BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆN HỐ HỌC ooOoo NGUYỄN THỊ KIM TUYẾT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN VÀ THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội- 2016 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN HOÁ HỌC oOo NGUYỄN THỊ KIM TUYẾT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN VÀ THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Văn Tuyến TS Trần Văn Lộc Hà Nội-2016 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu trước Hà nội ngày 10 tháng 01 năm 2016 Cán hướng dẫn GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến Nghiên cứu sinh TS Trần Văn Lộc i Nguyễn Thị Kim Tuyết LỜI CẢM ƠN Luận án hồn thành Phịng Hóa Dược, Viện Hóa Học, Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam Với lịng biết ơn sâu sắc Tơi xin chân thành cám ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến TS Trần Văn Lộc, người giao đề tài, tận tình bảo hướng dẫn suốt thời gian thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn TS Đặng Thị Tuyết Anh, TS Phạm Thế Chính nhiệt tình tận tâm giúp đỡ tơi suốt q trình làm luận án cán phịng Hóa Dược giúp đỡ tơi nhiều q trình thực nghiệm hồn thành luận án Nhân dịp này, tơi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo trường Cao Đẳng Y Tế Phú Thọ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc động viên vơ lớn từ Bố, Mẹ, Chồng tơi hết lịng u thương động viên tơi hồn thành luận án người thân gia đình bạn bè tơi Hà nội, ngày 10 tháng 01 năm 2016 Tác giả NCS Nguyễn Thị Kim Tuyết ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU: CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN: 1.1.Tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất triterpenoit: 1.1.1 Tổng hợp hoạt tính sinh học betulin 1.1.2 Tổng hợp hợp chất lai tritecpen-triazole với AZT 1.1.3 Tổng hợp hợp chất lai tecpenoit với kim 11 1.1.4 Tổng hợp hợp chất lai tritecpenoit với hợp chất thiên nhiên khác 14 1.2 Các thuốc chống HIV tổng hợp chất có cấu trúc lai 18 1.2.1 Nhóm thuốc chống HIV/AIDS ức chế enzym phiên mã ngược nucleozit 18 1.2.2 Nhóm thuốc chống HIV/AIDS protease 21 1.3 Phản ứng “Click” tổng hợp triazole 24 1.4 Mục tiêu luận án 25 CHƯƠNG 2:THỰC NGHIỆM: 27 2.1 Hóa chất thiết bị: 27 2.1.1 Hóa chất dung môi: 27 2.1.2 Định tính phản ứng kiểm tra độ tinh khiết hợp chất sắc kí lớp mỏng: 27 2.1.3 Thiết bị nghiên cứu 27 2.1.4 Đánh giá hợp tính gây độc tế bào ung thư chống HIV 28 2.2 Tổng hợp dẫn chất tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole 29 2.2.1 Quy trình tổng hợp hợp chất 150a-b: 29 iii 2.2.2 Quy trình tổng hợp hợp chất propargyl este 151a, 162a-b, 152a-b, 154, 155 : 29 2.2.3 Quy trình tổng hợp hợp chất 151b-d, 156a-b 34 2.2.4 Quy trình tổng hợp hợp chất lai 157a-d, 158a-b, 159a-b, 160a-c, 165 161 38 2.3 Tổng hợp dẫn chất tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole 50 2.3.1 Quy trình tổng hợp dẫn chất propargyl amit 169a, 170, 171a-b, 172, 173, 174, 175a-c, 178a-b 50 2.3.2 Quy trình tổng hợp dẫn chất este 169b, 169c, 177a-c, 175a-c 56 2.3.3 Quy trình chung tổng hợp lai triterpenoid-AZT 56 2.4 Hoạt tính hợp chất tritecpenoit với AZT 81 2.4.1 Hoạt tính chống ung thư 81 2.4.2 Hoạt tính chống HIV 83 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: 84 3.1 Tổng hợp dẫn chất tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole 84 3.1.1 Tổng hợp cấu trúc lai axit betulinic với AZT qua cầu nối este-triazole 84 3.1.2 Tổng hợp cấu trúc lai dẫn xuất axit betulinic với AZT qua cầu nối este-triazole 89 3.1.3 Tổng hợp cấu trúc lai dẫn xuất diaxit pentacyclic triecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole 90 3.1.4 Tổng hợp cấu trúc lai dẫn xuất axit ursolic oleanoic với AZT qua cầu nối este-triazole 95 3.1.5 Tổng hợp cấu trúc lai dẫn xuất tecpenoid với AZT qua cầu nối estetriazole 96 iv 3.1.6 Hoạt tính sinh học dẫn chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole 96 3.2 Tổng hợp dẫn chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối amittriazole 98 3.2.1 Tổng hợp chất lai axit betulinic với AZT qua cầu nối amit-triazole 95 3.2.2 Tổng hợp chất lai dẫn xuất axit betulinic với AZT qua cầu nối amit-triazole 103 3.2.3 Tổng hợp chất lai ursolic với AZT qua cầu nối amit-triazole 104 3.2.4 Tổng hợp chất lai tritecpenoit khác với AZT qua cầu nối amit-triazole 106 3.2.5 Hoạt tính chống ung thư dẫn chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit – triazole 110 3.3 Hoạt tính kháng HIV khả gây độc tế bào AZT dẫn chất tổng hợp : 114 KẾT LUẬN: 116 Danh mục cơng trình liên quan đến luận án……………………………… 117 TÀI LIỆU THAM KHẢO: 118-128 v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1: Phổ 1H-NMR hợp chất 151a 85 Hình 3.2: Phổ 13C-NMR hợp chất 151a 85 Hình 3.3: Phổ 1H-NMR hợp chất 157a 87 Hình 3.4: Phổ 13C-NMR hợp chất 157a 88 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 169a 99 Hình 3.6: Phổ 13C-NMR hợp chất 169a 99 Hình 3.7: Phổ 1H-NMR hợp chất 178a 101 Hình 3.8: Phổ 13C-NMR hợp chất 178a 102 vi DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết thử hoạt tính hợp chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối este-triazole : 96 Bảng 3.2: Kết thử hoạt tính hợp chất lai tritecpenoit với AZT qua cầu nối amit-triazole: 111 Bảng 3.3: Kết thử hoạt tính HIV gây độc tế bào hợp chất lai tritecpenoit với AZT: 114 vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1a:Tổng hợp hợp chất lai chất triazole-este -AZT-betulinic acid 157a……………………………………………………………………… 86 Sơ đồ 3.1b: Cơ chế hình thành chất 157a……………………………… 86 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp hợp chất lai chất triazole-este -AZT-tritecpenoid 157bd…………………………………………………………………… 89 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp hợp chất lai chất triazole-este- AZT-tritecpenoid 165a,b…………………………………………………………………… 91 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp dẫn acid ursolic oleanoic- AZT 159a,b….93 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp dẫn chất lai chất triazole-este –AZT 160a,c 94 Sơ đồ 3.6: Tổng hợp dẫn chất lai chất triazole-este –AZT 161 95 Sơ đồ 3.7a: Tổng hợp dẫn chất lai triazole-amit-AZT 178a 98 Sơ đồ 3.7b: Cơ chế hình thành sản phẩm 169 100 Sơ đồ 3.8: Tổng hợp dẫn chất lai chất triazole-amit-AZT 178b,c… 104 Sơ đồ 3.9: Tổng hợp dẫn chất lai ursolic-AZT 179 …….105 Sơ đồ 3.10: Tổng hợp dẫn chất lai triazole-amit-AZT 180a,b 106 Sơ đồ 3.11: Tổng hợp chất 181a,d: 107 Sơ đồ 3.12: Tổng hợp dẫn chất lai triazole-amit-AZT 182………… 108 Sơ đồ 3.13: Tổng hợp dẫn chất lai triazole-amit-AZT 184………… 108 Sơ đồ 3.14: Tổng hợp dẫn chất lai triazole-amit-AZT 185a,c…………109 Sơ đồ 3.15: Tổng hợp chất lai chất triazole- amit-AZT 186a,b 187a,b 110 viii Phổ dãn 1H-NMR Hợp chất 184 50 Phổ 13C-NMR Hợp chất 184 Phổ khối lượng hợp chất 184 Phổ khối lượng hợp chất 184 51 Phụ lục 36: Hợp chất 185a Phổ 1H-NMR Hợp chất 185a Phổ 13C-NMR Hợp chất 185 52 Phụ lục 37: Hợp chất 185b Phổ 1H-NMR Hợp chất 185b 53 Phổ dãn 1H-NMR Hợp chất 185b Phổ 13C-NMR Hợp chất 185b 54 Phổ dãn 13C-NMR Hợp chất 185b Phổ dãn 13C-NMR Hợp chất 185b 55 Phổ khối lượng hợp chất 185b Phổ khối lượng hợp chất 185b 56 Phụ lục 38: Hợp chất 185c Phổ 1H-NMR Hợp chất 185c Phổ 13C-NMR Hợp chất 185c 57 Phụ lục 39: Hợp chất 186a Phổ 1H-NMR Hợp chất 186a Phổ 13C-NMR Hợp chất 186a 58 Phụ lục 40: Hợp chất 186b Phổ 1H-NMR Hợp chất 186b Phổ dãn 1H-NMR Hợp chất 186b 59 Phổ dãn 1H-NMR Hợp chất 186b 60 Phổ 13C-NMR Hợp chất 186b Phổ dãn 13C-NMR Hợp chất 186b 61 Phổ dãn 13C-NMR Hợp chất 186b Phổ khối hợp chất 186b Phổ khối hợp chất 186b 62 Phụ lục 41: Hợp chất 187a Phổ 1H-NMR Hợp chất 187a Phổ 13C-NMR Hợp chất 187 63 Phụ lục 42: Hợp chất 187b Phổ 1H-NMR Hợp chất 187b Phổ 13C-NMR Hợp chất 187b 64 ... Hep-G2, LU,? ?và HIV nhằm tìm kiếm hợp chất có hoạt tính chống ung thư, chống HIV Do đó, luận án chọn đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất tritecpenoit khung lupan thăm dò hoạt tính sinh học chúng. .. hoạt tính sinh học lý thú nên có nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất hợp chất để tìm kiếm chất có hoạt tính sinh học cao đặc biệt hoạt tính kháng HIV/AIDS 1.1.1 Tổng hợp hoạt tính sinh. .. VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆN HỐ HỌC oOo NGUYỄN THỊ KIM TUYẾT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT TRITECPENOIT KHUNG LUPAN VÀ