i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC HÌNH v DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 2.1.1 Dịch tễ học 2.1.2 Nguyên nhân 2.1.3 Triệu chứng lâm sàng 2.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng 2.1.5 Phân loại ung thư phổi 2.1.6 Các giai đoạn bệnh UTP không TBN 2.1.7 UTP khơng TBN có đột biến EGFR 11 2.1.8 Phác đồ điều trị UTP không TBN giai đoạn tiến xa (IIIB, IV) 12 2.1.9 Đánh giá hiệu điều trị 15 2.2 Các thuốc dùng nghiên cứu 17 2.2.1 Erlotinib (Tarceva) 17 2.2.2 Các nghiên cứu có liên quan đến đề tài 19 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 3.1 Đối tượng nghiên cứu 25 3.2 Phương pháp nghiên cứu 25 3.2.1.Thiết kế nghiên cứu 25 3.2.2 Mục tiêu khảo sát thông số theo dõi 26 3.2.3 Các bước tiến hành 29 ii 3.3 Phương pháp xử lý phân tích số liệu 31 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32 4.1 Đặc điểm nhóm BN 32 4.1.1 Đặc điểm giới 32 4.1.2 Đặc điểm tuổi 33 4.1.3 Tình trạng hút thuốc 34 4.1.4 Bệnh mắc kèm 35 4.1.5 Đặc điểm bệnh 38 4.1.6 Triệu chứng thường gặp bệnh UTP 41 4.2 Hiệu điều trị thuốc tác dụng không mong muốn liên quan 42 4.2.1.Đáp ứng điều trị 42 4.2.2 Thời gian sống thêm 46 4.2.3 Biến cố có hại q trình điều trị 51 4.3 Mối liên quan đặc điểm BN với đáp ứng điều trị thuốc 53 4.3.1 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến nguy tiến triển bệnh nguy tử vong BN 53 4.3.2 Mối liên quan đặc điểm BN với đáp ứng điều trị thuốc sau tháng 58 4.3.3 Mối liên quan đặc điểm BN với đáp ứng điều trị thuốc sau 12 tháng 61 4.3.4 Mối liên quan đặc điểm BN với đáp ứng điều trị thuốc sau 24 tháng 63 CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 65 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ADE Adverse Drug Event Biến cố có hại dùng thuốc AJCC American Joint Committee on Liên ủy ban ung thư Hoa Kỳ Cancer ASCO American Society of Clinical Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Oncology Hoa Kỳ BN Bệnh nhân CLVT Chụp cắt lớp vi tính COPD Chronic Obstructive Pulmonary Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Disease CT Computed Tomography Chụp cắt lớp điện tốn ECOG Eastern Cooperative Oncology Nhóm hợp tác ung thư học phía Group Đơng Epidermal Growth Factor Thụ thể yếu tố phát triển biểu Receptor mô European Society for Medical Hiệp hội Ung thư học Châu Âu EGFR ESMO Oncology FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ KPS Karnofsky Performance Status Thể trạng bệnh nhân theo thang Karnofsky MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ NCCN National comprehensive cancer Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Network Kỳ ORR Objective Response Rates Tỷ lệ đáp ứng khối u OS Overall Survival Thời gian sống thêm toàn PET Positron Emission Tomography Chụp xạ hình cắt lớp positron iv PFS Progression Free Survival Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh PS Performance Status Thể trạng bệnh nhân Tế bào nhỏ TBN TKIs Tyrosin Kinase Inhibitors Ức chế tyrosin kinase TNM Tumor – Node – Metastastic U – hạch – di UICC Union for International Cancer Hiệp hội kiểm soát ung thư quốc Control tế UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Giai đoạn UTP theo hệ thống TNM 11 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đáp ứng khối u RECIST 15 Bảng 2.3 Tình trạng Chức theo Thang Karnofsky 16 Bảng 2.4 Tóm tắt nghiên cứu tác giả nước .20 Bảng 2.5 Tóm tắt nghiên cứu tác giả nước 24 Bảng 3.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 29 Bảng 4.1 Tỷ lệ nhóm BN theo giới 32 Bảng 4.2 Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu số lượng bệnh mắc kèm 35 Bảng 4.3 Đặc điểm bệnh nhóm BN nghiên cứu 38 Bảng 4.4 Đáp ứng thực thể nhóm BN điều trị erlotinib (n=72) 42 Bảng 4.5 So sánh đáp ứng tồn BN có đột biến gen EGFR với nghiên cứu giới .44 Bảng 4.6 Đáp ứng toàn trạng nhóm BN điều trị erlotinib (n=72) 45 Bảng 4.7 Thời gian sống thêm nhóm BN điều trị erlotinib .46 Bảng 4.8 So sánh thời gian sống thêm BN có đột biến gen EGFR với nghiên cứu giới 47 Bảng 4.9 Tỷ lệ BN sống sau thời gian (tháng) 48 Bảng 4.10 Tỷ lệ BN chưa tiến triển bệnh theo thời gian 49 Bảng 4.11 Các biến cố có hại q trình điều trị erlotinib 51 Bảng 4.12 Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy tử vong BN 53 Bảng 4.13 Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy tiến triển bệnh BN 55 Bảng 4.14 Khảo sát yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị sau tháng 58 Bảng 4.15 Khảo sát yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị sau 12 tháng 61 Bảng 4.16 Khảo sát yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị sau 24 tháng 63 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Cơ chế tác dụng Tarceva 17 vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 4.1 Tỷ lệ nhóm BN nghiên cứu theo nhóm tuổi 33 Biểu đồ 4.2 Tỷ lệ nhóm BN nghiên cứu theo tình trạng hút thuốc 34 Biểu đồ 4.3 Tỷ lệ bệnh mắc kèm nhóm BN nghiên cứu 36 Biểu đồ 4.4 Tỷ lệ triệu chứng UTP 41 Biểu đồ 4.5 Tỷ lệ đáp ứng toàn theo thời gian (tháng) .43 Biểu đồ 4.6 Biểu đồ Kaplan-Meier thể thời gian sống thêm tồn (OS) nhóm BN điều trị erlotinib 48 Biểu đồ 4.7 Biểu đồ Kaplan-Meier thể thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) nhóm BN điều trị erlotinib 49 CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư giới có xu hướng ngày tăng nhanh UTP trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe phát triển toàn cầu Năm 2012, toàn giới có 1,8 triệu bệnh nhân (BN) UTP mắc (12,9%), 1,59 triệu trường hợp tử vong (19%) tổng số bệnh ung thư Tại Việt Nam, UTP nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ung thư nam giới nguyên nhân thứ gây tử vong ung thư nữ giới Mỗi năm nước ta có khoảng 21865 ca mắc 19559 số ca tử vong Theo ước tính 80-90% tỷ lệ mắc ung thư phổi có mối liên quan với hút thuốc Trung bình năm có triệu người chết ung thư phổi [79] Tuy có nhiều cơng tác tích cực việc phịng chống sàng lọc UTP theo ước tính có khoảng 80% BN chẩn đốn bệnh giai đoạn tiến xa, khơng cịn khả phẫu thuật [4] UTP không tế bào nhỏ (TBN) dạng thường gặp, chiếm 80-85% UTP Khi giai đoạn muộn tiến triển, điều trị xạ trị hóa trị Trước bê ̣nh nhân UTP đươ ̣c điề u tri ̣ bằ ng các phác đồ hóa tri ̣ phố i hơ ̣p paclitaxel + carboplatin, gemcitabin + cisplatin Nhưng nhiề u nghiên cứu đã chứng minh tri ̣ liê ̣u này mang la ̣i nhiề u phản ứng có hại ru ̣ng tóc, sa ̣m da, ảnh hưởng tới ̣ ta ̣o máu [17], [23], [73] Do khơng thích hợp điều trị cho BN trạng yếu Trong năm gần đây, hệ thuốc liệu pháp điều trị trúng đích đem lại hiệu kháng ung thư cao tác dụng khơng mong muốn Trong thuốc tác dụng thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR) tác động ức chế men tyrosin kinase nhóm điển hình gồm thuốc như: erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrib) Những thuốc làm bất hoạt q trình tăng sinh khơng kiểm sốt tế bào ung thư Đã có nhiều nghiên cứu giới chứng minh điều trị bước với thuốc nhắm trúng đích ức chế tyrosin kinase (TKIs) cho BN UTP khơng TBN có đột biến EGFR (EGFR (+)) cải thiện chất lượng sống bao gồm kéo dài thời gian sống khơng bệnh tiến triển, thời gian sống thêm tồn giảm nhẹ triệu chứng [82], [87] Thuốc TKIs lựa chọn tối ưu, khuyến cáo sử dụng hầu hết hướng dẫn điều trị tổ chức ung thư lớn uy tín hàng đầu giới NCCN (National comprehensive cancer Network - Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ), ESMO (European Society for Medical Oncology - Hiệp hội Ung thư học Châu Âu), ASCO (American Society of Clinical Oncology - Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ) Thuốc erlotinib thuộc nhóm TKIs chấp thuận sử dụng điều trị nhiều quốc gia, có Việt Nam mang lại hy vọng cho BN UTP không TBN Thuốc erlotinib áp dụng điều trị Trung tâm ung bướu – Bệnh viện 175 từ 2013 chưa có nghiên cứu khảo sát hiệu điều trị thuốc bệnh viện, chúng tơi tiến hành đề tài “Khảo sát hiệu thuốc erlotinib điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR bệnh viện quân y 175” với mục tiêu sau: Khảo sát số đặc điểm BN UTP không TBN giai đoạn IIIB- IV, EGFR (+) điều trị thuốc erlotinib Khảo sát đáp ứng điều trị tác dụng không mong muốn erlotinib điều trị UTP không TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) Phân tích yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị thuốc erlotinib BN UTP không TBN giai đoạn IIIB – IV, EGFR (+) CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 2.1.1 Dịch tễ học UTP bệnh ung thư phổ biến nhiều quốc gia nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư với 1,59 triệu ca tử vong (chiếm 19,4% số ca tử vong ung thư) [79] Tại Châu Âu năm 2012 có khoảng 410000 ca mắc 354000 ca tử vong UTP [19] Theo số liệu cập nhật năm 2014 Hoa Kỳ UTP chiếm tỷ lệ cao loại ung thư với khoảng 224000 ca mắc 160000 ca tử vong [15] UTP xuất hai giới, nam giới chiếm đa số Hơn 70% BN chẩn đoán giai đoạn bệnh tiến triển khó khăn điều trị 2.1.2 Nguyên nhân Có nhiều nguyên nhân gây UTP đại đa số UTP chất sinh ung thư yếu tố tạo u vào thể theo đường hô hấp Hút thuốc Là nguyên nhân hàng đầu gây UTP Có 90% UTP giới người hút thuốc lá, khoảng 87% UTP cho hút thuốc phơi nhiễm khói thuốc thụ động Những người hút thuốc có nguy mắc UTP cao gấp 20-40 lần không hút thuốc Mức độ tăng nguy phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút thuốc (hút sớm nguy cao), số bao/năm (càng lớn nguy cao), thời gian hút (càng dài, nguy lớn) Hút thuốc tăng nguy ung thư loại tế bào theo tỷ lệ khác nhau, ung thư bào vảy tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần Bức xạ ion hóa Bức xạ ion hóa gây ung thư hầu hết quan có UTP Nguồn xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, trái đất, vật liệu xây dựng, người tạo chẩn đoán y học Radon sinh phân rã Radium 126 phát tia α nguyên nhân thứ gây ung thư phổi Mỹ khiến khoảng 21 000 người tử vong năm [25] Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 32 Han Ji-Youn, Park K, Kim SW, Lee DH et al (2012) “First-SIGNAL: first- line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung” J Clin Oncol 30(10):1122-8 33 Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Cappuzzo F et al (2007) “Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib” Ann Oncol, 18(4), 75260 34 Igawa S, Kasajima M, Ishihara M, et al (2014) “Comparison of the efficacy of gefitinib in patients with non-small cell lung cancer according to the type of epidermal growth factor receptor mutation” Oncology 87:215–223 35 Jack A Roth, Waun Ki Hong (2014) Wiley Blackwell Lung cancer (1-634) 36 Jackman D., Pao W., Riely G.J et al (2010) “Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in nonsmall-cell lung cancer” J Clin Oncol, 28, 357–360 37 Janne P.A., Wang X et al (2012) “Randomized Phase II Trial of Erlotinib alone or with Carboplatin and Paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma:CALBG 30406 Trial” J Clin Oncol, 30, 1-9 38 Kim DW, Lee SH, Lee JS, et al (2011) “A multicenter phase II study to evaluate the efficacy and safety of gefitinib as first-line treatment for Korean patients with advanced pulmonary adenocarcinoma harboring EGFR mutations” Lung Cancer 71:65–69 39 Kim E.S, Hirsh V, Mok T, Socinski M.A, Gervais R, Wu Y.-L, Li L.-Y (2008) “Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial” The Lancet, 372 (9652) , pp 1809-1818 40 Kobayashi S., Boggon T.J., Dayaram T., et al (2005a) “EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib” N Engl J Med, 352, 786–792 41 Kwon BS, Park JH, Kim WS, et al (2017) “Predictive Factors for Switched EGFR-TKI Retreatment in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer” Tuberculosis and Respiratory Diseases 80(2):187-193 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 42 Lee C K et al (2015) “Impact of Specific Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutations and Clinical Characteristics on Outcomes After Treatment With EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Versus Chemotherapy in EGFRMutant Lung Cancer: A Meta-Analysis” J Clin Oncol, 33, 1958–65 43 Lee SM, Khan I, Upadhyay S et al (2012) “First-line erlotinib in patients with advanced non small cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL)” Lancet Oncol , 13: 1161-70 44 Lee VH, Tin VP, Choy TS, et al (2013) “Association of exon 19 and 21 EGFR mutation patterns with treatment outcome after first-line tyrosine kinase inhibitor in metastatic nonsmall- cell lung cancer” J Thorac Oncol 8:1148–1155 45 Lilenbaum, et al, “A randomized phase III trial of sigle-agent Pemetrexed versus Carboplatin and Pemetrexed patients with advanced Non small cell lung cancer and performance status 2”, ASCO 2012 abs 7506 46 Lin J-H, Lin D, Xu L, et al (2017) “The association between clinical prognostic factors and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients: a retrospective assessment of 94 cases with EGFR mutations” Oncotarget; 8(2):3412-3421 47 M Rect, S Popat, N Reinmuth, D De Ruyscher et al (2014) “Metastatic non small cell lung cancer: ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up” Annals of oncology (1-13) 48 Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., et al (2010) “Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR” N Engl J Med, 362, 2380–2388 49 Mary Wahbah, Nahal Boroumand et al (2007) “Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer : a review of 4439 cases” Annals of diagnostic pathology 11 (89-96) 50 Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al (2010) “Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase trial” Lancet Oncol 11:121–128 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 51 Mok T, Wu YL, Au JS et al (2010) “Efficacy and safety of erlotinib in 1242 East/south-east Asian patients with advanced non small cell lung cancer” J Thorac Oncol , 5(10), 1609 52 Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S et al (2009) “Gefitinib or Carboplatin- Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma” N Eng J Med 361(10), 947-958 53 NCCN Guidelines version 2.2014 Non small cell lung cancer 54 Nguyen K.S., Kobayashi S and Costa D.B (2009) “Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non- small-cell lung cancers dependent on the epidermal growth factor receptor pathway” Clin Lung Cancer, 10, 281–289 55 Pang W, Li Z, Sun Z et al (2010) “Prevalence of hypertension and associated factors among older rural adults: results from Liaoning Province, China” Med Princ Pract 19(1):22–27 56 Pao W, Miller V, Zakowski M, et al (2004) “EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib” Proc Natl Acad Sci USA , 101: 13306-11 57 Pao W., Miller V.A., Politi K.A et al (2005b) “Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain” PLoS Med, 2, e73 58 Papi A (2004) “COPD increases the risk of squamous histological subtype in smokers who develop non-small cell lung carcinoma” Thorax; 59(8):679–681 59 Peltzer K, Phaswana-Mafuya N (2013) “Hypertension and associated factors in older adults in South Africa” Cardiovascular Journal of Africa; 24(3):66-72 60 Quang T Nguyen, Scott R Anderson, Lindsay Sanders, Loida D Nguyen et al (2012) “Managing Hypertension in the Elderly: A Common Chronic Disease with Increasing Age” Am Health Drug Benefits; 5(3): 146–153 61 Reck M., van Zandwijk N et al (2010) “Erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer: efficacy and safety findings of the global phase IV Tarceva Lung Cancer Survival Treatment study” J Thorac Oncol, 5(10), 1616 62 Riely G.J., Politi K.A., Miller V.A and Pao W (2006) “Update on Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer” Clin Cancer Res, 12, 7232–7241 63 Roberts P.J., Stinchcombe T.E., Der C.J and Socinski M.A (2010) “Personalized medicine in non-small-cell lung cancer: Is KRAS a useful marker in selecting patients for epidermal growth factor receptor- targeted therapy?” J Clin Oncol, 28, 4769–4777 64 Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al (2012) “Erlotinib venus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non small cell lung cancer EURTAC” Lancet Oncol, 13:239-46 65 Rosell R, Moran T, Queralt C, et al (2009) “Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer” N Engl J Med 361:958–967 66 Sadik A Khuder, Hari H Dayal et al (1998) “Effect of cigarette smoking on major histological types of lung cancer in men” Lung cancer 22,pp 15-21 67 Sato M., Shames D.S., Gazdar A.F and Minna J.D (2007) “A translational view of the molecular pathogenesis of lung cancer” J Thorac Oncol., 2, 327-343 68 Schiller J,Harrington N, Sandler A, et al (2000), “A randomised phase III trial of four chemotherapy regimens in advanced non-small-cell lung cancer” Proc Am Soc Clin Oncol; 19,abtract2 69 Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P., et al (2002) “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer” N Engl J Med., 346, 92-98 70 Sequist L.V., Bell D.W., Lynch T.J and Haber D.A (2007) “Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-smallcell lung cancer” J Clin Oncol, 25, 587–595 71 Shigematsu H., Lin L., Takahashi T et al (2005) “Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers” J Natl Cancer Inst, 97, 339–346 72 Shlomit Gilad, Gila Lithwick-Yanai et al (2012) “Classification of the four main types of lung cancer using a microRNA-Based diagnostic assay” The journal of molecular diagnostics (1-8) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 73 Stathopoulos GP, Veslemes M, Georgatou N et al (2004), “Front-line paclitaxel–vinorelbine versus paclitaxel–carboplatin in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer:a randomized phase III trial”, Annals of oncology 15: 10481055 74 Sun JM, Won YW, Kim ST, et al (2011) “The different efficacy of gefitinib or erlotinib according to epidermal growth factor receptor exon 19 and exon 21 mutations in Korean non-small cell lung cancer patients” J Cancer Res Clin Oncol 137:687–694 75 Tamura K., Okamoto I., Kashii T et al (2008) “Multicentre prospective phase II trial of gefitinib for advanced non-small-cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: results of the West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG0403)” Br J Cancer, 98, 907-914 76 Wang H et al (2014) “Different efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors and prognosis in patients with subtypes of EGFR-mutated advanced nonsmall cell lung cancer: a meta-analysis” J Cancer Res Clin Oncol 140, 1901–9 77 Wistuba I.I., Mao L and Gazdar A.F (2002) “Smoking molecular damage in bronchial epithelium” Oncogene, 21, 7298-306 78 Won YW, Han JY, Lee GK, et al (2011) “Comparison of clinical outcome of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations” J Clin Pathol 64: 947 – 952 79 World Health Organization (GLOBOCAN 2012 : Estimated cancer incidence, mortality and prevalence world wide in 2012) International Agency for Research on Cancer Lung cancer 80 Wu AH, Fontham ET, Reynolds P, et al (1995) “Previous lung disease and risk of lung cancer among lifetime nonsmoking women in the United States” Am J Epidemiol; 141(11):1023–1032 81 Wu F, Guo Y, Kowal P, et al (2013) “Prevalence of Major Chronic Conditions among Older Chinese Adults: The Study on Global AGEing and Adult Health (SAGE) Wave Dowd JB, ed” PLoS ONE; 8(9):e74176 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 82 Wu YL, Liam CK, Zhou C et al (2013) “First-line erlotinib venus cisplatin/gemcitabin (GP) in patients with advanced EGFR multation-positive non small cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study” Ann Oncol 26(9):1883-9 83 Yasuda H., Park E., Yun C.H et al (2013) “Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer” Sci Transl Med., 5(216), 216ra177 84 Yelena Y Janjigian, Kevin McDonnell, Mark G Kris et al, “Pack Years of Cigarette Smoking as a Prognostic Factor in Patients with Stage IIIB/IV Non-Small Cell Lung Cancer” 85 Zhao, D et al (2017) “The prognostic role of EGFR-TKIs for patients with advanced non-small cell lung cancer” Sci Rep 7, 40374 86 Zheng Z, Jin X, Lin B, Su H, Chen H, Fei S, Zhao L, Deng X, Xie D, Xie C (2017) “Efficacy of Second-line Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Metastatic Advanced Non-small-cell Lung Cancer Harboring Exon 19 and 21 EGFR Mutations” J Cancer 2017; 8(4):597-605 87 Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C et al (2011) “Erlotinib vernus chemotherapy as first-line treatment patients with advanced EGFR mutationpositive non small cell lung cancer” 88 Zwitter M, Rajer M, Stanic K, et al (2016) “Intercalated chemotherapy and erlotinib for non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations” Cancer Biology & Therapy 17(8):833-839 Tài liệu trang web 89 Common terminology criteria for adverse event version 3.0, http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.p df 90 Tarceva side effects, http://www.drugs.com/pro/tarceva.html 91 http://www.mims.com/vietnam/drug/info/tarceva Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN STT: THÔNG TIN CHUNG Số hồ sơ bệnh án: Họ tên: Địa chỉ: Tuổi: Giới tính: Nam: Nữ: Nhập viện ngày: TIỀN SỬ Tiền sử hút thuốc: Tiền sử dị ứng: Tiền sử bệnh: THA: DD-RUỘT: ĐTĐ: COPD: Tim mạch: Khác:……… Lý nhập viện: LÂM SÀNG Toàn trạng theo thang Karnofsky: Triệu chứng Ho  Ho máu  Đàm  Hạch cổ  Khó thở  Đau ngực  Giai đoạn bệnh: CẬN LÂM SÀNG XN mô bệnh học: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM UTBM tuyến:  UTBM tế bào vẩy:  UTBM tế bào lớn:  L858R exon 21:  L861Q exon 21: XN đột biến gen: LREA exon 19:  Chụp CLVT (kích thước khối u): ĐIỀU TRỊ Ngày bắt đầu dùng thuốc erlotinib: Ngày kết thúc dùng thuốc erlotinib: ĐÁNH GIÁ TIẾN TRIỂN SAU MỖI ĐỢT ĐIỀU TRỊ ĐÍCH Ngày đánh giá:………………………………………………………………… Chỉ số Karnofski (%):………………………………………………………… Sự cải thiện BN (tăng cân, giảm đau, ăn ngon ):………………… Thay đổi chẩn đốn hình ảnh (XQ phổi, CT ngực, PET-CT) Tình trạng tổn thương thứ phát: Biến  Xuất thêm  Khác …… Đánh giá đáp ứng với điều trị (theo tiêu chuẩn RECIST): Ngày bệnh bắt đầu tiến triển: Ngày BN tử vong: Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM THEO DÕI TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Độc tính Bạch cầu Tiểu cầu (× 103) Huyết sắc tố (g/l) Bạch cầu trung tính Bilirubin AST ALT Ure (mmol/l) Creatinine (mmol/l) Nôn, buồn nôn Viêm miệng Tiêu chảy Viêm loét dày Dị ứng Ban da Rụng tóc Viêm móng Đau khớp Độ Biểu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PHỤ LỤC BẢNG TÓM TẮT CÁC PHÂN ĐỘ MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ CỦA HÓACHẤT Đánh giá độc tính hệ tạo huyết Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Bạch cầu ≥4 3-3,9 2-2,9 1-1,9