số lượng bệnh nhân có hình ảnh canxi hóa và tăng tái tạo màng xương đã tăng từ 8 bệnh nhân (17,8%) lên 20 bệnh nhân (44,4%) Đồng thời, số bệnh nhân có hình ảnh hủy xương và tạo xương trên phim X quang giảm từ 24 bệnh nhân (53,3%) xuống còn 16 bệnh nhân (35,6%).
3.2.3 Thể tích khối u tính theo phim MRI trước và sau điều trị
Công thức tính thể tích khối u dựa vào các thông số trên phim chụp MRI được đề xuất bởi các tác giả Min Suk Kim và Soo – Yoong Lee từ Hàn Quốc Họ xem mặt cắt giải phẫu của khối u như một hình elip, từ đó thể tích khối u được tính toán theo công thức cụ thể.
V = (4π/3) × chiều dài × chiều rộng × chiều sâu
V là thể tích khối u đơn vị tính là cm³
Các thông số chiều dài, chiều rộng, chiều sâu của khối u trên phim MRI tính theo đơn vị là cm
Bảng 3.6 Thể tích trung bình khối u trước và sau điều trị
Thể tích Khối u Điều trị Trung bình Độ lệch Nhỏ nhất Lớn nhất
Biểu đồ 3.5 Thể tích khối u trung bình trước và sau điều trị
Sau ba đợt điều trị, kích thước u được ghi nhận qua phim MRI cho thấy sự giảm đáng kể, với thể tích u giảm trung bình là 108,35 cm³, tương ứng với mức giảm 26,11% so với thời điểm chưa điều trị Kết quả này có ý nghĩa thống kê với p= 0,007, cho thấy hiệu quả tích cực của phương pháp điều trị.
3.2.4 Đánh giá mức độ hoại tử U trên mô bệnh học theo Huvos
Bảng 3.7 Hoại tử U trên mô bệnh học theo Huvos Độ Huvos I II III IV Tổng
Nhận xét bảng 3.7 Hoại tử U trên mô bệnh học theo tác giả Huvos độ
Trong nghiên cứu, số lượng bệnh nhân được phân loại theo độ nặng như sau: độ I có 8 bệnh nhân, chiếm 17,80%; độ II là cao nhất với 23 bệnh nhân, chiếm 51,10%; độ III có 4 bệnh nhân, chiếm 8,90%; và độ IV có 10 bệnh nhân, chiếm 22,20%.
3.2.5 Phân loại đáp ứng theo nhóm tốt và không tốt
Bảng 3.8 Phân loại đáp ứng Đáp ứng
Bệnh nhân Tốt Không tốt Tổng
Biểu đồ 3.6 Phân loại đáp ứng
(Đánh giá theo tiêu chuẩn của EOI độ Huvos I, II xếp nhóm đáp ứng không tốt, độ Huvos III, IV xếp nhóm đáp ứng tốt )
Nhận xét bảng 3.8 và biểu đồ 3.6, tỷ lệ đáp ứng tốt có 14 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 31,1%, đáp ứng không tốt có 31 bệnh nhân chiếm 68,9 %.
3.2.6 So sánh Lượng Phosphatase kiềm, LDH trước và sau điều trị Bảng 3.9 Lượng Phosphatase kiềm và LDH trước và sau điều trị
Biểu đồ 3.7 Lượng Phosphatase kiềm và LDH trước và sau điều trị
Bảng và biểu đồ 3.7 cho thấy sự thay đổi về lượng phosphatase kiềm và LDH trước và sau điều trị Trước khi điều trị, lượng phosphatase kiềm dao động từ 70 U/l đến 742 U/l, trong khi lượng LDH nằm trong khoảng từ 195 U/l đến 1234 U/l Sau khi điều trị, mức phosphatase kiềm cao nhất giảm nhẹ còn 740 U/l và thấp nhất giảm còn 39 U/l Thông tin này cho thấy sự biến động của các chỉ số sinh hóa quan trọng trong quá trình điều trị.
Trước điều trị, lượng phosphatase kiềm trung bình là 273 U/l, trong khi sau điều trị giảm xuống còn 188 U/l, cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê với p= 0,000 Lượng LDH trung bình cũng giảm từ 465 U/l xuống 400 U/l sau điều trị.
U/l Kiểm định T test so sánh cặp lượng LDH sau điều trị giảm có ý nghĩa thống kê với p= 0,02.
Nhận xét một số các yếu tố liên quan đến đáp ứng sau điều trị
Bảng 3.10 Đáp ứng trên mô bệnh học và liều hóa chất
Liều hóa chất (%) Đáp ứng Trung bình Độ lệch P
Biểu đồ 3.8 Đáp ứng Trên mô bệnh học và liều hóa chất
Bảng 10 và biểu đồ 3.8 cho thấy mức liều hóa chất trung bình trong nhóm đáp ứng tốt trên mô bệnh học là 90,36% với độ lệch 7,46, trong khi nhóm đáp ứng không tốt có mức liều trung bình là 87,58 với độ lệch 6,44 Kết quả kiểm định T test cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mức liều hóa chất giữa hai nhóm, với p= 0,209.
3.3.2 Hoại tử u trên mô bệnh học và hình ảnh phim X quang
Bảng 3.11 Hoại tử u trên mô bệnh học và hình ảnh X quang sau điều trị
Hủy xương Tạo xương Hủyvà tạo xương Tổng n % n % n % n %
Bảng 3.11 cho thấy nhóm không đáp ứng tốt có tỷ lệ hủy xương là 22,6%, tạo xương 35,5%, và hủy xương kết hợp tạo xương chiếm 41,9% Trong khi đó, nhóm đáp ứng tốt có tỷ lệ hủy xương 14,3%, tạo xương 64,3%, và hủy xương kết hợp tạo xương là 21,4% Đánh giá mức độ đáp ứng dựa trên hình ảnh tạo xương cho thấy có mối liên hệ giữa mức độ đáp ứng sau điều trị và hình ảnh tạo xương trên phim X quang, với sự gia tăng mức độ tạo xương tương ứng với tăng đáp ứng trên mô bệnh học, được kiểm tra bằng Kendall test với p=0,524.
3.3.3 Đáp ứng điều trị và thể tích trung bình u tính trên phim MRI. Bảng 3.12 Đáp ứng điều trị và thể tích trung bình u tính trên phim MRI
Thể tích Đáp ứng Trung bình Độ lệch P
Biểu đồ 3.9 Đáp ứng điều trị và thể tích trung bình u tính trên phim MRI
Bảng 3.12 và biểu đồ 3.9 cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa hai nhóm đáp ứng điều trị trên mô bệnh học Cụ thể, nhóm đáp ứng không tốt có thể tích trung bình u là 386,45 cm³ với độ lệch 325,79, trong khi nhóm đáp ứng tốt chỉ có thể tích trung bình u là 172,64 cm³ và độ lệch 129,31 Kết quả cho thấy nhóm đáp ứng tốt có thể tích khối u thấp hơn đáng kể so với nhóm đáp ứng không tốt, với giá trị p= 0,041, cho thấy sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.
3.3.4 Phosphatase kiềm sau điều trị
Bảng 3.13 Đáp ứng điều trị và lượng Phosphatase kiềm trung bình sau điều trị
Phosphatse Đáp ứng Trung bình Độ lệch P
Biểu đồ 3.10 Đáp ứng điều trị và lượng Phosphatase kiềm trung bình sau điều trị
Bảng 3.13 và biểu đồ 3.10 cho thấy trong nhóm đáp ứng không tốt, mức Phosphatase kiềm trung bình là 219,08 U/l với độ lệch 221,28 U/l Ngược lại, nhóm đáp ứng tốt có mức Phosphatase kiềm trung bình là 134,99 U/l và độ lệch 84,81 U/l Sự khác biệt về lượng Phosphatase kiềm giữa hai nhóm này sau điều trị là có ý nghĩa thống kê với p= 0.038.
Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị và lượng LDH trung bình sau điều trị
LDH Đáp ứng Trung bình Độ lệch P
Biểu đồ 3.11 Đáp ứng điều trị và LDH trung bình sau điều trị
Trong nghiên cứu, bảng 3.14 và biểu đồ 3.11 cho thấy nhóm bệnh nhân có đáp ứng không tốt có mức LDH trung bình là 443,1 U/l với độ lệch chuẩn 253,23 U/l Ngược lại, nhóm bệnh nhân đáp ứng tốt có mức LDH trung bình là 319,41 U/l và độ lệch chuẩn 90,39 U/l Sự khác biệt về lượng LDH giữa hai nhóm này là đáng kể với giá trị p = 0.002, cho thấy nhóm đáp ứng không tốt có mức LDH cao hơn so với nhóm đáp ứng tốt.
Bảng 3.15 Đáp ứng điều trị và tuổi
Bảng 3.15 phân chia nhóm tuổi thành hai nhóm: dưới 18 tuổi (chưa trưởng thành) và từ 18 tuổi trở lên (trưởng thành) Kết quả cho thấy không có mối liên quan giữa nhóm tuổi và hoại tử u trên mô bệnh học, được chia thành nhóm đáp ứng tốt và nhóm đáp ứng không tốt, với giá trị p=0,323 từ Test Chi-Square.
Bảng 3.16 Mối liên quan của các yếu tố đến đáp ứng điều trị
Liều hóa chất Spearman’s rho 0,116
Đặc điểm lâm sàng và hình ảnh X quang
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm 62,2%, trong khi nữ chiếm 37,8%, với tỷ lệ nam/nữ là 1,64/1 So với các nghiên cứu khác, như của Trần Văn Công với tỷ lệ 2,5/1 và của Nguyễn Phi Hùng với tỷ lệ nam 61,6% và nữ 38,4% (1,6/1), nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ nam/nữ gần giống với kết quả của Lê Chí Dũng (nam 60%, nữ 40%) Các nghiên cứu trước đây, như của Homa và cộng sự năm 1991, cũng cho thấy tỷ lệ nam cao hơn nữ.
Trong nghiên cứu này, nhóm tuổi từ 11 đến 20 chiếm tỷ lệ cao nhất về bệnh tính, với 73,3% cả hai giới nam và nữ Theo nghiên cứu của Trần Văn Công, tỷ lệ mắc bệnh trong nhóm tuổi này là 40%.
Theo nghiên cứu của Võ Tiến Minh, tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm tuổi từ 11 đến 20 là 59,1%, trong khi nghiên cứu của Lê Chí Dũng cho thấy tỷ lệ này là 69,3% Tỷ lệ mắc bệnh trong nghiên cứu này tương đồng với kết quả của Lê Chí Dũng Một nghiên cứu của Gebhardt (2001) cũng chỉ ra rằng nhóm tuổi từ 11 đến 20 có tỷ lệ mắc cao nhất Điều này cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở nhóm tuổi này phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước, có thể liên quan đến sự tăng trưởng xương dài trong giai đoạn này.
Trong nghiên cứu này, ung thư xương đùi có tỷ lệ cao nhất, chiếm 55,6% Theo các tác giả, Trần Văn Công (2009) ghi nhận tỷ lệ này là 48,4%, trong khi Lê Chí Dũng và Nguyễn Phi Hùng lần lượt ghi nhận tỷ lệ 52,3% và 46%.
Võ Tiến Minh (40,9%), tác giả Picci và cộng sự (53%), Ferrari và cộng sự (năm 2001) nhóm này chiếm 52 % [50].
Kết quả nghiên cứu này cho thấy mối liên hệ giữa giới tính, phân bố độ tuổi và vị trí tổn thương, phù hợp với các nghiên cứu trước đây của cả tác giả trong nước và quốc tế.
Theo nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009 trên 95 bệnh nhân sarcom xương, tổn thương trên phim X quang trước điều trị hủy xương chiếm 28,9%, tạo xương 17,8%, và cả hai hình ảnh hủy xương và tạo xương chiếm 53,3% Nghiên cứu của Nguyễn Phi Hùng trên 60 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tương ứng là 21,7%, 35%, và 43,6% Tương tự, nghiên cứu của Võ Tiến Minh trên 175 bệnh nhân ung thư xương ghi nhận tỷ lệ này là 26,9%, 33,1%, và 40%.
Hình ảnh tổn thương hủy xương và tạo xương trên phim X quang cho thấy tỷ lệ tương đồng với các nghiên cứu trước đây của các tác giả.
Kết quả điều trị
4.2.1 Chu vi vùng u thu nhỏ trên lâm sàng
Trong nghiên cứu này, chu vi đo được trên lâm sàng sau điều trị hóa chất giảm trung bình 5,4 cm với độ lệch 3,43 cm, trong đó bệnh nhân có chu vi giảm cao nhất là 16 cm và thấp nhất là 0 cm Sự thuyên giảm chu vi này có ý nghĩa thống kê với p= 0,000, tương ứng với sự giảm kích thước khối u, góp phần giảm chèn ép và đau đớn cho bệnh nhân Điều này cải thiện khả năng cử động chi và chất lượng cuộc sống, đồng thời nâng cao niềm tin vào điều trị Tuy nhiên, mức độ giảm đau còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như việc sử dụng Corticoid và thuốc giảm đau, do đó cần có nghiên cứu sâu hơn Nghiên cứu của Trần Văn Công (2009) cho thấy có mối liên quan giữa kích thước u và thời gian sống thêm sau điều trị hóa chất, phẫu thuật, và hóa chất sau phẫu thuật Tương tự, nghiên cứu của Bieling P và các cộng sự (Hamburg – Đức – 1996) cũng chỉ ra rằng kích thước khối u liên quan đến đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm.
Nghiên cứu của JA Lee (Hàn Quốc, 2008) trên 241 bệnh nhân cho thấy kích thước khối u ung thư xương có mối liên hệ với tiên lượng di căn Việc giảm kích thước khối u không chỉ giúp thuận lợi cho phẫu thuật mà còn giảm nguy cơ di căn sớm sau điều trị, tăng tỷ lệ sống thêm và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân ung thư xương dài, với việc đo chu vi vùng tổn thương trước và sau điều trị, trong đó yếu tố phù nề chi cũng ảnh hưởng Tuy nhiên, sự thu nhỏ chu vi lâm sàng vẫn là một yếu tố định lượng quan trọng trong đánh giá đáp ứng điều trị.
4.2.2 Hình ảnh trên phim X quang
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ hủy xương trên phim X quang ở bệnh nhân trước điều trị là 28,9%, giảm xuống còn 20,6% sau điều trị Tỷ lệ tạo xương trước điều trị là 17,8%, tăng lên 44,4% sau điều trị Trước điều trị, 53,3% bệnh nhân có cả dấu hiệu hủy xương và tạo xương trên phim X quang, trong khi sau điều trị tỷ lệ này giảm xuống còn 35,6% Sự gia tăng tỷ lệ tạo xương cho thấy có ý nghĩa trong việc đánh giá đáp ứng điều trị Theo nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009, tỷ lệ sống thêm toàn bộ và tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 36 tháng liên quan đến hình ảnh tạo xương, hủy xương trên phim X quang, mặc dù sự khác biệt giữa các nhóm không đạt ý nghĩa thống kê Sau điều trị, sự gia tăng tỷ lệ tạo xương chứng tỏ có sự tăng canxi hóa và tái tạo màng xương, cho thấy bệnh nhân có đáp ứng tích cực với điều trị hóa chất.
4.2.3 Thể tích u trên phim MRI
Thể tích u được tính theo công thức quy chuẩn từ phim MRI, cho thấy thể tích trung bình khối u trước điều trị là 411,13 cm³ và sau điều trị là 302,78 cm³, với tỷ lệ giảm thể tích trung bình là 26,11% Nghiên cứu của Jyoti Bajpai và Shivanand Gamnagatti (2010) cho thấy thể tích u trung bình trước điều trị là 470 cm³ và sau điều trị là 300 cm³, tỷ lệ giảm là 36,17% So với các nghiên cứu khác, tỷ lệ giảm thể tích khối u trong nghiên cứu này thấp hơn, có thể do sự khác biệt về trọng lượng, thể tích cơ thể và thể trạng của bệnh nhân Việt Nam Nghiên cứu của Bieling P (1996) cho thấy thể tích khối u lớn hơn 150 cm³ có mối liên quan đến đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm, với tỷ lệ tái phát và di căn từ 40% đến 60% Điều này cho thấy thể tích u nhỏ tiên lượng tốt hơn thể tích lớn Trong nghiên cứu này, thể tích khối u nhỏ nhất trước điều trị là 98,98 cm³ và sau điều trị là 39,11 cm³ Giảm thể tích u sau điều trị không chỉ là tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng mà còn giúp hạn chế sự lan tràn của ung thư, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn và tiết kiệm chi phí, đồng thời có giá trị tiên lượng bệnh cùng với các yếu tố khác.
4.2.4 Đáp ứng trên mô bệnh học theo Huvos
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ hoại tử u trên mô bệnh học cho nhóm đáp ứng tốt theo tiêu chuẩn Huvos là 31,1%, trong khi tỷ lệ cho nhóm đáp ứng không tốt là 68,9% Kết quả này tương đồng với một nghiên cứu trước đó của EOI.
Năm 2007, phác đồ điều trị Doxorubicin kết hợp Cisplatin cho bệnh nhân Sacôm xương giai đoạn II trước phẫu thuật cho thấy tỷ lệ hoại tử u trên mô bệnh học ở nhóm đáp ứng tốt là 36%, trong khi nhóm đáp ứng không tốt là 64% Nghiên cứu của Lewis và cộng sự cùng năm trên 497 bệnh nhân Sacôm xương ghi nhận tỷ lệ hoại tử u ở nhóm đáp ứng tốt là 38% và nhóm không tốt là 62% Mặc dù tỷ lệ hoại tử u ở nghiên cứu này thấp hơn, nhưng số lượng bệnh nhân tham gia cũng ít hơn Nguyên nhân có thể do cỡ mẫu hạn chế và chưa xem xét một số yếu tố khác như Heur-2 neu và các yếu tố gen Hoại tử u trên mô bệnh học là chỉ số quan trọng phản ánh hiệu quả điều trị hóa chất, hỗ trợ bác sĩ trong việc tiên lượng bệnh và lựa chọn phác đồ điều trị bổ trợ sau phẫu thuật.
4.2.5 Lượng Phosphatase kiềm và LDH trước và sau điều trị
Trước điều trị, lượng phosphatase kiềm trung bình là 273 U/l, giảm xuống còn 188 U/l sau điều trị, cho thấy sự đáp ứng tốt với điều trị hóa chất Nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009 trên 95 bệnh nhân cho thấy 88,3% có lượng phosphatase kiềm dưới mức trung bình quy chuẩn 279 U/l Lượng LDH cũng giảm từ 465 U/ml xuống 400 U/ml sau điều trị, và cả phosphatase kiềm lẫn LDH đều có ý nghĩa tiên lượng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân.
Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đáp ứng sau điều trị
4.3.1 Thể tích u tính theo phim MRI
Sự thay đổi thể tích khối u trước và sau điều trị có ý nghĩa quan trọng đối với đáp ứng trên mô bệnh học Nghiên cứu cho thấy thể tích khối u trung bình sau điều trị ở nhóm đáp ứng tốt thấp hơn nhóm đáp ứng không tốt với p= 0,041 Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng sự thay đổi thể tích khối u giữa trước và sau điều trị có liên quan đến mức độ hoại tử u và tiên lượng điều trị Cụ thể, nhóm đáp ứng tốt có thể tích khối u trung bình thấp hơn, điều này có ý nghĩa thống kê Việc giảm thể tích khối u sau điều trị không chỉ tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật tiết kiệm chi mà còn nâng cao tiên lượng sống thêm Nghiên cứu năm 1996 cho thấy thể tích khối u lớn hơn 150 cm³ có liên quan đến thời gian sống thêm Ngoài ra, nghiên cứu năm 2011 chỉ ra rằng sự gia tăng thể tích khối u sau điều trị có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát, với tỷ lệ tái phát sau 5 năm ở nhóm đáp ứng tốt là 13,7% và ở nhóm đáp ứng không tốt là 20,3%.
Nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt đáng kể về lượng phosphatase kiềm trung bình giữa nhóm đáp ứng tốt và nhóm đáp ứng không tốt trên mô bệnh học sau điều trị, với p=0,038 Cụ thể, lượng phosphatase kiềm trung bình trong nhóm đáp ứng tốt là 134,99 U/l, trong khi nhóm không đáp ứng đạt 219,08 U/l Các nghiên cứu trước đây cũng chỉ ra rằng lượng phosphatase kiềm cao hơn ở nhóm bệnh nhân có tái phát và di căn Nghiên cứu của Ferrari và cộng sự năm 2002 cho thấy mối liên hệ giữa phosphatase kiềm, hoại tử u và thời gian sống thêm Một nghiên cứu năm 2006 của WH Cho khẳng định rằng phosphatase kiềm liên quan đến mức độ xâm lấn u và tỷ lệ sống thêm Hơn nữa, nghiên cứu của Bacci năm 2006 trên 789 bệnh nhân ung thư xương cho thấy có sự liên quan giữa phosphatase kiềm, mức độ hoại tử u và thời gian sống thêm Nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009 cũng xác nhận rằng lượng phosphatase kiềm trước phẫu thuật ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ và không bệnh, với tỷ lệ sống thêm của nhóm có phosphatase kiềm giảm cao hơn nhóm có lượng phosphatase kiềm tăng Do đó, giảm lượng phosphatase kiềm sau điều trị có thể dự đoán kết quả phẫu thuật, điều trị hóa chất và thời gian sống thêm.
Nghiên cứu cho thấy lượng LDH trung bình trong nhóm bệnh nhân đáp ứng tốt là 319,41 U/ml, trong khi nhóm đáp ứng không tốt là 443,10 U/ml, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,02) Theo nghiên cứu của G Bacci và CS (Ý) năm 1993, LDH trung bình ở nhóm bệnh nhân ung thư xương có tái phát và di căn cao hơn so với nhóm không có tái phát, di căn Một nghiên cứu hồi cứu khác của A Bacci G và CS tại viện Rizzoli (Ý) năm 2004 trên 1421 bệnh nhân ung thư xương cũng cho thấy mối liên quan giữa lượng LDH và đáp ứng của hoại tử u trên mô bệnh học, cũng như thời gian sống thêm Cụ thể, tỷ lệ sống thêm 5 năm không bệnh ở nhóm có lượng LDH cao chỉ đạt 39,5%, trong khi nhóm có lượng LDH bình thường là 60% Điều này cho thấy lượng LDH sau điều trị có giá trị tiên lượng cao, và sự giảm lượng LDH sau điều trị liên quan đến thời gian sống thêm tốt hơn.
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ đáp ứng trên mô bệnh học ở nhóm điều trị hóa chất với liều trung bình đạt 90,3%, trong khi nhóm đáp ứng không tốt là 87,58%, nhưng không có ý nghĩa thống kê (p=0,209) Nghiên cứu của Rha SY và Chung HC (Seoul, Hàn Quốc) năm 1999 cho thấy, sau khi điều trị hóa chất trước phẫu thuật ung thư xương với phác đồ Doxorubicine kết hợp Cisplatin, tỷ lệ đáp ứng tốt đạt 75% sau 3 đợt điều trị trên 36 bệnh nhân Tương tự, nghiên cứu của Lewis IJ và cộng sự (Bệnh viện Đại học St James, Leeds, Vương Quốc Anh) năm 2000 cũng không phát hiện sự khác biệt giữa mức liều hóa chất 80% và mức độ hoại tử u trên mô bệnh học cũng như thời gian sống thêm Năm 2007, Lewis và cộng sự tiến hành nghiên cứu pha III trên 497 bệnh nhân mắc sarcom xương, trong đó bệnh nhân được chia thành các nhóm khác nhau.
Hai nhóm bệnh nhân được nghiên cứu với liều hóa chất trung bình lần lượt là 86% và 111%, trong đó nhóm 1 có tỷ lệ hoại tử u đạt 38% và nhóm 2 đạt 50% với ý nghĩa thống kê p= 0,003 Mặc dù nhóm 2 có tỷ lệ đáp ứng tốt cao hơn, nhưng tỷ lệ sống thêm toàn bộ không khác biệt so với nhóm 1 Nghiên cứu năm 2006 của Bacci cho thấy mối liên quan giữa liều hóa chất và đáp ứng mô bệnh học, tuy nhiên, nghiên cứu này sử dụng nhiều phác đồ và thuốc khác nhau Cỡ mẫu nhỏ trong nghiên cứu hiện tại có thể là nguyên nhân không phát hiện được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm đáp ứng Cả hai mức liều hóa chất đều cao hơn 85%, mức liều được coi là hiệu quả trong điều trị Nghiên cứu năm 2009 của Trần Văn Công cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa các nhóm bệnh nhân với các mức liều khác nhau, nhưng tất cả đều vượt mức 85% Do đó, sự đáp ứng mô bệnh học có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác ngoài liều hóa chất, bao gồm Her-2 neu và các yếu tố gen khác.
Nghiên cứu này phân chia tuổi trưởng thành ở người Việt Nam thành hai nhóm: dưới 18 tuổi và từ 18 tuổi trở lên Kết quả cho thấy không có mối liên quan giữa hai nhóm tuổi này với mức độ hoại tử u trên mô bệnh học, với p=0,323 Một nghiên cứu năm 2006 của Bacci tại Rizzoli (Ý) trên 789 bệnh nhân điều trị hóa chất trước phẫu thuật cho thấy có mối liên quan giữa tuổi tác và đáp ứng mô bệnh học, ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm, với tỷ lệ tương ứng là 55,1% cho nhóm dưới 14 tuổi và 63,7% cho nhóm trên 14 tuổi Tuy nhiên, nghiên cứu này sử dụng nhiều phác đồ hóa chất khác nhau như Doxorubicin, Cisplatin, Methotrexat, Ifosfamide, Cyclophosphamide với liều lượng khác nhau.
Nghiên cứu năm 2011 về phác đồ điều trị Doxorubicin, Cisplatin và Methotrexat trước phẫu thuật cho thấy không có mối liên quan giữa hoại tử u trên mô bệnh học và tuổi bệnh nhân, cả ở nhóm dưới 15 tuổi và trên 15 tuổi Tương tự, nghiên cứu của Rytting M tại MD Anderson Cancer Centre năm 2000 cũng không tìm thấy mối liên quan giữa tuổi, giới tính và mức độ hoại tử u trên mô bệnh học khi so sánh nhóm bệnh nhân vị thành niên với nhóm thanh niên và trung niên bị ung thư xương được điều trị hóa chất trước phẫu thuật.