1H> GIẢO I)ỊJC VẢ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC QUỐC G IA HÀ NỘI Trường Đại • học • Khoa học • Tự• nhiên PHAN ĐÌNH LONG TỔNG HỢP, NGHIÊN cứu CÂU TRÚC VÀ THỬ HOẠT • TÍNH SINH HỌC • CỦA MỘT • SỐ DẪN XUẤT FURAN CHỨA NITƠ Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã sỏ: 01 - - LUẬN VÀN 1HẠC Sỉ KHOA HỌC HOA HỌC • • • • Cấn hộ lurỡng (lẫn: P(ỈS Mà Nói • 1999 rs Nguyễn Đình Triệu MỤC LỤC Trang M ỏ đau C h iro iig Tổng qiu in Cấu tạo vòng furan ,3,4-oxadiazol 1.1.1 Cấu tạo vòng íiuaiì 1.1.2 Cấu lạo tính chất dị vòng 1,3,4-oxadiazol 1.2 Các phương pháp tổng hợp 10 1.2.1 Tổng hợp cac hidrazon 10 1.2.2 Tổng hợp hidrazil 11 1.2.3 Tổng hợp dẫn xuất chửa vòng 1,3,4-oxadiazol 11 1.3 Tính chất phổ dần xuất furaii 16 1.3.1 Tính chất phổ hidraz 이 16 1.3.2 Tính chất phổ hidrazit 18 1.4 Hoạt tính kháng kluian clẵii xuất ^ -n ilro fu rfiiro l 1，3 ，4-oxơdiazol 18 Chuong Kết qua thao luận 21 2.1 Tổng hợp -n iíio fiirỉiiro l 23 2.2 Tổng hợp hidrnzol dẫn XIIỐI 23 2.3 Tổng hợp liidrnzit (lÃỉì xuất 24 2.4 Đóng vịĩìg oxadiazol 26 2.5 Tĩnh chất phổ dÃn xuất furan 27 2.5.1 • Phổ hổng ngoại 27 2.5.1.1 Hidrazol dẫn xuất 27 2.5.1.2 Hiclrazit dẫn xuất 28 2.5.2 Phổ tử ngoại 29 2.5.3 Phổ khỏi lượng 30 2.6 Thử hoại tính sinh học 35 Chương I hực nghiệm 37 3.1 Tổng hợp 5-nitro furfu rol 37 3.2 Cấc hidrnzon 38 3.2.1 -N iíio í\ii furyliclcii hiclm/on 38 3.2.2 -N itro iu rfiirylicle n semicacbaz 이 ì 38 3.2.3 Tổng hợp -nitro fuifurylicle n thiosemicacbaz 이 ì 39 3.2.4 Tổng hợp rur[iuyliclenhiclrazoiì 39 3.2.5 Tổng hợp f 니ríu ryliden semicacbnzoii 39 3.3 Tổng hựị) axit 2-íuroic 40 3.3.1 Phương pháp A 40 3.3.2 Phương pháp B 41 3.4 Tổng hợp metylesle axit -furo ic 41 3.5 Tổng hợp hidrazit 41 3.5.1 Tổng hợp furoyl hidrazil 41 3.5.2 Tổng hợp - Bro 111 i'll roy 1brom u a 42 3.6 Tổng hợp cấc dẫỉì xuất chứa vịng 1,3,4-oxadiazol 44 Tổng hợp -(2 -fu ryl)-2 -n ie c n p ío -1,3,4-oxadiazoI 44 3.6.2 Tổng hợp 5-(5-b rom -2-furyl)-2-m ecnp to-l,3 ,4-oxađ ia zol 44 3.7 Tổng hợp xuấl p-tohicns 니n fim yl liidrazon 45 3.7.1 Tổng hựp -N ilro fiil\iry lid c n p -toliicnsuiifo nyl hiclrazon 45 3.7.2 Tổng hợp furoyi p-tohieiisim fonyl hidrazit 45 3.7.3 Tổng hợp -B ro m fiiro yl p-toluensunfonyl hidrazit 46 3.7.4 Thử hoạt tính sinh học 46 K ết iuộn 47 Tài liệu tham kh iio 48 Phụ lục MỞ ĐẨU Hoá học dị vòng lĩnh vực rộng lơn quan trọng hố học hữu Các hợp chất dị vịng phong phú mặt cấu trúc mà nhiều hợp chất dị vịng cịn có tính chất lí, hố học đạc biệt có nhiều ứng dụng quan trọng Chính ứng dụng hố học dị vịng ngày phát triển mạnh mẽ, số lượng hợp chất dị vịng lãng lên niộl cách nhanh chóng Các hợp chất dị vòng furan oxodiazoL dược sử dụng y học, k ĩ thuật chẳng hạn số dẫn xuất -n itro fu rfu ĩo l tír lâu cluợc biết đen tấc dụng khấng kluiẩiì kháng nấm cùa chúng 1, 3, -oxadiazol đirợc sử dụne, làm tãiìg độ nhạy phim nnh, chống tác hại ánh sáng polim e Gần đay cấc tấc giả [37] lại cho thấy axetamit chứa vịng oxadiazol có hoạt tính kháng khuẩn, kháng lao, chống ung thư H IV M ộ t số dẫn xuất f IIran có chứa iìitơ cịn có khả khấng kluúỉn tốt 5-nitr(Ặirfurol Nhận thức vai trò quan trọng hợp chất dị vòng chứa nitơ nên định chọn đề tài “ Tổng hợp nghiên cứu cấu tạo hoạt tính sinh học số dẫn xuất f IIran chứa ni tơ '， N hiệm vụ cụ (hể: Tổng hợp cấc hicJraz이 ，hidrazit dẫn xuất chứa vòng oxodiazol Nghiên cứu mối quan hệ cấu tạo với tính chất vật lí chất tổng hợp lính chất phổ tử ngoại，hổng ngoại, phổ khối lượng số tính chất vật lí thơng Ihirờng khác Nghiên cứu hoạt tính kháng khuÁn sô hợp chất tổng hợp Chương TƠN( ；QUAN 1.1.Cấu tạo vịng furan 1，3，4 - oxadiazol L l L C ấ ĩi tạo vò n g f u r a n [5 j Furan vòng cạnh chứa dị tố oxi mạt hình thức phần cis-dien phân từ xiclopentaclien Nhưng chất đặc tính hố học lại khíác hẳn Chẳng hạn xiclopentadien hộ liên hợp, khơng có cấu tạo thơm, dị vịng furan thể tính thơm Theo quan diểm cùa thuyết obital phan tử furan mơ tả hệ thống cấu tạo phảng với bốn nguyên tứ cacbon trạng thái lai tạo Sp2 dị tố o x i có cạp electron khơng liên kết M ỗi nguyên tử cacbon sir dụng ba obital lai tạo Sp2 để tạo liên kết a với hai nguyên tử cacbon bên cạnh (hoặc với cacbon dị tố) với nguyên tử hiđro Dị tố oxi sử dụiìg electmn tạo hai liên kết a với nguyên tử cacbon bên cạnh Như vạy, lìguiì tử cncboĩì CỊIÌ I electron p nằm obital vng góc với mặt phẳiìg vịng Trên dị tố oxi I cặp electron tự Tất electron hợp ỉ hành hệ thống electron 71 kín bao trùm lên tồn phân tử Chính hệ thống electron K lìày giái toa lên tồn phân (ử làm cho vịng ổn định thoả mãn cơng thức Hucken (Zcn = lì 4- 2) Còn theo quan điểm phương phấp sơ đồ hố trị phân tử xem dạng lai tạo cộng lurởiig cùa dãy cấu trúc giới hạn Quan Iìiẹni mơ ỉả rõ ràng kếl làm định xứ cặp electron không chia xé dị tố gắn liển với xuất hiơíì tính phẩn ngun tử cacbon dị vịng (bằng điện tích dương phán liên dị tố) đay cấu trúc I mang đóng góp bản, khơng có phân bố điện tích Cấu trúc (II) ( III) quan trọng cấu triìc (IV ) (V ) V ì chúng có phân bố điện tích nhỏ Nói cách khác ba dạng cấu trúc cộng hưởng phải có mức Iìăng lượng khác nha 니 lất nhiên đóng góp cluing vào cấu Irúc lai tạo phải tỉ lệ với độ ổn định tirơng đối chúng, mức độ đóng góp phân bơ theo thứ tự sau đây: I > II, III > IV , V Như vạy, với cấu triìc electron đặc biệt dị vịng furan có tính thơm mức độ nhỏ so với benzen Mội khấc độ dài liên kết phân tử furan có giá trị trung gian cấc liên kết đơn đôi thông thường 1,44 Ấ I 1— 1,35 Ấ ( ) ᄉ니， 37 Ấ Đ iều chứng tỏ ìnâì địiìh xú cạp electron không chia sẻ dị tố oxi đóng góp đấng kể cấc cấu inìc cộng hương phân cực vào tồn chúng N h ir vậy, rõ ràng độ Ihơm cua dị vòng furan phụ thuộc vào cạp electron không chia sẻ mà cỉị tơ oxi đóng góp vào hộ thống electron 71 vịng Cấu trúc vịng riiran đa lìghicii cứu phương pháp vật lí hiệĩi đại qua chứng minh đíìy đủ đậc tính thơm vịng furan Phổ hổng ngoại vòng furaii cho hấp thụ vòng c = c , C -O CH [7], [44] 800 -7- 1500 cm ' Vùng dao động nén 600 -f 1300 cm , Đặc trưng cho dao động vòng Các vạch đậc trung cho cấc dao dộng biểu diễn cấc bảng sau dAy c=c\ c o tr o n g B ang Ị • T r ill s ố đ c tr n g v ò n g í I I I nu Dung mỏi Hợp chất vr=( v (,c (cni ') F 11 ran CHCụ lắ50, F 11 ran vị trí CHCI, 1611-1558 ， 1512-1470 ，1495니 977 Furan vị trí lỏng tinh khiết 1562， 1512 Furaii lliế vị trí & KBr 1606- 1587, 一 1487， 1381 1254- 1217 Dao động hoá trị v( 11 = 124; v as = 163 cm - Dao động biến dạng C -H mạt phẳĩìg 1300 - 1000 cm z / \() Bang Tần số đậc lnnig C - H vịng furan Hợp chất Dung mơi VC-!I ( c m 1) Furan vị Irí CHCI, 1140-1200 ， I I 58 土7 ， 1076土3，1015 ± Furan vị í rí KRr 0 - 002 Furan vi trí lỏng tinh khiết 156 F lira lì (hố vị li í & KBr 1252-1205 ， 1164-1134, 1030-1018 Vùng 1000-700 cm dao động biến dạng c 一H ngồi mặt plìẳng Bảng Tần số đặc trưng C -H clao động mặt phẳng Hợp chất Dung môi Vc-M (c n v 1) Furan vị trí C H C I； 925 Furan vị trí lỏng 960-915 ，890-875 ，780-7-725 Furaii vị trí KBr 955-065 ，887-860 ，821-793 ，780-725 Furan vị trí khí 777-727 Furan vị trí lỏng 880-870, 741 Furan vị trí & khí 970-945 ，806- Fin.an vị trí & rắn 968-960 ，930-917, 834-732 土 4，884 土 ，835-780 Qua cấc bảng ghi tần số đậc trưng đao động vòng furan ta thấy trạng thái dung mơi có ảnh hiíởng đếĩì vị trí xuất hâp thụ Phổ tu ììRoai cú a Furan [ 기 Đặc lính thơm vịng furaii benzen liên hợp cặp electron p cuả oxi với electron p cacbon lượng obital chúng khác xa, dậc trưng furan phần gần giống với đặc trưng hệ butađien —C H =C H -C H =C H ~ Do đạc lính thơm furan khác với đặc tính thơm bcnzen Quang phổ electron líiig với birớc nhảy K —> n ' cùa furan Ằmnx = 207 nm Khấc với benzeii Xmnx = 256 nm gần giống butađien ẢWỈÌX = 217 lim Ngồi I*a phổ chúng cịn có bước nhảy 11 —> 71* cấc điện tử n cùn dị tố nluĩng cirờng độ yếu Khi có mặt nhóm thố ankyl lìhan di vịng làm đich chuyển CƯC đại hấp thụ phía sóng dài, íìhưng có mật nhóm gây hiệu ứng liên hợp với vòng thơm ( 一CHO, COR, COOH, N 2, N H 2, Cl, Br…) làm chuyển dịch mạnh cấc cực đại phía sóng dài V í dụ: Furan Ả,ììiìK = 207 um Bmax = 9100 2- Brom furnn 入, eIliax = 9800 Filin lì furnnclehil , , = 216 ,,,:,x = 227 nm 入 IÌIÌ1 Blliax = 300 Dung môi anh hường đến cực đại hấp (hụ phổ tử ngoại vịng íuran Phố cống huủng lừ nhân [45] Phổ cộng hưởng từ nhan 'H nc vòng furan dẫn xuất nghiên 니，dộ chuyểỉì dịch lìoấ học 1II l3C nằm đặc trưng cho vịng thơm ơc = 109,6 Ị)pm ỗc = 142,6 ppm II ô,|= 5,7 - 7,6 pp S )A l 5m= 7,4 ppm Phổ khối luơim Furan Phổ khối lượng furaii dẫn xuất nêu tài liệu [7] [41] Sự phân cắt xảy í heo sơ đồ sau: + -► o ( ) ： -f [\ m/e = 39 h Quá trình có lợi nhấl cùa phân huỷ i 이 phân tử M + đứt liên kết C -O với tạo thành ion a Sự dịch chuyển electron (từ a -> b) với đứt đồng liên kết C -O đứt đồng liên kết dẫn tới gốc focm yl tạo thành cation xiclopropenyl (m/e = 39) mà chứa hệ hai electron K cho i 이 mang tính bền vững cnc hợp chất thơm mang tính bền vững hợp chất mang chất Ihơm, pic ion thực lố pic mạnh nhất, tmng phổ khổng nhỏ 39% Cấc ion tương ứng với pic lại phổ nhiều cirờng độ khơng đấng kể pic ioiì cl với m/e = 29 đặc trưng cho vịng furan đirợc hình thành lừ ioiì pliíìn tử ( ) ： + a A CH=()Ỉ 니그 H C = ()+ d m/e = Đ ối với cấc dẫn xuất ankyl chúng có khuynh hướng thuận lợi tách phần gốc ankyl để tạo i 이 ì dị vịng cạnh tương ứng klìỏ Xíiy i t m II' I (r - K ỉo 째 R Ưu lớn () 、 () Cấc hợp chất vịng ngưng lụ có khuynh hướng vỡ dị vòng trước, chứng tỏ phần dị vịng bền vịng benzen V í du: CO ► () m/c =118 o m/c = 90 ，， 1.1.2 C ấ u tạ o tíììỉì ch ấ t p h ổ d ị vòng -o x a d ia z o l 1,3,4-oxađiazol hợp chất dị vịng cạnh có hai dị tố oxi ni tơ có cơng thức cấu tao sail ： Cấc nguyen tử vịng oxađia/ol trạng thấi lai hố sp2 Bốn electron p nguycn lử cacbon nitư với cập electron không phAn chia nguyên tử oxi tạo nên mạch liên hợp kín, số electron K vòng đảm bảo qui tắc Hucken (4n + 2) Vì mật lí thuyết vịng 1,3 ，4-oxađiazol có tính thơm Trong cơng trình [42], người ta kết liiẠn đủy hệ liên hợp phẳng tương tự benzen Tuy nhiên mạt độ eleclroii độ dài liơn kết vịng khơng nhu tm ng vòng benzen Mạl khác, cạp elcclron nguyên tử oxi tham gia liên kết 111 ức độ yếu vứi electron 7Ĩ liốn kết C=N, độ vòng Ihế 1，3 ，4-oxađiazol Nhung có cấc nhóm liên hợp với vịng độ bền chúng tăng lên nhiều so với khơng có nhóm Theo [2] điện tích độ đài vòng 1,3,4-oxađiazol 2-M etyl- 1,3,4-oxađiazoI nhirsau: - 1>36 ỊSJ ， 324 N -내 -0,202 N ỊS| -0,06^ \b348 세 ()，02 IX' — I I 0，I7 11 — C 0，I75 0,059c —CH ,12 K ết qua tính toấn cho thấy vịng 1,3,4-oxađiazol khơng thật phẳiìg Mạt độ electron Iren !ìg 니yên lử khoảng cncli liổn kết clúing khơng đồng vịng benzen Mạt độ electron cùa nguyên lử oxi tương đối lớn, chứng tỏ cặp electron không phân chia nguyên lử oxi tham gia liên hợp yếu với liên kết dôi vòng Đ iều phù hợp với kết luận nêu [42] Phổ hồng ngoại hợp chất chứa vịng 1，3，4-oxađiazol có vạch đặc trưng cho vịng 1，3 ，4-oxađiazol 1510，1560 1598 c m '1 Tuy nhiên số trường hợp xuất hoậc hai vạch thườĩìg lẫn với cấc vạch đặc trưng cho nhân thơm hay nhóm khấc [ ], [ I 7J Ba vạch đạc trưng cho vòng 1，3 ，4-oxađiazol phổ hồng ngoai cấc hợp chất -m e tyl-5 -R -1,3,4-oxađiazol, 2-foniyl-5R - 1，3,4-oxadiazol (R = C H ' ， phenyl, p-nitrophenyl, quinolyl-2 ), azometyl, cấc xet이 ì chưa no chứa vịng 1,3,4-oxađiazol có tần số hấp thụ 1510， 1540, 1560, 15 - 1595 cm"1 K h i R lìhaiì llìơm hay dị vòng, vạch 1580，1595 cm thường bị lẫn với vạch vòng thơm, vạch 1510, 1540-1560 cm thấy đạc Iruìig [2], [35] 4000.0 ylhiđraziđ 하八 ằ rr 1381.9 '92 卜9 1080.1 88&2 799 B57.3 1163.0 ' 1209.3 3159 3007 1015.5 h 679.9 Ị 1683.7 1597.9 1518.8 n 292.2 1464.8 '1654.8 360 0.0 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 1800.0 1600.0 1400.0 1200.0 1000.0 idrazil o »002.0 2461.0 • i 2554.5 2079 2842.9 »1151.4 3030.0 1385.8 1234.3 1119.6 886.2 32604 925.8 ' 839.0 16654 000.0 3600.0 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 1800.0 1600.0 C 1400.0 13240 1200.0 1000.0 800.0 000.0 L J— CC>OH o 빠 3600.0 3200.0 2800.0 2400.0 1800.0 1600.0 14793 299.0 m l 81 1400 1200.0 1000.0 800.0 603 3400.0 3200.0 ryl-2)-1.3.4-oxadiazol 2466 'O 1770.5 2582 1728.1 2779.2 891 • 2981.7 1190.0 1406.0 1161.1 958.6 3128.3 1454.2 3000.0 2800.0 2600.0 2400.0 2200.0 2000.0 1900.0 1800.0 1700.0 1600.0 1500.0 1400.0 1300.0 1200.0 1100.0 1000.0 900.0 800 70 ie J — COOCll- IL o 2098.4 l?843.8 3434.0 '907.4 2948.9 h574.8 H164.0 974°；1886.2 h392.5 ^1016.4 h434.9 II 1582.5 1230.6 1484.1 1304.8 4000.0 3600.0 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 1800.0 1600.0 1400.0 (M99.6 1121.5 1200.0 1000.0 800.0 o 2n / z \ 디 I 一 rv 一! o 2720.4 2446.5 2569.0 3310.6 2835.2 H806.2 '*■" ‘w~ ^ jf 3165.9 1546.8 1586.3 957.6 1874.7 1144.7 1471.6 4000.0 36CK、r 3200.0 2800.0 2400.0 20000 1800.0 1600.0 1400.0 13424 ^015.5 1234 1200.0 1000.0 800.0 000.0 oxodiazol - I' Mᅳ I； r () '(y -SỈI 1080.1 1365.8 i I • ■ 11 I ! ' 645.1 763.8 799 Í1011.6 1800.0 1600.0 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 00.0 4000.0 sem bicacbazol 1809.1 3462.0 785 32 ^ ᅳ7 "7 ᅳ ; 그 " ' 、' 907.4 I 821.6 ■V Vj ^ ÌÍ677.0 1968.2 hl5 2899.B h022.2 •h 324.0 1205.4 1461.0 1507.3 3600.0 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 1800.0 1600.0 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 3101.3 3130.2 1173.6 1324.0 N o 1029.9 1400.2 1565-1 961 18365 I 1817.8 ： Ỉ1518.8 1245.0 4000.0 H -S - 3600.0 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 職 ' 600° 14000 , 2000 , 000'° 4000.0 3600.0 ryl sunfua toluen hidrazit u in 3144.7 '2978.9 3101.3 Ì *1594.1 ； li I 1650.9 1109.0 1292.2 V 1464.8 1521.7 763.8 810.0 1356.8 1176.5 1004.E 914.2 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 1800 1600.0 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 4400.0 4000.0 alidation: 5-Nitrotiᄋsembicacbazid 2165.9 91 ^468.7 ị 2978.9 1057.9 3302.9 b094.6 975.9 ! í ： (1105.1 L fl 600.B 1029.9 U o ； 1191.0 12594 1453.3 3600.0 3200.0 2800.0 2400.0 2000.0 1800.0 1600.0 1400.0 1200.0 1000.0 v~ Cil ^5 f-一 ^~\ V_• J_ ^ V ■> q u ire d tirum en c m o l e Name sc I n f o a l Number PhonQ Ca u t r u e ỵ v i e n Hoa h o c 30 N o v 99 : pm u s i n g A c q M e c h o d N - D I P 9 B MS Long 'Ầver"age o f undance 5.7 to m i r ： N - Đ I P D 110 i 4000 3500 3000 2500 2000 0 I 1000 c a to r red ment e Name In fo Number ： \ H ? C H h ’M \ 丄 \u /v rA \ r r ： D u P h o n g C a u t r u c - V i e n Ho a h o c 17 J u l 99 : Dm u s i n g A c q M e t h o d TTRIEU 9 B MS Mau F u s o l v e n t i n CH30H Average ance of 254 to 52 m i n : T T D 4i4 0 0 0 s 000 0 0 0 51 67 000 93 000 9 85 P?12 135 12 98 143 ^9 »6 0 1 U C J, ire d :um ent p l e Name In fo Number D e c 99 ' 9 MS Mau L o n g 4:00 V 丄e n M C -a n o c Dm u s in g A cqM ethod N -D IP -CII = N - N H - C - N I ； ()； N Average dance of 54 86 r a i n to (y o N -D IP D 55 51 5000 0000 5000 60 81 0000 70 03 5000 96 97 50 60 30 90 100 125 113 10 ' 129 20 30 13 40 152! 150 82 160 170 130 ISO À c a u ire d In stru m e n t S a m p l e Name M is c I n f o V i a l Number D e c 99 : pm u s i n g 98 9B MS Ma u L o n g s o l v e n t i n CHC13 AcaMethod N-DIP ^Average Abundance OL 4 to 60 m i n ： N - D Ĩ P ᅳ 95 140000 ^ 120000 100000 -o 广 80000 60000 40000 125 91 20000 65 r NH ᅳ 쎄 ... vịng chứa nitơ nên chúng tơi định chọn đề tài “ Tổng hợp nghiên cứu cấu tạo hoạt tính sinh học số dẫn xuất f IIran chứa ni tơ '， N hiệm vụ cụ (hể: Tổng hợp cấc hicJraz이 ，hidrazit dẫn xuất chứa. .. có hoạt tính sinh học, đặc biệt dẫn xuất -n itro fu r「 iirol có hoạt tính kháng khuẩn cao Các hợp chất -n itro fu rfu rylid cn p-(oluensimfonylhiđrazoiì chất mà chưa nghiên cửu hoạt tính sinh học. .. oxodiazol Nghiên cứu mối quan hệ cấu tạo với tính chất vật lí chất tổng hợp lính chất phổ tử ngoại，hổng ngoại, phổ khối lượng số tính chất vật lí thơng Ihirờng khác Nghiên cứu hoạt tính kháng