1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU MỨC ĐỘ PHIÊN MÃ GEN ACTIVATION INDUCED CYTIDINE DEAMINASE (AID) VÀ TỈ LỆ ĐỘT BIẾN GEN P53 TRONG UNG THƯ DẠ DÀY VÀ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nguyên nhân hàng đầu gây tử vong nước phát triển nguyên nhân thứ hai gây tử vong nước phát triển [117] Gánh nặng ung thư tiếp tục gia tăng diện rộng già hóa phát triển dân số, với gia tăng yếu tố nguy gây ung thư Thống kê GLOBOCAN năm 2008, giới có khoảng 12,7 triệu trường hợp ung thư mắc 7,6 triệu trường hợp tử vong ung thư Trong có 56% trường hợp ung thư mắc 64% trường hợp ung thư xảy nước phát triển [28] Dự đoán vào năm 2020, tỷ lệ mắc ung thư s tăng 50 Ung thư dày (UTDD), ung thư gan nguyên phát (UTGNP) hai số năm bệnh lý ung thư hàng đầu [28], [59], [60] Cho tới chưa có số liệu điều tra xác dịch t học UTDD phạm vi nước nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc UTDD cao cộng đồng Theo ghi nhận ung thư Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh số tỉnh, ước tính tỷ lệ mắc UTDD năm 2000 nam giới 23,7/100.000 người, đứng hàng thứ sau ung thư phổi, nữ giới 10,8/100.000 người, đứng hàng thứ sau ung thư vú ung thư cổ tử cung Việt Nam nước nằm khu vực có tỷ lệ mắc UTGNP cao, chưa có số liệu thống kê cụ thể tình hình ung thư gan phạm vi tồn quốc, theo số báo cáo sở điều trị lớn nước ung thư gan loại hình ung thư đáng báo động Điều tra Phạm Hoàng Anh 22 sở y tế Hà Nội năm 2002 cho thấy UTGNP đứng hàng thứ nam giới hàng thứ nữ giới [1] Chẩn đoán UTDD UTGNP dựa vào chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, nội soi, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hạtình ân, chụp động mạch gan, chẩn đốn đồng vị phóng xạ), chẩn đốn tế bào học mô bệnh học, định lượng nồng độ Alpha Fetoprotein (AFP) Tuy nhiên, chẩn đoán UTDD UTGNP phương pháp kể chẩn đoán khối u hình thành, phát triển rõ thường giai đoạn muộn bệnh Có thể nói phải đối mặt với chiến đầy cam go thách thức nhằm chống lại mát người tốn kinh tế việc điều trị bệnh ung thư Chính vậy, việc nghiên cứu tìm hiểu chế bệnh học ung thư để từ tìm phương pháp chẩn đoán sớm, điều trị hiệu vấn đề thách thức quan tâm đặc biệt nhà Y sinh học đại Activation Induced cytidine Deaminase (AID) gen then chốt quy định tính đa dạng kháng thể thơng qua hai q trình: siêu đột biến (somatic hypermutation) tái tổ hợp (class switch recombination) gen kháng thể [78], [80] Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu AID giới hạn tế bào lympho B hoạt hóa sinh kháng thể kiểm soát chặt ch yếu tố điều hòa [54], [71] Khi gen AID bị đột biến gây hội chứng suy giảm miễn dịch, tăng IgM2 b m sinh người Mặt khác, tế bào khơng có th m quyền miễn dịch, tăng cường tổng hợp enzym AID gây nên tượng chuyển đoạn nhi m sắc thể, tích lũy đột biến để khởi đầu cho q trình ung thư hóa tế bào lành [65], [78], [90], [95] Với vai trò định trình siêu đột biến gen nên AID coi tác nhân gây đột biến nội sinh q trình kiểm sốt biểu AID bị cân Dưới tác động yếu tố hoạt hoá, AID s tác động trực tiếp lên gen áp chế ung thư, tích lũy đột biến, bước làm bất hoạt chức gen áp chế ung thư [52][99] Gen p53 gen áp chế ung thư quan trọng nhất, có vai trị ức chế chu trình tế bào, gây apoptosis tương tác với số gen để kiểm soát tăng sinh, biệt hoá tế bào [100] Các nghiên cứu cho thấy, p53 có vai trị quan trọng số bệnh lý ung thư người ột biến gen p53 phát 50% trường hợp ung thư 60% trường hợp UTDD UTGNP [43], [63] Kể từ gen AID phát nhóm nghiên cứu Gs Tasuku Honjo Trường ại học tổng hợp Kyoto, Nhật Bản vào năm 1999 đến nay, có nhiều cơng trình khoa học cơng bố tạp chí khoa học tiếng giới vai trị AID, có mối liên quan AID p53 phát sinh, phát triển UTDD UTGNP Ở Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên cứu gen AID UTDD UTGNP Chính vậy, đề tài “Nghiên cứu mức độ phiên mã gen Activation Induced Cytidine Deaminase (AID) tỉ lệ đột biến gen P53 ung thư dày ung thư gan nguyên phát” thực với ba mục tiêu: Đánh giá mức độ phiên mã gen AID mô ung thư dày mô ung thư gan nguyên phát so sánh với mô lành đối chứng Xác định tỷ lệ đột biến vị trí S249R exon gen p53 mơ ung thư dày mô ung thư gan nguyên phát Bước đầu tìm hiểu mối tương quan mức độ phiên mã gen AID với đột biến vị trí S249R exon gen p53 mơ ung thư dày mô ung thư gan nguyên phát Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ DẠ DÀY 1.1.1 Dịch tễ học Tình hình ung thư dày giới Tỷ lệ mắc UTDD cao nhiều nước giới thay đổi tùy theo khu vực, nước [104], cao nước nước Bắc Mỹ Châu Phi ơng Á, ơng Âu, thấp ớc tính năm 2008, giới có 989.600 trường hợp UTDD mắc mới, chiếm 8% số trường hợp ung thư 738.000 trường hợp UTDD tử vong, chiếm 10% số trường hợp tử vong ung thư (hình 1.1) [28] Tỷ lệ UTDD nam gấp lần so với nữ chưa có nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc UTDD nữ cao nam [28], [56] Theo báo cáo Tổ chức nghiên cứu ung thư giới năm 2008, tỷ lệ mắc UTDD nữ 5,8% tỷ lệ tử vong UTDD 8,2% nam t lệ mắc UTDD 9,7% t lệ tử vong UTDD 11% [47] UTDD thường xuất lứa tuổi trung niên người già Bệnh gặp lứa tuổi 40 [50] Hình T c ong UTDD rên giới [28] (A) Tỷ lệ mắc UTDD giới (B) Tỷ lệ tử vong UTDD giới Tình hình ung thư dàu Việt Nam Cho tới nay, chưa có số liệu điều tra xác dịch t học UTDD phạm vi nước theo nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc UTDD cao cộng đồng ớc tính năm 2008, Việt Nam có 15.068 trường hợp UTDD mắc mới, chiếm 13,5% số trường hợp ung thư 11.327 trường hợp UTDD tử vong, chiếm 13,8% số trường hợp tử vong ung thư (hình 1.2) [28] Theo ghi nhận ung thư Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh số tỉnh, người ta ước tính tỷ lệ mắc UTDD năm 2000 nam giới 23,7/100.000 người, đứng hàng thứ sau ung thư phổi, nữ giới 10,8/100.000 người, đứng hàng thứ sau ung thư vú Theo nghiên cứu Trịnh Hồng Sơn cho thấy 50% bệnhình ân UTDD lứa tuổi 3150 [17] (A) Hình T c (B) ong UTDD ại Vi Na [28] (A) Tỷ lệ mắc UTDD Việt Nam (B) Tỷ lệ tử vong UTDD Việt Nam 1.1.2 Yếu tố nguy Nguy nhiễm H pylori: Nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan chặt ch nhi m H pylori UTDD, tỷ lệ UTDD người nhi m H pylori cao so với người không bị nhi m 3,6 lần Một số tác giả cho H pylori nguyên nhân gây UTDD điều trị triệt H pylori làm giảm tỷ lệ UTDD [8][10] Một số tác giả khác cho người nhi m H pylori có gen CagA khả mắc UTDD cao người nhi m H pylori không mang gen CagA [31][21] Nguy hức ăn ôi rường: Nghiên cứu dịch t học UTDDịch o thấy mối liên quan UTDD chế độ ăn: chế độ ăn hoa rau xanh, chế độ ăn nhiều chất bột, nitrat, nitrit, muối thức ăn hun khói nguy gây UTDD [98] Các chất độc hại thuốc lá, rượu, bụi than đá, bụi sắt, bụi silic… yếu tố nguy UTDD [98] Nguy ínhình ạy c di ruy n huynh hư ng gia nh nh áu: UTDD có tính chất gia đình, khoảng 810% UTDD có tiền sử gia đình Người nhóm máu A có nguy UTDD cao người nhóm máu khác [40] Nguy nh d y ạn ính: nhiều nghiên cứu cho thấy viêm dày mạn, polyp tuyến dày, viêm dày phì đại, lt dày, dày có tiền sử phẫu thuật tăng nguy UTDD [29][56], [84] 1.1.3 Gi i hẫu nh hân oại UTDDịch iếm 60-70% ung thư tiêu hóa, chủ yếu ung thư biểu mơ tuyến [22] 1.1.3.1 Phân loại đại thể UTDD bao gồm UTDD sớm UTDD muộn [22]: - UTDD sớm gồm dạng trợt nông, dạng phẳng, dạng polyp - UTDD muộn chia thành loại theo phân loại Borrman: thể polyp, thể loét, thể loét xâm lấn thể thâm nhi m 1.1.3.2 Phân loại vi thể Theo phân loại WHO năm 2000, typ mô học mã hóa, loại mơ học ung thư biểu mơ tế bào nhỏ bổ sung [9] B ng Loại Phân oại ô nh h c h o WHO nă ôh c M số 000 nh Tân sản nội biểu mô tuyến 8140/0 Ung thư biểu mô tuyến 8140/3 Typ ruột 8140/3 Typ lan tỏa 8144/3 Ung thư biểu mô tuyến nhú 8260/3 Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ 8211/3 Ung thư biểu mô tuyến nhầy 8480/3 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/3 Ung thư biểu mô tuyến v y 8560/3 Ung thư biểu mô tế bào v y 8070/3 Ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8014/3 Ung thư biểu mơ khơng biệt hóa 8020/3 Các loại khác Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao) 8240/3 1.1.4 Chẩn oán ung thư d y 1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng UTDD thường nghèo nàn không đặc hiệu nên d lầm tưởng với triệu chứng bệnh lý khác Triệu chứng UTDD chia làm hai nhóm [15]: - Nhóm triệu chứng sớm khơng đặc hiệu: Chán ăn, ăn không tiêu, gầy sút, da xanh, mệt mỏi - Nhóm triệu chứng rõ rệt: au bụng, khối u bụng, thể trạng suy kiệt, di hạch thượng đòn trái, khối u buồng trứng, di xương biến chứng thủng dày, xuất huyết tiêu hố 1.1.4.2 Thăm dị cận lâm sàng Chụ X quang dày : Các hình ảnh hay gặp UTDD gồm hình khuyết, hình thấu kính hình đám cứng, mấtình u động dày tuỳ thuộc vào thể tổn thương Chụp đối quang kép dày phát thể UTDD giai đoạn sớm tổn thương lớp niêm mạc chưa ăn sâu vào lớp bên dưới, cho phép xác định tổn thương sớm cách chụp thông thường N i soi d y ằng ống soi : Nội soi dày ống soi mềm kết hợp với sinh thiết phương pháp quan trọng chẩn đoán UTDD Nội soi cho biết vị trí tính chất khối u ộ xác nội soi 95% với trường hợp ung thư tiến triển Khi bấm sinh thiết qua nội soi từ đến mảnh cho kết chẩn đoán 95% Siêu â n i soi: Là phương pháp thăm dị có giá trị, đáng tin cậy chẩn đoán chẩn đoán sớm đánh giá giai đoạn ung thư đường tiêu hóa, đặc biệt UTDD với độ nhạy 78-84% Siêu âm nội soi nhận dạng xác tái phát chỗ miệng nối, đánh giá chiều dày tổ chức ung thư Tuy nhiên phương pháp không hiệu đánh giá di xa [67] Chụ c i ính CT (Computer Tomography): CT giúp đánh giá di ung thư Hiện với phương pháp chụp xoắn ốc pha phát khối u nhỏ để đánh giá mức độ xâm lấn trước mổ Soi ổ ụng: Soi ổ bụng cho phép đánh giá thương tổn mà chụp cắt lớp vi tính khơng phát được, cho biết tình trạng khối u xâm lấn vào quan lân cận, di gan, di phúc mạc SPECT, PET CT (Single Photon Emission Computed Tomography, Positron Emission Tomography/Computed Tomography): Có thể phát đánh giá ung thư tái phát giai đoạn sớm Chẩn ốn nh h c: Qua nội soi tiến hành sinh thiết để làm xét nghiệm mô bệnh học phương pháp thiếu chẩn đoán UTDD, tiêu chu n vàng giúp chẩn đoán xác định Các chấ iể ung thư : Chất điểm khối u xem yếu tố thăm dị có ý nghĩa phát sớm ung thư Một số dấu ấn ung thư sử dụng chẩn đoán UTDD CEA (Carcinogen Embrionic Antigen), CA 19-9 (Carbohydrat Antigen 19-9), CA 72-4 [36] Kháng nguyên ung thư bào thai CEA tăng khoảng 35% UTDD Khi kết hợp với dấu ấn khác CA 19-9 CA 50, giá trị chẩn đoán CEA tăng lên [16] CA 19-9 có độ nhạy cao CEA (44,5%), song yếu tố điểm đặc hiệu UTDD CA 19-9 đóng vai trò chất điểm loại 2, phối hợp với CA 72-4 làm tăng độ nhạy dấu ấn ung thư UTDD Kết hợp xét nghiệm CEA CA19-9 cho độ nhạy cao Nghiên cứu S.R Choi cộng cho thấy độ nhạy CEA CA19-9 tương ứng 73,1% 85% [36] CA 72-4 nhiều nghiên cứu cho thấy có giá trị chẩn đốn UTDD, CA 72-4 có độ nhạy 3476% [46] 1.2 UNG THƯ GAN 1.2.1 Dịch ễ h c Tình hình ung thư gan nguyên hárên giới Tỷ lệ mắc ung thư gan (UTG) đứng hàng thứ 15 toàn ung thư giới nguyên nhân thứ hai gây tử vong ung thư nam giới Ở nữ tỷ lệ mắc UTG đứng thứ nguyên nhân thứ gây tử vong Năm 2008, giới có 748.300 trường hợp UTG mắc 695.900 trường hợp UTG tử vong Trung Quốc chiếm nửa tỷ lệ mắc tử vong (hình 1.3) [47] Trong loại UTGNP ung thư tế bào gan thường gặp nhất, chiếm 70-85% UTG toàn giới [92] Tần suất UTG tùy thuộc rấtình iều vào vùng địa dư chủng tộc Tỷ lệ mắc UTG nam gấp hai lần so với nữ Ở Mỹ, tỷ lệ mắc UTG TÀI LIỆU THAM HẢO Ti ng Vi Phạ Ho ng Anh Nguyễn Ho i Nga Trần H ng Trường Tr nh Th Hoa Chu Ho ng Hạnh Bùi H i Đường ( 00 ) “Tình hình ung thư người Hà Nội giai đoạn 19961999”, Tạp chí học thực hành, số 10/2002, chuyên đề ung thư học, tr 431-4 Nguyễn Đại B nh (1997) “Ung thư gan nguyên phát”, Bài giảng ung thư học, uất Bản B H học, tr 205-209 ôn Gi i hẫu hà học Ho ng Đ nh Cầu (2003) “Môi trường sức khỏe Việt Ranch Hand ”, nh rường ại h c Y N i (2000) “Giải phẫu bệnh học”, xuất hà am ( năm sau chiến dịch B ghệ n, tr 18-20 Nguyễn Thanh Đạ Văn Mạo Dương Th Cương H cs ( 99 ) “ ịnh lượng Alpha- Fetoprotein bệnhình ân ung thư gan phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA)”, học Việt am, 8, tr13-16 H Hu nh Thùy Dương ( 998) “Sinh học phân tử”, hà xuất iáo dục Hà ội Nguyễn La H a Lê Trung D ng Trần Quang Hưng (2006) “Chẩn đoán điều trị phẫu thuật ung thư dày bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng (từ 01/2004-12/2005) học thực hành, tr 541:441-449 Trần Qu nh Hoa Nguyễn Thúy Vinh Nguyễn Th h ng Hạnh (2002) “Vi khu n Helicobacter pylori thủ phạm chủ yếu hầu ng (2003) “Bệnh lý dày tá tràng hết Helicobacter Pylori”, hà xuất y học bện h dày -tá tràn g” Th uốc sức khỏ e, 131 (12 97) Trần ăn Hợ ( 998) “Bệnh dày”, iải phẫu bệnh học, NXB Y học, tr 318346 10 Tạ Lo 11 H Phi Văn Mạo Ho ng Phạ Ho ng ( 00 ) “UTG nguyên phát Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư”, tr 13-40 hà xuất y học, 12 H Văn Mạo Ho ng Phạ Ho ng Phi (2006) “UT nguyên phát”, hà xuất hể ác gi học, tr 13-404 13 Đo n H u Ngh (2007) “UTG nguyên phát, chẩn đoán điều trị bệnh ung thư”, hà xuất học, tr 238 14 Tr nh Văn Quang ( 00 ) “Những khối u gan”, Bách khoa thư bệnh học 15 Tr nh Văn Quang ( 00 ) “Ung thư dày” Bách khoa thư ung thư học, hà xuất học, tr 160-168 16 Ho ng Văn Sơn Đỗ Đức Vân Đ o i Chi Ho ng Hạnh Phúc (2002), “Các dấu ấn ung thư chẩn đoán ung thư đường tiêu hóa”, Tạp chí thơng tin dược, tr 88-91 17 Tr nh H ng Sơn Phạ Văn B nh Cao Đ c L Đỗ Đức Vân ( 999) “Chẩn đoán điều trị phẫu thuật ung thư dày tái phát”, học thực hành 5, tr 8-10 18 Ho ng Tr ng Th n ( 00 ) “Bệnh tiêu hóa gan mật”, hà xuất học, tr 332 19 Nguyễn hánh Trạch Phạ Th Thu H (1997) “Ung thư gan nguyên phát”, Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, tr 167-174 20 Nguyễn S o Trung cs (1998) “UTGNP viêm gan virut B: Khảo sát bệnh học hóa mơ miễn dịch”, học TP Hồ Chí Minh, Phụ chuyên đề ung bướu học, tập 2-số 3:37-41 21 Trần Thi n Trung ( 008) “Bệnh dày-tá tràng nhi m Helicobacter pylori” hà xuất 22 Trường ại h c y H N i B học ôn gi i hẫu nh (2007) “Giải phẫu bệnh học”, Nhà xuất y học, tr 318-346 23 Phạ Hùng Vân ( 009) “PCR Real-time PCR Các vấn đề áp dụng thường gặp” hà xuất y học 24 Tạ Thình Văn ( 00 ) “Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID)Phát minh chế phân tử trình tổng hợp kháng thể”, Tạp chí nghiên cứu học 28 (2), tr 116-119 25 Tạ Th nh Văn ( 00 ) “Nghiên cứu thể đột biến bất hoạt activation induced cytidine deaminase (AID) người”, Tạp chí học Việt am 5, tr 48-53 26 Tạ Thình Văn ( 0) “Con đường tín hiệu tế bào dấu ấn sinh học chẩn đoán”, hà xuất khoa học kỹ thuật tr72-74 Ti ng Anh 27 Adams PD, Sellers WR, Sharma SK, Wu AD, Nalin CM, Kaelin WG Jr (1996) Identification of a cyclin-cdk2 recognition motif present in substrates and p21-like cyclin-dependent kinase inhibitors Mol Cell Biol 16: 6623-6633 28 AhmedinJemal, DVM, PhD; FreddieBray, PhD; MelissaM Center, MPH; JacquesFerlay, ME; ElizabethWard, PhD5; DavidForman, PhD6 (2011), Global cancer statistics CA: a cancer journal for clinicians 61 (2): 69–90 29 Aoi, T., Marusawa, H., Sato, T., Chiba, T., & Maruyama, M (2006), Risk of subsequent development of gastric cancer in patients with previous gastric epithelial neoplasia Gut, 55: 588–589 30 Appella E, Anderson, CW (2001), Post-translational modifications and activation of p53 by genotoxic stresses Eur J Biochem 268: 2764-2772 31 Blaser M.J., Perez-Pezer G.I., Kleanthous H et al (1995), Infection with HP strains prossessing CagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach Cancer Res, 15, 55 (10): 2111-2115 32 Carlo, M; Croce, M.D (2008), Oncogenes and Cancer N Engl J Med; 358: 502-11 33 Conticello, S G., Thomas, C J., Petersen-Mahrt, S K., & Neuberger, M S (2005), Evolution of the AID/APOBEC family of polynucleotide (deoxy) cytidine deaminases Mol Biol Evol., 22: 367–377 34 Chen X, Ko LJ, Jayaraman L, Prives C (1996), p53 levels, functional domains, and DNA damage determine the extent of the apoptotic response of tumor cells Genes Dev 10: 2438-2451 35 Chia, M.C (2005), Carcinogennosis of Hepatocellular Carcinoma APASL Bali Conference, 19-21 36 Choi Seok Reyol, Jin Seok Jang, Jong Hun Lee, Myung Hwan Roh, Min Chan Kim, Won Sup Lee, Waqar Qureshi (2008), Role of serum tumor markers in monitoring for recurrence of gastric cancer following radical Gastrectomy Dig Dis Sci, 51:2081-2086 37 Dickerson, S K., Market, E., Besmer, E & Papavasiliou, F N (2003), AID mediates hypermutation by deaminating single stranded DNA J Exp Med 197:1291-1296 38 Dippold WG, Jay G, DeLeo AB, Khoury G, Old LJ (1981), p53 transformation-related protein: detection by monoclonal antibody in mouse and human cells Proc Natl Acad Sci USA 78: 1695-1699 39 Doi, T., Kinoshita, K., Ikegawa, M., Muramatsu, M., & Honjo, T (2003), De novo protein synthesis is required for the activation-induced cytidine deaminase function in class-switch recombiantion Proc Natl Acad Sci USA 100: 2634:2638 40 Ebert MPA, Malfertheiner P (2002), Pathogenesis of sporadic and familial gastric cancer-implications for clinical management and cancer prevention Aliment Pharmacol Ther; 16(6): 1059-1066 41 Endo, Y., Marusawa, H., Kinoshita, K., Morisawa, T., Sakurai, T., Okazaki, I.M., et al (2007), Expression of activation-induced cytidine deaminase in human hepatocytes via NF-kappaB signaling Oncogene, 26, 5587–5595 42 Endo, Y.; Marusawa, H.; Kou, T.; Nakase, H.; Fujii, S.; Fujimori, T.; Kinoshita, K.; Honjo, T.; Chiba, T (2008), Activation-induced cytidine deaminase links between inflammation and the development of colitisassociated colorectal cancers Gastroenterology, 135:889-898 43 Fenoglio Preiser C.M, Wang.J, Stemmermann G.N and Noffsinger A 2003, TP53 and gastric carcinoma: A review Wiley Liss.INC 21:258270 44 Figura N (1997), Helicobacter pylori factors involved in the development of gastroduodenal mucosa damage and ulceration J Clin Gastroenterl; 25 sup:149-163 45 Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ (1989), The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation Cell 57: 1083-1093 46 Gaspar MI, Arribas I, Coca MC, Diez-Alonso M (2001), Prognostic value of carcinoembryonic antigen, CA 19-9 and CA 72-4 in gastric carcinoma, Tumor Biol, 22(5): 318-322 47 GLOBOCAN 2008 (IARC), Section of Cancer Information 48 Goff S.P (2003), Death by deamination: a novel host restriction system for HIV-1 Cell, 114:281-283 49 Gouas DA, Shi H, Hautefeuille AH, Ortiz-Cuaran SL, Legros PC, Szymanska KJ, Galy O, Egevad LA, Abedi-Ardekani B, Wiman KG, Hantz O, Caron de Fromentel C, Chemin IA, Hainaut PL (2010), Effects of the TP53 p.R249S mutant on proliferation and clonogenic properties in human hepatocellular carcinoma cell lines: interaction with hepatitis B virus X protein Carcinogenesis; 31(8):1475-82 50 Heintges, T Wands, J.R (1997), Hepatitis C Virus: Epidemiology and Transmission Hepathology, 26:516-521 51 Hermeking H, Lengauer C, Polyak K, He TC, Zhang L, Thiagalingam S, Kinzler KW, Vogelstein B (1997), 14-3-3 sigma is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression Mol Cell 1: 3-11 52 Hiroyuki Marusawa and Tsutomu Chiba (2010), Helicobacter pyloriinduced activation-induced cytidine deaminase expression carcinogenesis Current Opinion in Immunology, 22:442-447 and 53 Hollstein M.C (1993), p53 mutations and AFB1 exposure in HCC patients from Thailand Int.J.Cancer, 51-53 54 Honjo, T., Kinoshita, K., Muramatsu, M (2002), “Molecular mechanism of class switch recombination: linkage with somatic hypermutation” Ann Rev Immunol 20:165-196 55 Honjo, T., M Maramatsu, and S fagarasan (2004), AID: how does it aid antibody diversity? Immunity 20:659-668 56 Houghton J, Fox JG, Wang TC (2002), Gastric cancer: laboratory bench to clinic J Gastroenterol Hepatol; 17(4):495-502 57 Houghton M., Choo Q.L., Kuo G., Ralston R., Selby M et al (1993), The hepatitis C virus: Genetic organization, persistence and vaccine strategies, in: Viral hepatitis and liver disease, Molecules Today, More Gures Tomorrow, Tokyo, pp 29-33 58 Iwatani Y, Chan D.S, Wang F, Maynard K, Sugiura W, Gronenborn A M, et al (2007), Deaminase-independent inhibition of HIV-1 reverse transcription by APOBEC3G Nucleic Acids Res, 35:7096-7108 59 Jemal A, Siegel R, Ward.E, Murray T, Xu J and Thun M.J (2007), Cancer statistics CA: a cancer journal for clinicians 57:43-66 60 Kalso E, and Paice J (2008), “Global year on cancer pain” Pain 61 Kamoto T, Satomura S, Yoshiki T, Okada Y, Henmi F, Nishiyama H, et al (2002), Lectin-reactive alpha-fetoprotein (AFP-L3%) curability and prediction of clinical course after treatment of non-seminomatous germ cell tumors Jpn J Clin Oncol; 32:472-476 62 Kastan MB, Bartek J (2004), Cell-cycle checkpoints and cancer Nature 432 316-323 63 ir GD L si OA M ndy M S y añs a Whi H Go d r JJ Hainaut P, Montesano R (2005), 249(ser) TP53 mutation in plasma DNA, hepatitis B viral infection, and risk of hepatocellular carcinoma Oncogene; 24(38):5858-67 64 Komori, J.; Marusawa, H.; Machimoto, T.; Endo, Y.; Kinoshita, K.; Kou, T.; Haga, H.; Ikai, I.; Uemoto, S.; Chiba, T (2008), Activationinduced cytidine deaminase links bile duct inflammation to human cholangiocarcinoma Hepatology, 47:888-896 65 Konati A, Kakazu N, Tsuruyama T, Okazaki I.M, Muramatsu M, Kinoshita H, Nagaoka H, Yabe D, and Honjo T (2007), Activationinduced cytidine deaminase (AID) promotes B cell lymphomagenesis in Emucmyc transgenic mice Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104:1616-1620 66 Kou T, Marusawa H, Kinoshita K, Endo Y, Okazki I, Ueda Y, Kodama Y, Haga H, Ikai I andịch iba T (2006), Expression of activation induced cytidine deaminase in human hepatocytes during hepatocarcinogenesis Int J Cancer 120:469-476 67 Lightdale CJ, Botet JF, Kelsen DP, Turnbull AD, Brennan MF (1989), Diagnosis of recurrent upper gastrointestinal cancer at the surgical anastomosis by endoscopic ultrasound Gastrointest Endosc; 35(5): 407-12 68 Ling Bai and Wei-Guo Zhu (2006), p53: Structure, Function and Therapeutic Applications Journal of Cancer Molecules 4: 141-153 69 Livak KJ, Schmittgen TD (2001), Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method Method; 25: 402-8 70 London WT, McGlynn KA (2006), Liver cancer In: Schottenfeld D, Fraumeni FJ Jr, eds Cancer Epidemiology and Prevention 3rd ed New York: Oxford University Press; 763-786 71 Longerich, S., U Basu, F Alt, and U Storb (2006), AID in somatic hypermutation and class switch recombination Current opinion in immunology 18:164-174 72 Lynch RG (1995), Differentiation and cancer: The conditional autonomy of phenotype Proe Natl Acad Sci USA 92 (3):647-648 73 Malcolm G Smith, Georgina L Hold, Eiichi Tahara, Emad M ElOmar (2006), Cellular and molecular aspects of gastric cancer World J Gastroenterol, 12(19): 2979-2990 74 Marusawa, H.; Hijikata, M.; Chiba, T.; Shimotohno, K (1999), Hepatitis C virus core protein inhibits Fas- and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis via NF-kappaB activation J Virol, 73:47134720 75 Matsuda K, Yoshida K, Taya Y, Nakamura K, Nakamura Y, Arakawa H (2002), p53AIP1 regulates the mitochondrial apoptotic pathway Cancer Res 62: 2883-2889 76 Matsumoto, Y., Marusawa, H., Kinoshita, K., Endo, Y., Kou, T., Morisawa, T., et al (2007), Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium Nat Med., 13:470–476 77 Matsumoto Y, Marusawa H, Kinoshita K, Niwa Y, Sakai Y, Chiba.T (2010), Up-regulation of Activation-Induced Cytidine Deaminase Causes Genetic Aberrations at the CDKN2b-CDKN2a in Gastric Cancer Gastroenterology 78 Morisawa T, Marusawa H, Ueda Y, Iwai A, Okazaki I.M, Honjo T andịch iba T (2008), Organ-specific profiles of genetic changes in cancers caused by activation-induced cytidine deaminase expression International journal of cancer 123:2735-2740 79 Muramatsu, M., K kinoshita, S Fagarasan, S Yamada, Y Shinkai, and T Honjo (2000), Class switch recombination and hypermutation require activation-induced cytidine deaminase (AID), a potential RNA editing enzyme Cell 102:553-563 80 Muramatsu, M; Sankaranand, V.S; Anant, S; Sugai, M; Kinoshita, K; Davidson, N.O; Honjo (1999), Specific expression of activationinduced cytidine deaminase (AID), a novel member of the RNA-editing deaminase family in germinal center B cells J Biol Chem, 274: 1847018476 81 Muto, T., I.M Okazaki, S Yamada, Y Tanaka, K Kinoshita, M Muramatsu, H Nagaoka, and T Honjo (2006), Negative regulation of activation-induced cytidine deaminase in B cells Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103:2752-2757 82 Muto, T., M Muramatsu, M Taniwaki, K Kinoshita, and T Honjo (2000), Isolation, tissue distribution, andịch romosomal localization of the human activation-induced cytidine deaminase (AID) gene Genomics 68:85-88 83 Nakano K, Vousden KH (2001), PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 Mol Cell 7: 683-694 84 Noffsinger AE, Stemmermann GN, Kim OJ et al (1995), Gastric cancer: pathology Gastrointestinal oncology: principles and practice Edited by David P Kelson Lippincott Williams and Wilkins: 325-340 85 Oda E, Ohki R, Murasawa H, Nemoto J, Shibue T, Yamashita T, Tokino T, Taniguchi T, Tanaka N (2000), Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis Science 288: 1053-1058 86 Okazaki, I.M., H Hiai, N Kakazu, S Yamada, M Muramatsu, K Kinoshita, and T Honjo (2003), Constitutive expression of AID leads to tumorigenesis The Journal of experimental medicine 197:1173-1181 87 Okuda K (1997), Epidemiology in: Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma Greenwich Medical Media, :3-15 88 Parkin D.M, Laara E, Muir CS (1998), Estimates of the worldwide frequency of sixteen major cancers in 1980 Int J Cancer, 41:184-197 89 Parkin DM (2006), The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 Int J Cancer; 118:3030-304 90 Pasqualucci L, Bhagat G, Jankovic M, Compagno M, Smith P, Muramatsu M, Honjo T, Morse H.C, Nussenzweig, and DallaFavera R (2008), AID is required for germinal center-derived lymphomagenesis Nature genetics 40: 108-112 91 Peek, R.M., Jr IV (2001), Helicobacter pylori strain-specific activation of signal transduction cascades related to gastric inflammation Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 280:525-530 92 Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al (2006), The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide J Hepatol; 45:529-538 93 Petersen-Mahrt, S., Harris, R S& Neuberger, M S (2002), AID mutates E coli suggesting a DNA deamination mechanism for antibody diversification Nature 418: 99-103 94 Rajagopal N Aravalli, Clifford J Steer, ErikN K Cressman (2008), Molecular Mechanisms of Hepatocellular Carcinoma Hepatology; 48:2047-2063 95 Ramiro A.R, Jankovic M, Callen E, Difilippantonio S, Chen H.T, McBride K.M, Eisenreich, Chen J, Dickins S, Lowe.W, Nussenzweig A, and Nussenzweig M.C (2006), Role of genomic instability and p53 in AID-induced c-myc-Igh translocations Nature 440:105-109 96 Ronnie, T.P.Poon (2005), Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma: Comparison of East and West Data, in update in HCC, APASL Bali Conference, August, 13-15 97 Schmale H, Bamberger C (1997), A novel protein with strong homology to the tumor suppressor p53 Oncogene 15:1363-1367 98 Seung Lee H, Im Choi S, Kook Lee, et al (2002), Distinct clinical features and outcomes of Gastric cancers with microsatellite instability Mod Pathol; 15 (6):632-640 99 Shigeo Takaishi & Timothy C Wang (2007), Activation induced cytidine deaminase (AID), which mediates antibody diversification, is now imolicated as an inducer of p53 mutagenesis in cancer cells Nature Medicine 4:470-476 100 Sigal A, Rotter V (2000), Oncogenic mutations of the p53 tumor suppressor: the demons of the guardian of the genome Cancer Res 60: 6788-6793 101 Slee EA, O'Connor DJ, Lu X (2004), To die or not to die: how does p53 decide? Oncogene 23: 2809-2818 102 Soussi T, Beroud C (2001), Assessing TP53 status in human tumours to evaluate clinical outcome Nat Rev Cancer 1: 233-240 103 Soussi T, Lozano G (2005), p53 mutation heterogeneity in cancer Biochem Biophys Res Commun 331: 834-842 104 Sue Ling HM (1996), Screening and detection of early gastric cancer, Lecture in gastric diseases, Kuala Lumpur, Jul 105 Takai, A.; Toyoshima, T.; Uemura, M.; Kitawaki, Y.; Marusawa, H.; Hiai, H.; Yamada, S.; Okazaki, I.M.; Honjo, T.; Chiba, T.; Kinoshita, K (2009), A novel mouse model of hepatocarcinogenesis triggered by AID causing deleterious p53 mutations Oncogene, 28:469478 106 Taniai, M.; Higuchi, H.; Burgart, L.J.; Gores, G.J (2002), p16INK4a promoter mutations are frequent in primary sclerosing cholangitis (PSC) and PSC-associatedịch olangiocarcinoma Gastroenterology, 123:1090-1098 107 Tarek Abbas and Anindya Dutta 2009, p21 in cancer: intricate networks and multiple activities Nat Rev Cancer 9(6): 400–414 108 Tasuku Honjo, Kozuo Kinoshita, and Masamichi Muramatsu (2002), Molecular mechanism of class switch recombiantion: linkage with somatic hypermutation Annu Rev Immunol, 20:165-96 109 Toshinori Ozaki, Akira Nakagawara (2011), Role of p53 in Cell Death and Human Cancers” Cancers 3: 994-1013 110 Tse, L.F., Schoenfied, M., Leslie, J (2007), Hepatocellular Carcinoma, Liver Cancer: 2-13 111 Van-Thanh, T., Nagaoka, H., Honjo, T et al (2003), AID mutant analyses imply requirement of class switch specific cofactor (s) Nature Immunology :843:848 112 Van-Thanh, Ta and Honjo, T (2003), Domain organization of activation-induced cytidine deaminase Nature Immunology, 4(12):1154 113 Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000) Surfing the p53 network Nature 408: 307-310 114 Vousden KH, Lu X (2002), Live or let die: the cell's response to p53 Nat Rev Cancer 2: 594-604 115 WKK Wu, CW Lee, CH Cho, D Fan, K Wu, J Yu and JJY Sung (2010), MicroRNA dysregulation in gastric cancer: a new player enters the game Oncogene; 29:5761–5771 116 Wong CM, and I.O Ng (2008), Molecular pathogenesis of hepatocellular carcinoma Liver Int 28:160-174 117 World Health Organization (2008), The Global Burden of Disease: 2004 Update Geneva: World Health Organization 118 Wu W, Yao DF, Gu LH, Fan JW, Lu XF, Li XH, et al (2006), Determination of hepatoma-specific alpha-fetoprotein by a mini-column affinity chromatography method Chin J Clin Lab Sci; 24:10-12 119 Yang Y, Sowden M.P, Smith H.C (2000), Induction of cytidine to uridine editing on cytoplasmic apolipoprotein B mRNA overexpressing APOBEC-1 J Biol Chem 275: 22663-22669 by ... trình nghiên cứu gen AID UTDD UTGNP Chính v? ?y, đề tài ? ?Nghiên cứu mức độ phiên mã gen Activation Induced Cytidine Deaminase (AID) tỉ lệ đột biến gen P53 ung thư d? ?y ung thư gan nguyên phát? ?? thực... Đánh giá mức độ phiên mã gen AID mô ung thư d? ?y mô ung thư gan nguyên phát so sánh với mô lành đối chứng Xác định tỷ lệ đột biến vị trí S249R exon gen p53 mô ung thư d? ?y mơ ung thư gan ngun phát. .. quan mức độ phiên mã gen AID với đột biến vị trí S249R exon gen p53 mô ung thư d? ?y mô ung thư gan nguyên phát Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƯ DẠ D? ?Y 1.1.1 Dịch tễ học Tình hình ung thư dày