BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 1,2,3-TRIAZOLE GVHD: TS Lê Tín Thanh SVTH: Thái Duy Phước Tài MSSV: K39.106.091 Thành phố Hồ Chí Minh 5/2017 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Lời cảm ơn Trong năm tháng học tập rèn luyện bảo thầy cô khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, thân em nhận nhiều kiến thức kĩ cần thiết để tự tìm tịi phát triển thân Em xin cảm ơn Lê Tín Thanh tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt q trình thực lúc hồn thành khóa luận tốt nghiệp Khóa luận bước tiến có ý nghĩa q trình học tập nghiên cứu em mà cô người dẫn cho em bước Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, q thầy bạn sinh viên khoa Hóa học hỗ trợ cho em năm tháng học tập giảng đường đại học thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Tuy nghiên, kinh nghiệm chưa thật dày dặn thời gian có hạn hạn chế mặt vật chất nên khóa luận khơng thể tránh khỏi sai sót, em mong nhận thơng cảm hóp ý từ phía q thầy người Em xin chân thành cảm ơn! Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2017 i LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Mục Lục Lời cảm ơn i Danh mục hình iv Danh mục bảng iv Danh mục sơ đồ iv Danh mục chữ viết tắt v Lời mở đầu Chương Tổng quan 1.1 Diaryl ether 1.2 1,2,3-triazole 1.3 Dị vòng 1,2,3-triazole diaryl ether 11 1.4 Phản ứng ghép cặp S N Ar .13 1.5 Phản ứng khử Béchamp 13 1.6 Phản ứng diazonium 14 1.7 Phản ứng tạo azide 15 1.8 Phản ứng HDC – Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition 16 Chương Thực nghiệm 18 2.1 Tổng hợp diaryl ether từ Vanillin β-naphthol 18 2.2 Tổng hợp amine 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT4a 4-(naphthalen-2-yloxy)aniline (PT4b) 19 Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT4a 19 Tổng hợp 4-(naphthalen-2-yloxy)aniline PT4b .19 2.3 Tổng hợp azide 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5a) 2(4-azidophenoxy)naphthalene (5b) 19 Tổng hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT5a .20 Tổng hợp 2-(4-azidophenoxy)naphthalene PT5b 20 ii LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI 2.4 Tổng hợp triazole 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4- (naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b) 20 Tổng hợp 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol1-yl)phenoxy)benzaldehyde PT6a 21 Tổng hợp 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)1H-1,2,3-triazole PT6b 21 2.5 Xác định nhiệt độ nóng chảy 21 2.6 Phổ hồng ngoại (IR) .21 2.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .21 2.8 Số liệu phổ định danh cấu sản phẩm .22 Chương Kết thảo luận .25 3.1 Tổng hợp diaryl ether từ Vanilin β-naphthol 25 3.2 Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (PT4a) 4(naphthalene-2-yloxy)aniline (PT4b) 26 3.3 Tổng hợp 4-(4-Azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (PT5a) 2-(4Azidophenoxy)naphthalene (PT5b) 26 3.4 Tổng hợp triazole 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) 4-(4-methoxyphenyl)-1-(4- (naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b) 27 Chương Kết luận kiến nghị 29 4.1 Kết luận 29 4.2 Kiến nghị 29 Tài liệu tham khảo 30 Phụ Lục .33 iii LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Danh mục hình Hình Cấu trúc hợp chất diaryl ether Hình Khung sườn triazole Hình Sự docking phân tử triazole 2a, 2b 2c với Bcl-xL 12 Hình Cấu trúc triazole 3, 4, 12 Danh mục bảng Bảng 1.1 Cấu trúc hoạt tính sinh học số hợp chất diaryl ether Bảng 1.2 Cấu trúc hoạt tính số hợp chất 1,2,3-triazole Danh mục sơ đồ Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất triazole Genazzani 10 Sơ đồ 1.2 Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole Bilal A Bhat 10 Sơ đồ 1.3 Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole Xiaolian Li 11 Sơ đồ 1.4 Quy trình tổng hợp số 4-aryl-1,2,3-triazole N-khơng 11 Sơ đồ 1.5 Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole tác giả Võ Đức Duy 12 Sơ đồ 1.6 Cơ chế phản ứng S N Ar 13 Sơ đồ 1.7 Cơ chế phản ứng tạo muối diazonium amine thơm bậc 15 Sơ đồ 1.8 Các cấu trúc cộng hưởng azide 16 Sơ đồ 1.9 Cơ chế phản ứng tạo azide từ muối diazonium thơm 16 Sơ đồ 1.10 Phản ứng alkyl azide hình thành 1,2,3-triazole 17 Sơ đồ 1.11 Cơ chế phản ứng đóng vịng 1,2,3-triazole xúc tác Cu(I) 17 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole PT6a,b từ vanillin β-naphthol 18 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tổng hợp diaryl ether PT3a PT3b 18 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ tổng hợp amine PT4a PT4b 19 Sơ đồ 2.4 Sơ đồ tổng hợp azide PT5a PT5b 20 Sơ đồ 2.5 Sơ đồ tổng hợp PT6a PT6b 20 iv LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI Danh mục chữ viết tắt H-NMR: phổ cộng hưởng từ proton   13  4EAS: 4-ethynylanisole  EA: ethyl acetate  IR: phổ hồng ngoại  NaAsc: Natrium ascorbate C-NMR: phổ cộng hưởng từ carbon v THÁI DUY PHƯỚC TÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Lời mở đầu Trong năm gần đây, dị vòng 1,2,3-triazole nghiên cứu mạnh mẽ khơng có cấu tạo đa dạng mà cịn có hoạt tính sinh học mạnh Theo hướng nghiên cứu này, tác giả Võ Đức Duy (University of Rennes 1, Institut des Sciences Chimiques de Rennes) tổng hợp số dẫn xuất có chứa nhóm diphenyl ether gắn với vịng 1,2,3-triazole Một số có hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh (IC 50 = 1,1 ± 0,4 µM, so sánh với thuốc chống ung thư Mỹ sản xuất) Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole có chứa nhóm diphenyl ether trở nên hấp dẫn nhóm chúng tơi Chúng tơi hy vọng hợp chất tổng hợp hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn mà cịn có hoạt tính sinh học đáng q khác (kháng ung thư, kháng HIV, kháng lao ) Do có cấu tạo đa dạng nên nhiều nhà khoa học tổng hợp dẫn xuất triazole theo hướng khác nhau, hướng nhằm vào số hoạt tính sinh học định Phản ứng tổng hợp nên hợp chất dễ thực xảy nhanh Đây hội mở nhiều hướng nghiên cứu hợp chất di vòng Phản ứng thường sử dụng HDC (Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition) bao gồm chất đầu alkyne azide Con đường tổng hợp nhiều nhà nghiên cứu hóa học quan tâm tồn giới Nhằm mục đích điều chế dẫn xuất 1,2,3-triazole có nhiều tiềm hoạt tính sinh học, hướng tới ứng dụng lĩnh vực dược phẩm, chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 1,2,3-triazole” THÁI DUY PHƯỚC TÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chương Tổng quan 1.1 Diaryl ether Diaryl ether (Hình 1) ether chứa nhóm vịng thơm (hương phương) Diaryl ether có mặt nhiều hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học hormone nội tiết thyroxin, kháng ung thư, nhóm kháng sinh vancomycin… Các hợp chất chưa liên kết diary ether có ứng dụng đa dạng nhiều lĩnh vực dược phẩm, nông nghiệp, công nghiệp, tổng hợp hữu với nhiều hợp chất có hoạt tính tổng hợp thành cơng Ar1 O Ar2 Hình Cấu trúc hợp chất diaryl ether Một số diary ether có hoạt tính sinh học: riccardin C (ức chế hoạt động cyclooxygenase[1], phổ rộng hoạt tính kháng khuẩn gây độc tế bào, hoạt tính kháng nấm[2]), thyroxine (hormone nội tiết), Piperazinomycin (kháng sinh kháng nấm[3]), AMG 458 (ức chế sinh trưởng khối u[4])… Cấu trúc hoạt tính sinh học số hợp chất diaryl ether trình bày Bảng 1.1 1.2 1,2,3-triazole Triazole hợp chất dị vòng thơm chứa cạnh tạo thành từ nguyên tử carbon nguyên tử nitrogen Các dẫn xuất phân làm nhóm dẫn xuất 1,2,3-triazole 1,2,4-triazole (Hình 2) NH N N 1,2,3-Triazole N NH N 1,2,4-Triazole Hình Khung sườn triazole Các hợp chất triazole ngày nghiên cứu nhiều hoạt tính sinh học phong phú chúng Kể từ dị vòng thuộc loại điều chế lần Von Pechmann gần 130 năm trước (1888), hóa học hợp chất 1,2,3triazole trở thành chủ đề quan trọng ý đến Số lượng nghiên cứu công bố tăng lên nhanh chóng kể từ xúc tác CuAAC (copper catalyzed acetylene/azide cycloaddition) đưa Meldal Sharpless sử dụng phản ứng đóng vịng Một sóng mạnh mẽ hợp chất 1,2,3-triazole dấy lên vào THÁI DUY PHƯỚC TÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP thời điểm Và loạt “Topics in Heterocyclic Chemistry” dành riêng số “triazoles click”[5] Bảng 1.1 Cấu trúc hoạt tính sinh học số hợp chất diaryl ether Hợp chất Hoạt tính OH O Ức chế hoạt động enzyme cyclooxygenase, kháng khuẩn gây độc tế bào HO HO Riccardin C I O Hormone nội tiết HOOC NH2 I I Thyroxine HO OH O H N Kháng sinh kháng nấm N H Piperazinomycin O O N N NH O N N O HO AMG-458 Br O O N H Ức chế sinh trưởng khối u N H Kháng ung thư[6] NHOH O Ứng dụng hợp chất 1,2,3-triazole đa dạng nhiều lĩnh vực khác xúc tác hữu cơ, tổng hợp hữu hóa dược… Một số cấu trúc1,2,3triazole có hoạt tính sinh học trình bày bảng Bảng 1.2 THÁI DUY PHƯỚC TÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Bảng 1.2 Cấu trúc hoạt tính số hợp chất 1,2,3-triazole Cấu trúc Hoạt tính O N a R = 4-iPr N N R O F Trị rung tâm nhĩ[7] b R = 4-NMe2 a R= F N F N F b R= N N Trị bệnh lao[8] N R c R= F R2 O N N N R1 O a R1 = Me, R2 = OMe b R1 = Ph, R2 = OMe c R1 = CF3, R2 = NH2 O MeO MeO MeO N O Trị ung thư vú[9] O Trị ung thư tuyền N N liệt tuyến, ung thư ruột HN kết[10] O2N O R N O a b c d e R=CH2CH2N(CH3)2 R=CH2CH2N(CH2CH3)2 R=CH2CH2CH2CH3 R=CH2CH2OH R=CH2CH2N(CH2CH2)2NH N N N Trị ung thư[11] Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất PT4a 36 Phụ lục Phổ IR hợp chất PT4a 37 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất PT5a 38 Phụ lục Phổ IR hợp chất PT5a 39 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất PT6a 40 Phụ lục Phổ IR hợp chất PT6a 41 Phụ lục Phổ 1H-NMR hợp chất PT3b 42 Phụ lục 10 Phụ lục phổ IR hợp chất PT3b 43 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR hợp chất PT4b 44 Phụ lục 12 Phổ IR hợp chất PT4b 45 Phụ lục 13 Phổ 1H-NMR hợp chất PT5b 46 Phụ lục 14 Phổ IR hợp chất PT5b 47 Phụ lục 15 Phổ 1H-NMR hợp chất PT6b 48 Phụ lục 16 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất PT6b 49 Phụ lục 17 Phổ IR hợp chất PT6b 50 ... Thơ 2 016 32 10 .5 10 .0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 3 .1 1.0 1. 0 1. 0 2. 0 8 .22 650 8. 21 9 85 8. 21 5 46 8 .20 574 8 .2 0 13 5 8 .19 470 7.574 53 7.57097 7. 534 81 7.5 31 1 7 7. 518 76 7. 515 11 7 . 23 9 32 7 .22 32 9 7.00596 6.999 31 . .. Bhat 10 Sơ đồ 1. 3 Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1, 2, 3- triazole Xiaolian Li 11 Sơ đồ 1. 4 Quy trình tổng hợp số 4-aryl -1, 2, 3- triazole N-khơng 11 Sơ đồ 1. 5 Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1, 2, 3- triazole. .. J = Hz), 7. 51- 7.58 (3H, m), 7 .28 (1H, dd, J = Hz, J = Hz), 7 .10 (2H, d, J = Hz) IR (KBr, ν (cm -1) ): 30 55, 3 024 , 29 32 , 28 32 , 19 21 , 18 52, 17 82, 15 82, 15 05, 14 58, 13 27 4-(naphthalen -2- yloxy)aniline