ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ Vũ Quốc Tuấn NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CẢM BIẾN VI CƠ CHO DÒNG CHẢY KÊNH LỎNG Chuyên ngành: Kỹ thuật điện tử Mã số: 62 52 02 08 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGÀNH ĐIỆN TỬ VIỄN THÔNG Hà Nội–2020 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại học Công nghệ, Đại học Quốc gia Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Bùi Thanh Tùng GS.TS Chử Đức Trình Phản biện: Phản biện: Phản biện: Luận án bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Quốc gia chấm luận án tiến sĩ họp vào hồi ngày tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Trung tâm Thông tin - Thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN VỀ PHÁT TRIỂN CHIP SINH HỌC ỨNG DỤNG TRONG PHÁT HIỆN PROTEIN 1.1 vai trò kỹ thuật phát protein 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.2 Xét nghiệm ELISA Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch (IHC) Kỹ thuật đếm dòng chảy (flow cytometric) Protein microarrays Kỹ thuật sử dụng kênh vi lỏng Tổng quan nghiên cứu phát triển chip sinh học chip phát protein 1.2.1 Các nghiên cứu chip sinh học nước 1.2.2 Các nghiên cứu chip sinh học nước phát protein 1.2.3 Chip vi kênh tập trung protein giúp giảm thời gian xét nghiệm tăng khả phát protein 1.2.4 Cảm biến sinh học kiểu trở kháng tụ điện sử dụng phương pháp đo điện xét nghiệm sinh học xét nghiệm protein 1.3 Kết luận 10 Chương NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ CHẾ TẠO CHIP TẬP TRUNG, CHỌN LỌC VÀ PHÁT HIỆN PROTEIN 10 2.2 Tập trung protein 10 2.2.1 Nguyên lý hoạt động tập trung protein 10 2.2.2 Phương pháp tạo kênh nano cách sử dụng điện áp đánh thủng lớp tiếp xúc 10 2.3 Chọn lọc phát protein sử dụng cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng tích hợp kênh vi lỏng 12 2.3.1 Cảm biến miễn dịch kiểu tụ điện phẳng 12 2.3.2 Mơ hình chung cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng hai điện cực 12 2.3.3 Phương pháp đo phổ trở kháng (EIS) 13 2.3.4 Nghiên cứu phát triển mạch đo phân tích trở kháng 13 2.4 Chế tạo chip vi kênh tập trung phát protein 13 2.4.1 2.4.2 phiến kính 2.4.3 2.4.4 Chế tạo kênh vi lỏng 13 Chế tạo điện cực kính, gắn nano vàng 13 Gắn kênh vi lỏng lên chip 13 Quy trình gắn kháng thể 13 2.5 Kết chế tạo chip 13 2.6 kết luận 13 Chương KẾT QUẢ TẬP TRUNG VÀ PHÁT HIỆN PROTEIN TRÊN CHIP ĐIỆN CỰC TRÒN 14 3.1 Cảm biến miễn dịch tụ phẳng điện cực tròn 14 3.2 Thiết lập hệ đo 14 3.3 Kết tập trung protein với chip kênh vi lỏng có tích hợp cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng cấu trúc điện cực tròn vùng tập trung 14 3.4 Phát protein chip vi kênh sau tập trung protein phương pháp đo trở kháng sử dụng mạch thiết kế 14 3.5 Chương Kết luận 15 SỬ DỤNG CẤU TRÚC CẢM BIẾN RĂNG LƯỢC TRONG PHÁT HIỆN CÁC LỚP SINH HÓA GẮN LÊN ĐIỆN CỰC VÀNG 17 4.1 Kết nghiên cứu cảm biến tụ phẳng kiểu lược tích hợp chip vi kênh tập trung phát protein 17 4.1.1 Trở kháng bề mặt tần số cao 18 4.1.2 Mơ hình đo tụ cảm biến sinh học kiểu lược tần số cao 18 4.2 Kết khảo sát cảm biến cấu trúc lược với nồng độ muối PBS khác 19 4.3 Kết phát theo dõi lớp sinh hóa hình thành điện cực q trình gắn kháng thể 19 4.4 Kết tập trung phát protein chip có cấu trúc điện cực hình lược 21 4.5 Kết luận 23 KẾT LUẬN 23 Hướng nghiên cứu 24 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Chip sinh học ứng dụng xét nghiệm bệnh phẩm phát triển mạnh mẽ năm gần với mục đích thay cho thiết bị xét nghiệm đắt tiền giảm cồng kềnh thiết bị xét nghiệm Các chip sinh học dựa cấu trúc nano micro phát triển với số mục đích giảm thời gian xét nghiệm, giảm giá thành xét nghiệm, tăng khả phát bệnh, đáp ứng nhu cầu xét nghiệm chỗ theo dõi tình trạng bệnh nhân nhà chăm sóc sức khỏe định kỳ theo dõi đáp ứng trình điều trị Trong loại xét nghiệm này, xét nghiệm protein đóng vai trị quan trọng phát chẩn đoán nhiều loại bệnh khác áp dụng vào xét nghiệm ung thư Các loại protein thể người xuất tăng đột biến dấu loại bệnh xuất nước tiểu, máu mô tế bào Việc phát lượng nhỏ loại protein mẫu phẩm có vai trị quan trọng việc phát sớm chẩn đoán bệnh theo dõi trình điều trị bệnh Do vậy, luận án đặt vấn đề tiến hành nghiên cứu phát triển chip kênh vi lỏng phát protein nhằm hướng tới xây dựng thành thiết bị xét nghiệm nhỏ gọn với ưu điểm khả phát với lượng lấy mẫu nhỏ, nhanh chóng, tự động nhỏ gọn giảm giá thành thiết bị Mục đích luận án Luận án nghiên cứu phát triển hệ thống chip vi kênh tích hợp chức tập trung làm giàu protein, chọn lọc protein đặc hiệu nhằm hướng tới xây dựng phát triển thiết bị xét nghiệm nhỏ gọn cho ứng dụng chăm sóc theo dõi sức khỏe chỗ Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu bao gồm tập trung protein dựa nguyên lý làm giàu làm nghèo ion nguyên lý dòng chảy điện kênh vi lỏng, cảm biến miễn dịch kiểu tụ điện phẳng hai điện cực tích hợp kênh vi lỏng nhằm bắt giữ chọn lọc phát protein mơ-đun đo phân tích trở kháng đặc thù cho cảm biến miễn dịch kiểu tụ điện phẳng hai điện cực Phạm vi nghiên cứu Trong khuân khổ luận án này, nghiên cứu sinh tập trung nghiên cứu chế tạo chip vi kênh phát protein bao gồm chức tập trung, chọn lọc phát protein với mô-đun đo trở kháng áp dụng việc phát protein thu thập xử lý giữ liệu Phương pháp đo phân tích trở kháng nghiên cứu nhằm áp dụng cho cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng hai điện cực tích hợp vi kênh với việc nghiên cứu phát triển mô-đun đo trở kháng áp dụng cho cảm biến sinh học Ý nghĩa khoa học: Trong luận án này, chip có chức tập trung, bắt giữ chọn lọc phát protein nghiên cứu phát triển Đối với nghiên cứu trước thường tập trung vào tích hợp cảm biến miễn dịch phát protein kênh vi lỏng mà chưa có tính tập trung phát triển riêng tính tập trung mà chưa có tính chọn lọc phát Phương pháp đo tụ điện tần số cao nghiên cứu đề xuất áp dụng cảm biến tụ phẳng hai điện cực cấu trúc hình lược phát triển nhằm phát lớp sinh hóa q trình gắn kháng thể lên điện cực vàng Việc tăng độ nhạy giúp cho phép đo thực điện áp thấp 10 mV nhằm theo dõi trình gắn kháng thể Ý nghĩa thực tiễn đề tài Việc nghiên cứu chip protein với ba chức tập trung, chọn lọc phát protein tạo thiết bị nhỏ gọn ứng dụng việc xét nghiệm chỗ Cụ thể với việc tập trung protein kênh vi lỏng, thời gian xét nghiệm giảm xuống Khả phát tăng lên đáng kể một lượng mẫu định Do chip vi kênh có chức tập trung có tính ưu việt lượng lấy mẫu xét nghiệm Chức chọn lọc phát tích hợp kênh tạo khả tự động hóa xét nghiệm giúp đơn giản hóa q trình vận hành Việc tích hợp cảm biến vi kênh tạo chip hồn chỉnh với kích thước nhỏ gọn kèm theo mạch đo trở kháng phát triển để tích hợp với chip vi kênh tạo thiết bị nhỏ gọn mở hướng phát triển thiết bị chăm sóc chỗ (Point of care) với giá thành rẻ thay thiết bị cồng kềnh đắt tiền mà đáp ứng toán xét nghiệm Nội dung luận án bao gồm chương: Chương 1: Giới thiệu tổng quan xét nghiệm protein phương pháp xét nghiệm protein Để giảm thời gian xét nghiệm tăng khả phát kỹ thuật tập trung protein phương pháp làm giàu làm nghèo ion chip vi kênh giới thiệu Chương 2: Mô tả nghiên cứu phát triển chip protein với ba chức tập trung, chọn lọc phát nghiên cứu Thiết kế chế tạo mạch đo phân tích trở kháng áp dụng cho chip tập trung phát protein quy trình chế tạo chip Chương 3: Nội dung chương trình bày kết đạt việc phát triển chip tập trung, chọn lọc phát protein với cấu trúc chip tích hợp cảm biến điện cực trịn Chương 4: Nội dung chương nghiên cứu đưa giải pháp sử dụng phép đo tụ cảm biến tần số cao cấu trúc cảm biến điện cực hình lược nhằm phát theo dõi lớp sinh hóa có mặt điện cực cảm biến Chương TỔNG QUAN VỀ PHÁT TRIỂN CHIP SINH HỌC ỨNG DỤNG TRONG PHÁT HIỆN PROTEIN 1.1 vai trò kỹ thuật phát protein Protein cấu thành từ loại axit amin đóng vai trò quan trọng thể người.Các protein giúp trao đổi chất, đóng vai trị hệ miễn dịch Vì vậy, xét nghiệm protein xét nghiệm quan trọng việc chẩn đoán điều trị nhiều loại bệnh có bệnh ung thư [2, 3, 25, 28, 64, 76, 80] 1.1.1 Xét nghiệm ELISA 1.1.2 Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch (IHC) 1.1.3 Kỹ thuật đếm dòng chảy (flow cytometric) 1.1.4 Protein microarrays 1.1.5 Kỹ thuật sử dụng kênh vi lỏng 1.2 Tổng quan nghiên cứu phát triển chip sinh học chip phát protein Một chip sinh học bao gồm nhiều chức tích hợp không gian nhỏ nhằm để phát đối tượng sinh học tế bào ung thư, protein, vi rút vi khuẩn [49] Bảng mô tả phân loại chip sinh học theo chức chip 1.2.1 Các nghiên cứu chip sinh học nước Cảm biến sinh học nhóm nhà khoa học nước tiến hành nghiên cứu phát triển trường đại học viện nghiên cứu Nhóm giáo sư Mai Anh Tuấn trường đại học Bách khoa Hà Nội phát triển loại cảm biến sinh họcdùng để phát vi rút cúm cách sử dụng phương pháp xét nghiệm miễn dịch tảng cấu trúc carbon- nanotubes [69],[5].Nhóm nghiên cứu tiến sỹ Trần Đại Lâm Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam phát triển cảm biến sinh học cho ứng dụng y tế Hình 2.1 mơ tả mơ hình chip protein dựa cấu trúc vi kênh Hình 2.1: Mơ hình thiết kế chip tập trung phát protein, a) kênh vi lỏng tập trung protein vào vùng bắt giữ nơi kháng thể cấy lên điện cực vàng, protein bị bắt đặc hiệu phát phương pháp đo trở kháng b) cấu trúc thiết kế chip, kháng thể cấy lên điện cực vàng kênh vi lỏng có chiều cao µm 11 2.3 Chọn lọc phát protein sử dụng cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng tích hợp kênh vi lỏng 2.3.1 Cảm biến miễn dịch kiểu tụ điện phẳng 2.3.2 Mơ hình chung cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng hai điện cực A Tụ bề mặt B Tính tốn cho mơ hình cảm biến tụ phẳng Hình 2.6: Sơ đồ khối hình ảnh thực tế mạch đo phổ trở kháng dải tần từ 10 kHz đến 100 kHz 12 2.3.3 2.3.4 Phương pháp đo phổ trở kháng (EIS) Nghiên cứu phát triển mạch đo phân tích trở kháng A Thiết kế mạch đo B Khảo sát mạch đo 2.4 2.4.1 2.4.2 Chế tạo chip vikênh tập trung phát protein Chế tạo kênh vi lỏng Chế tạo điện cực kính, gắn nano vàng phiến kính 2.4.3 Gắn kênh vi lỏng lên chip 2.4.4 Quy trình gắn kháng thể 2.5 Kết chếtạo chip b) a) Hình 2.14: a) Chip sau chế tạo b) Mô-đun đo kết nối với chip sau chế tạo 2.6 kết luận 13 Chương KẾT QUẢ TẬP TRUNG VÀ PHÁT HIỆN PROTEIN TRÊN CHIP ĐIỆN CỰC TRÒN 3.1 Cảm biến miễn dịch tụ phẳng điện cực tròn 3.2 Thiết lập hệ đo 3.3 Kết tập trung protein với chip kênh vi lỏng có tích hợp cảm biến miễn dịch kiểu tụ phẳng cấu trúc điện cực tròn vùng tập trung Hình 3.2: Quá trình tập trung protein chip điện cực tròn thực thời gian 30 phút 3.4 Phát protein chip vi kênh sau tập trung protein phương pháp đo trở kháng sử dụng mạch thiết kế Hình 3.5 mơ tả kết đo protein với chip tập trung cho thấy thay đổi trở kháng protein sau tập trung lại Kết cho thấy 50 kHz trở kháng thay đổi tăng lên khoảng 50 kΩ so với trước tập trung tổng trở thay đổi khoảng 30% lần so với trước tập trung Sự tăng lên trở kháng sau tiến hành rửa kênh 14 sau ủ 30 phút phát có mặt protein bị bắt giữ điện cực vàng cảm biến Hình 3.3: Trở kháng thay đổi trước sau tiến hành tập trung protein vùng có cảm biến Bên cạnh phép đo trở kháng, tụ nối tiếp sử dụng để theo dõi thay đổi cảm biến Hình 3.7 b mơ tả thay đổi tụ điện nối tiếp trước sau tập trung protein Với mạch đo cải tiến, với sai số lấy ADC cho phép đo trở kháng xác hơn.Với phép đo tụ đo thông qua thành phần ảo trở kháng mô tả công thức 2.4 3.5 Kết luận 15 a) b) Hình 3.7: Kết thực nghiệm chip protein sau mạch đo thiết kế lại, a) Tổng trở thay đổi trước sau tập trung, b) Tụ nối tiếp thay đổi trước sau tập trung 16 Chương SỬ DỤNG CẤU TRÚC CẢM BIẾN RĂNG LƯỢC TRONG PHÁT HIỆN CÁC LỚP SINH HÓA GẮN LÊN ĐIỆN CỰC VÀNG 4.1 Kết nghiên cứu cảm biến tụ phẳng kiểu lược tích hợp chip vi kênh tập trung phát protein Hình 4.1 mô tả cấu trúc thiết kế điện cực hình lược tích hợp kênh vi lỏng Hai điện cực cấu trúc với xen kẽ Mỗi cách 10 µm có độ rộng 10 µm Việc điện cực xen kẽ làm khoảng cách rút ngắn lại hai điện cực Toàn hai điện cực nằm vùng protein tập trung lại Cấu trúc điện cực lược cho phép giảm khoảng cách hai điện cực nghĩa hai điện cực gần tổng thể diện tích điện cực.Trở kháng điện cực giảm điện cực gần nhau, làm tăng độ nhạy cảm biến Hình 4.1: Thiết kế điện cực cấu trúc lược tích hợp kênh vi lỏng 17 4.1.1 Trở kháng bề mặt tần số cao 4.1.2 Mơ hình đo tụ cảm biến sinh học kiểu lược tần số cao = 1 + ( ) + (4.5) Phương trình mơ tả giá trị tụ tương đương nối tiếp cảm biến mối liên hệ với tụ bề mặt Cf, tụ lược Ccomb, trở dung dịch Rsvà tần số góc Có thể thấy hàm tụ tương đương ( )~ nối tiếp tỉ lệ nghịch với bình phương tần số: Tần số tăng giá trị tụ điện giảm Ở tần số cao thành phần ( ) + xấp xỉ: ( ) + ≈ ( ) ≪ Trong trường hợp này, phương trình 4.5 viết lại sau: ≈ + (4.6) Phương trình 4.6 mơ tả liên hệ tụ tương đương nối tiếp với tụ bề mặt tụ lược Có thể thấy tần số cao tụtương đương nối tiếp thành phần cấu thành từ hai tụ bề mặt Cf tụ lược mắc nối tiếp với Việc đo tụ tương đương nối tiếp tần số cao dễ dàng thực việc trích xuất từ phần ảo trở kháng cảm biến 18 4.2 Kết khảo sát cảm biến cấu trúc lược với nồng độ muối PBS khác 4.3 Kết phát theo dõi lớp sinh hóa hình thành điện cực trình gắn kháng thể Hình 4.6 mơ tả thay đổi tụ bề mặt (Cdl) tương ứng với lớp sinh hóa có mặt bề mặt điện cực cảm biến.Khi lớp có mặt xếp chồng lên lớp cũ, điện môi lớp tương ứng với tụ điện thêm vào nối tiếp với tụ bề mặt trước Từ tụ bề mặt xác định tụ nối tiếp lớp thêm vào viết theo cơng thức sau: Hình 4.2: Mơ hình cảm biến sinh học kiểu tụ lược, a) thành phần điện mô hình đo, b) sơ đồ tương đương mơ hình đo 19 = (4.7) Trong đó, n số lớp có mặt bề mặt Giá trị tụ Citương ứng với tụ lớp điện môi lớp CAu,CPEG , CNHS , CANTI , CBiotin CProtein Có thể thấy nhiều lớp sinh hóa bề mặt điện cực giá trị tụ bề mặt (Cdl) giảm Phép đo tụ Cs cho thấy giảm đồng lớp tần số cao (Hình 4.9 b) Việc áp dụng phép đo tụ thay cho phép đo trở kháng nhằm phát có mặt lớp gắn lên điện cực vàng cho thấy ưu việt đáng kể Cụ thể với hai lớp gắn đầu tiên, thay đổi trở kháng tần số MHz xấp xỉ 15 % tăng nhiều lớp NHS.Trong đó, giá trị tụ điện Cscho thấy giảm với khoảng giảm lên đến 40 % sau gắn lớp NHS Hình 4.6: Các lớp sinh hóa có mặt bề mặt điện cực tương đương với lớp điện môi xếp chồng lên tạo thành mạch tụ nối tiếp 20 Hình 4.9: Sự thay đổi trở kháng tụ nối tiếp tương ứng với lớp sinh hóa gắn lên với Au(chip ban đầu), lớp PEG, EDC, Antibody (kháng thể), Biotin protein, b) Tụ nối tiếp thay đổi 1MHz 4.4 Kết tập trung phát protein chip có cấu trúc điện cực hình lược Sau chế tạo, chip gắn antibody lên điện cực vàng sau chip tập trung phát protein có cấu trúc lược tiến hành tập trung phát protein Trong cấu trúc chip này, dung dịch đệm muối 10 mM PBS sử dụng trình tập trung phát protein Quátrình gắn kháng thể lên bề mặt vàng theo dõi cách đo trở kháng bề mặt thay đổi tương ứng với lớp gắn lên Sau bước ủ hóa chất lên trên, máy phân tích trở kháng sử dụng để đo thay đổi trở kháng tụ điện 21 Hình 4.10 mơ tả q trình tập trung protein chip điện cực lược tương ứng với thay đổi trở kháng thực cảm biến Cường độ huỳnh quang tăng từ A.U 10 µM FITC-BSA đưa vào kênh lên 18 A.U sau protein tập trung lại Tương ứng với tăng cường độ huỳnh quang, trở kháng phần thực tăng tương ứng kΩ kΩ Sau protein tiến hành tập trung sau tiến hành ủ 30 phút, kênh tiến hành rửa lần Sau rửa kênh, phép đo trở kháng thực để phát protein bị bắt giữ điện cực Sau protein tập trung bắt giữ trở kháng cảm biến tần số MHz tăng lên đáng kể từ khoảng kΩ tăng lên đến khoảng 30 kΩ.Tụ điện tương đương nối tiếp cho thấy giảm từ 50 pF xuống pF sau protein bị bắt giữ So với cấu trúc điện cực tròn, điện cực lược cho thấy độ nhạy cao Cụ thể điện cực tròn trở kháng tăng 30% lần trước sau tập trung 10 µM BSA cịn điện cực lược trở kháng tăng khoảng lần sau protein tập trung lại Bằng sử dụng phương pháp đo tụ điện tần số cao áp dụng cho cấu trúc hình lược, trình theo dõi lớp sinh hóa có mặt điện cực nghiên cứu thực Các phép đo cho thấy thay đổi giảm tương ứng với lớp sinh hóa có mặt cảm biến 22 Hình 4.10: Trở kháng cường độ huỳnh quang thay đổi trình tập trung protein điện cực lược 4.5 Kết luận KẾT LUẬN Luận án tiến hành nghiên cứu chế tạo thành cơng chip vi kênh có chức tập trung, chọn lọc phát protein Mở hướng nghiên cứu triển vọng việc phát triển chip phát protein với nhiều ưu điểm Luận án đề xuất phương pháp đo điện dung cảm biến tần số cao để theo dõi bước gắn kháng thể lên cảm biến Quá trình theo dõi để phát lớp sinh hóa có mặt bề mặt cảm biến thực nhờ phương pháp đo phân tích trở kháng điện dung cảm biến 23 Mạch đo phân tích trở kháng dải tần số từ 10 kHz đến 200 kHz phát triển chế tạo nhằm đáp ứng cho việc đo phân tích trở kháng cấu trúc điện cực tròn Việc phát protein thực mạch đo chế tạo nhằm hướng tới phát triển thiết bị xét nghiệm nhỏ gọn, giá thành rẻ tích hợp với thiết bị hiển thị máy tính hay smartphone để phát triển ứng dụng theo dõi sức khỏe chỗ hay định kỳ đơn vị y tế nhỏ không đủ trang bị thiết bị đắt tiền Hướng nghiên cứu Dựa kết triển vọng đạt được, chip protein nghiên cứu phát triển hướng tới mục tiêu phát số loại bệnh cụ thể khác Các cấu trúc vi kênh chèn hạt nano vàng đối tượng cần nghiên cứu cải tiến nhằm hướng tới chip chế tạo đơn giản dễ dàng hơn Cũng chiều cao kênh µm gây khó khăn cho việc gắn kênh trình vận hành xét nghiệm Chip protein nhóm nghiên cứu tiếp tục có nghiên cứu cải tiến nhằm hoàn thiện khả tập trung bắt giữ cho loại protein cụ thể Chip protein với hệ mạch điện tích hợp, sử dụng nhiều lần cách thay chip có cấu trúc vi kênh đáp ứng toán xét nghiệm chỗ với thiết bị nhỏ gọn, giá thành thấp 24 DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Bài báo đăng tạp chí khoa học Tuan Vu Quoc, Meng-Syuan Wu, Tung Thanh Bui, Trinh Chu Duc, and Chun-Ping Jen, “A Compact Microfluidic Chip with Integrated Impedance Biosensor for Protein preconcentration and Detection”, Biomicrofluidics 11, 054113 (2017) (ISI) Tuan Vu Quoc, Viet Nguyen Ngoc, Tung Thanh Bui, Chun-Ping Jen, and Trinh Chu Duc,” High-Frequency Interdigitated Array Electrode-Based Capacitive Biosensor for Protein Detection” Biochip journal, 13, 403–415(2019).(ISI) Tuan Vu Quoc, Viet Nguyen Ngoc, Bao-Anh Hoang, Chun-Ping Jen, Trinh Chu Duc, Tung Thanh Bui, "Development of A Compact Electrical Impedance Measurement Circuit for Protein Detection Two-Electrode Impedance Micro-Sensor",IETE Journal of Research, (Hiện yêu cầu chỉnh sửa nhỏ phù hợp để đăng).(ISI) Hội nghị Tuan Vu Quoc, Meng-Syuan Wu, Tung Thanh Bui, Trinh Chu Duc, and Chun-Ping Jen, “A compact exclusion-enrichment microfluidic chip with integrated impedance biosensor for low concentration protein detection”, TRANSDUCERS Conference 2017 Vu Quoc Tuan, Ngoc-Viet Nguyen, Meng-Syuan Wu, Chun-Ping Jen, Bui Thanh Tung, Chu Duc Trinh “Development of an Impedance Spectroscopy Measurement Circuit Board for Protein Detection” ICCE conference 2018, pp184-188 Tuan Vu Quoc, Tung Thanh Bui and Trinh Chu Duc “A Study on Electrical Parameters Of Interdigitated Array Electrodes (Ideas) Sensor For Concentration Measurement Of Phosphate-Buffered Saline”, IWNA 2019 Conference, p315-318 25