BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ MINH THƯ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM AMOXICILLIN 1000 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI KẾT HỢP ACID CLAVULANIC 62,5 MG PHĨNG THÍCH TỨC THỜI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ MINH THƯ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM AMOXICILLIN 1000 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI KẾT HỢP ACID CLAVULANIC 62,5 MG PHĨNG THÍCH TỨC THỜI Chun ngành Mã số : Cơng nghệ dược phẩm Bào chế : 60.72.04.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Giảng viên hướng dẫn: TS TRẦN VĂN THÀNH TS TRẦN TRƯƠNG ĐÌNH THẢO Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 III LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác IV LỜI CẢM ƠN Xin chân thành cảm ơn sâu sắc hướng dẫn, dạy, động viên thầy TS Trần Văn Thành TS Trần Trương Đình Thảo suốt trình thực đề tài Thầy truyền dạy kinh nghiệm quý giá giúp em vượt qua khó khăn ban đầu để đạt kết ngày hôm Em xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần dược phẩm Tipharco tạo điều kiện em thực đề tài Công ty V TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ – khóa 2015 -2017 Chun ngành: Cơng nghiệp dược phẩm bào chế Mã số: 60.72.04.02 Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế viên bao phim amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài kết hợp acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời Võ Minh Thư Thầy hướng dẫn: TS Trần Văn Thành TS.Trần Trương Đình Thảo Đặt vấn đề Quá trình kháng thuốc kháng sinh vi sinh vật diễn ngày mạnh mẽ, đòi hỏi nhà khoa học khơng ngừng nghiên cứu tìm kiếm thuốc chống lại chủng vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh Ngoài kháng sinh hệ mới, cịn có phối hợp hay dạng bào chế cải thiện tác dụng kháng sinh Việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời tương đương Augmentin SR 1000/62,5 mg giúp trì nồng độ ổn định máu, hạn chế tình trạng kháng thuốc giảm chi phí điều trị cho người bệnh Phương pháp nghiên cứu Viên bào chế phương pháp xát hạt khô tạo hạt phóng thích kéo dài hạt phóng thích tức thời Định lượng amoxicillin acid clavulanic viên thử độ hòa tan phương pháp HPLC theo USP 38 Kết Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời có cơng thức quy trình bào chế ổn định lặp lại từ quy mô 500 viên đến 5.000 viên Quy trình bao phim chống ẩm khơng ảnh hưởng đến độ phóng thích hoạt chất chế phẩm Viên nghiên cứu có độ hịa tan tương đương với viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5 mg môi trường pH 6,8 Kết luận Bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời tương đương độ hòa tan với Augmentin SR 1000/62,5 mg mơi trường pH 6,8 Từ khóa: Amoxicillin, acid clavulanic, kali clavulanat, độ hòa tan VI SUMMARY Master`s thesis - Academic course: 2015 -2017 Specialty: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Specialty code: 60.72.04.02 Research and formulation of film coated tablet amoxicillin 1000 mg extendedrelease combination clavulanic acid 62,5 mg immediate release Vo Minh Thu Supervisor: Dr Tran Van Thanh and Dr Tran Truong Dinh Thao Introduction The process of antibiotic resistance of the microorganism is going strong, requiring scientists to constantly research new drugs against antibiotic-resistant strains In addition to the new generation antibiotic, there are new combinations or new dosage forms that improve the effects of antibiotics The study of a film-coated tablet containing amoxicillin 1000 mg for extended release combined with clavulanic acid 62,5 mg immediate release equivalent to Augmentin SR 1000/62,5 mg helped maintain stable concentrations in blood, reduce bacterial resistance to the drug and reduced the cost of treatment for patients Method Film-coated tablets is prepared by dry granulated method to produce extendedrelease and immediate release granules Quantitative Amoxicillin and clavulanic acid content in tablet and solubility test environment by means of HPLC in the USP 38 Result The research and formulation of a film-coated tablet containing amoxicillin 1000 mg for extended release combined with clavulanic acid 62,5 mg immediate release showed the sustain and robust form size 500 to 5,000 Anti- film moisture does not affect the release of the active ingredient of the composition The dissolution test showed the similarity about the dissolution profile of our tablets in comparison with Augmentin SR 1000/62,5 mg comparator at pH 6,8 environment Conclusion In this research, the formulation and product process of controlled released film coated amoxicillin and acid clavulanic was established Key words: Amoxicillin, clavulanic acid, potassium clavulanate, solubility VII MỤC LỤC Trang Lời cam đoan III Lời cảm ơn IV Tóm tắt V Mục lục VII Danh mục từ viết tắc X Danh mục bảng XI Danh mục hình XIV Đặt vấn đề Mục tiêu nghiên cứu Chương Tổng quan tài liệu 1.1 Dược chất Amoxicillin 1.1.1 Cấu tạo danh pháp 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tính chất dược lý 1.1.4 Chỉ Định 1.1.5 Sự kháng thuốc 1.1.6 Phương pháp định tính định lượng amoxicillin 1.2 Dược chất Acid clavulanic 1.2.1 Cấu tạo danh pháp 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Tính chất dược lý 1.2.4 Phương pháp định tính định lượng acid clavulanic 1.3 Sự phối hợp Amoxicillin Acid clavulanic 10 1.3.1 Cơ chế tác dụng phổ kháng khuẩn 10 1.3.2 Dược động học 10 1.3.3 Chỉ định 11 1.4 Thuốc phóng thích kéo dài hay hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài 11 VIII 1.4.1 Khái niệm 11 1.4.2 Ưu nhược điểm dạng thuốc phóng thích kéo dài 12 1.4.3 Cấu trúc chế phóng thích kéo dài dạng thuốc 12 1.4.4 Các phương pháp phóng thích kéo dài nghiên cứu ứng dụng 14 Việt Nam 1.4.5 Thuốc chứa Amoxicillin Acid Clavuclanic 16 1.4.6 Augmentin SR 1000/62,5 mg Augmentin XR 1000/62,5 mg 16 1.5 Một số polyme sử dụng để kiểm sốt phóng thích kéo dài 19 1.5.1 Hydroxypropyl methylcellulose 19 1.5.2 Xanthan Gum 22 1.6 Phương pháp định lượng thử độ hòa tan 23 1.6.4 Định lượng 23 1.6.5 Độ hòa tan 24 Chương Đối tượng phương pháp nghiên cứu 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.2 Nguyên liệu thiết bị 26 2.2.1 Nguyên liệu 26 2.2.2 Thiết bị 27 2.3 Xây dựng phương pháp kiểm nghiệm 28 2.3.1 Phương pháp định lượng 28 2.3.2 Thử độ hòa tan 29 2.3.3 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm 30 2.4 Phương pháp nghiên cứu 33 2.4.1 Quy trình bào chế 33 2.4.2 Xây dựng cơng thức 36 2.4.3 Sản xuất mẫu cỡ lô 5.000 viên 36 2.4.3 Nghiên cưu tương đương độ hòa tan 36 Chương III Kết bàn luận 38 3.1 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm 38 IX 3.1.1 Tính đặt hiệu 38 3.1.2 Độ 39 3.1.2 Độ xác 40 3.1.3 Khoảng Tuyến tính 44 3.2 Kết nghiên cứu 47 3.2.1 Khảo sát ảnh hương tá dược tạo matrix 47 3.2.2 khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC B đến khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất 49 3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng Silica Colloidal Anhydrous Crosscarmelose cải thiện độ hòa tan Acid clavulanic 51 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ hạt to hạt PTKD đến khả phóng thích hoạt chất 53 3.2.6 Nghiên cứu khả lập lại công thức nghiên cứu 53 3.2.6 Nâng cấp cỡ lô 5.000 viên 55 3.3 Nghiên cứu tương đương độ hòa tan 57 3.3.1 Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm thử tương đương độ hòa tan 57 3.3.2 Kết thử tương đương độ hòa tan 67 3.4 Bàn luận 70 Kết luận kiến nghị 72 Tài liệu tham khảo 73 Phụ lục X DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC Tiếng Anh ASTS Antibiotic Sensitivity Testing Study Tiếng Việt Nghiên cứu thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh AUC Area under the curve Diện tích đường cong Aug Augmetin SR 1000/62,5mg Cmax Concentration maximum HCl Hydroclorid acid HPLC High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao Nồng độ tối đa KLTB Khối lượng trung bình KVN Kiểm nghiệm viên PRSP Penicillin Resistance S pneumoniae S pneumoniae kháng Penicillin PTKD Phóng thích kéo dài PTTT Phóng thích tức thời TCCS Tiêu chuẩn sở Tmax Time maximum Thời gian đạt nồng độ tối đa TMIC Time Minimal Inhibitory Concentration Thời gian đạt nồng độ ức chế tối thiểu 68 Augmentin SR 1000/62,5mg hộp vỉ x viên Nhà sản xuất: Glaxosmithkline Nhập khẩu: Công ty cổ phần dược liệu trung ương Số lô: 2040 Ngày sản xuất: 14/04/2016 Hạn dùng: 14/04/2018 Số đăng ký: VN -13130-11 Kết định lượng Viên đối chiếu Augmentin SR: amoxicillin 99,82%, acid clavulanic 97,41% Viên nghiên cứu: amoxicillin 99,57%, acid clavulanic 99,15% Mẫu đối chiếu Acid clavulanic Bảng 3.38 Kết thử độ hòa tan acid clavulanic viên đối chiếu môi trường đệm pH 6,8 Viên 10 11 12 Trung bình %RSD 15 22,23 24,07 27,88 29,31 20,90 23,17 20,91 13,60 25,33 17,54 27,86 25,07 23,16 19,55 Thời gian (phút) 30 45 81,03 91,39 86,40 91,34 82,01 92,51 82,32 91,39 77,94 88,37 79,94 91,47 77,90 88,41 80,28 93,39 82,31 92,52 82,28 93,15 81,91 93,06 87,26 93,36 81,80 91,70 3,46 1,89 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 60 95,07 94,78 96,93 94,06 95,43 94,94 95,32 95,26 93,94 95,47 96,83 95,84 95,32 0,96 69 Amoxicillin Bảng 3.39 Kết thử độ hòa tan amoxicillin viên đối chiếu môi trường đệm pH 6,8 Viên 10 11 12 Trung bình %RSD Mẫu thử 15 26,94 32,25 30,02 24,24 19,42 31,02 18,42 25,98 27,99 33,28 28,01 22,24 26,65 18,07 30 55,18 54,21 57,78 53,72 51,21 55,80 54,22 54,96 55,75 58,90 54,88 52,70 54,94 3,75 45 56,81 59,29 61,45 58,21 55,02 58,12 57,92 58,29 60,13 51,91 58,61 56,04 57,65 4,32 Thời gian (phút) 60 120 60,60 62,17 61,80 64,82 64,79 70,90 60,47 63,73 60,42 67,01 60,63 62,77 59,44 62,59 60,59 63,08 63,61 69,95 57,78 65,02 63,58 72,29 60,48 68,91 61,18 66,10 3,20 5,42 180 66,68 69,62 75,04 67,68 73,44 67,50 66,75 66,36 74,65 69,58 76,80 73,30 70,62 5,37 240 70,11 69,47 77,18 70,03 77,37 70,16 73,37 70,53 78,06 72,41 78,55 76,06 73,61 4,88 300 97,85 97,72 96,92 93,58 98,23 96,94 98,28 97,86 97,81 97,71 97,84 93,57 97,03 1,72 Acid clavulanic Bảng 3.40 Kết thử độ hịa tan acid clavulanic viên nghiên cứu mơi trường đệm pH 6,8 Viên 10 11 12 15 22,16 27,31 32,17 29,16 26,81 24,14 33,29 30,85 26,38 25,41 28,53 26,73 Thời gian (phút) 30 45 73,41 83,91 75,62 84,14 81,39 87,29 76,82 85,94 75,12 89,02 74,30 86,85 79,17 90,47 78,95 88,62 77,48 85,73 77,41 86,93 79,84 89,67 81,32 91,04 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 60 90,01 94,20 96,41 95,91 97,09 98,94 96,83 95,12 96,54 95,92 97,92 99,54 70 Trung bình %RSD 27,75 11,71 77,57 3,40 87,47 2,67 96,20 2,56 Amoxicillin Bảng 3.41 Kết thử độ hòa tan amoxicillin viên nghiên cứu môi trường đệm pH 6,8 Viên 10 11 12 Trung bình %RSD 15 32,91 25,62 32,54 28,17 35,01 27,95 29,41 33,83 35,39 32,18 29,02 32,10 31,18 9,88 30 45,31 47,59 52,71 53,39 49,13 53,91 48,14 48,95 46,29 49,01 48,52 54,18 49,76 6,09 45 49,07 54,81 56,13 57,95 52,90 58,02 50,74 51,39 49,51 55,10 54,94 59,29 54,15 6,34 Thời gian (phút) 60 120 57,82 62,19 59,31 65,39 60,07 66,81 61,97 65,98 58,48 66,31 63,91 68,49 59,83 67,15 58,79 66,94 56,39 63,38 59,60 65,97 62,95 66,93 64,12 68,42 60,27 66,16 4,07 2,78 180 69,31 72,84 74,21 72,19 73,95 75,39 73,85 74,91 72,18 74,12 73,97 75,28 73,52 2,31 240 300 74,67 90,12 78,24 93,19 79,18 93,95 80,58 95,15 91,16 95,1 82,57 97,42 80,78 97,91 82,76 98,31 79,12 97,39 82,69 99,2 83,74 98,53 85,40 100,25 81,74 96,38 5,04 3,04 120 Tỉ lệ phóng thích (%) 100 80 Aug 60 Thử 40 20 0 10 20 30 40 50 60 70 Thời gian (phút) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan acid clavulanic mẫu đối mẫu nghiên cứu môi trường đệm pH 6,8 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 71 120 Tỉ lệ phóng thích (%) 100 80 Aug 60 Thử 40 20 0 50 100 150 200 250 300 350 Thời gian (phút) Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan amoxicillin mẫu đối chiếu mẫu nghiên cứu môi trường đệm pH 6,8 Kết tính giá trị f2: Acid clavulanic: f2 = 71,2% Amoxicillin: f2 = 68,54% Như mẫu thử có độ hịa tan mơi trường đệm pH 6,8 tương đương với viên Augmentin SR 1000/62,5 mg 3.4 Bàn luận Kết nghiên cứu cho thấy dùng xanthan gum tăng dần theo tỷ lệ từ 6% đến 18% so với hoạt chất độ hịa tan amoxicillin giảm dần nhiên tỷ lệ xanthan gum sử dụng 18% khơng kiểm sốt phóng thích amoxicillin theo tiêu chuẩn kiểm nghiệm Khả phóng thích acid clavulanic giảm xanthan gum trương nở, trình rã viên thử nghiệm độ hịa tan chậm nên giảm phóng thích acid clavulanic Trong viên chuẩn Augmentin SR 1000/62,5mg bào chế phương pháp dập viên lớp, lớp phóng thích nhanh chứa kali clavulanat nên lượng xanthan gum lớp phóng thích kéo dài khơng ảnh hưởng tới phóng thích kali clavulanat Viên nghiên cứu bào chế phương pháp xát hạt khơ hạt phóng thích kéo dài chứa Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 72 xanthan gum, có tỉ lệ hạt mịn định nên trộn với hạt phóng thích nhanh có chứa kali clavulanat phần hạt mịn có chứa xanthan gum trộn lẫn với hạt phóng thích nhanh làm giảm khả phóng thích hoạt chất acid clavulanic Do tiếp tục tăng tỷ lệ xanthan gum kiểm sốt phóng thích amoxicillin đồng thời làm giảm độ hòa tan acid clavulanic Nên phương án dùng xanthan gum không khả thi trường hợp dùng phương pháp xát hạt khơ HPMC B có khả trương nở thấp nên tỷ lệ sử dụng HPMC từ 30-40% cao tỷ lệ xanthan gum từ 6-18% Do tỷ lệ HPMC hạt mịn làm giảm độ hòa tan acid clavulanic thấp so với xanthan gum, cơng thức CT9 độ hịa tan amoxicillin đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm, độ hòa tan acid clavulanic sau 1h đạt 83,25% lớn 80% nhỏ viên đối chiếu 95% Khi tăng lượng silica colloidal anhydrous crosscarmellose làm tăng tính thấm nước trình hạt rã nhanh hơn, nên độ hòa tan acid clavulanic cải thiện Phương pháp thử nghiệm tương đương độ hòa tan, kết thẩm định tính đặc hiệu mơi trường acid HCl pH 1,2 amoxicillin acid clavulanic bị phân hủy cho nhiều pic không dùng để thử tương đương độ hịa tan, mơi trường đệm acetat pH 4,5, mơi trường tạo nên đỉnh hấp thu cao so với acid clavulanic nên khơng thể tính đặc hiệu định lượng Nghiên cứu phải tiếp tục thẩm định tính đặc hiệu môi trường acid HCl 0,001N tức pH đệm citro- phosphat pH 4,5 xem có mơi trường khảo sát độ hịa tan trước tiến hành thử tương đương sinh học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 73 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT QUẢ Nghiên cứu xây dựng thẩm định quy trình định lượng viên bao phim chứa amoxicillin 1000 mg dạng phóng thích kéo dài acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời Nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế viên bao phim chứa amoxicillin 1000 mg dạng phóng thích kéo dài acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời dài đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm tương đương độ hòa tan với Augmentin SR 1000/62,5 mg môi trường đệm pH 6,8 KIẾN NGHỊ Sơ theo dõi độ ổn định thuốc Thẩm định nâng cỡ lô lên quy mô pilot Nghiên cứu độ ổn định Tiếp tục nghiên cứu điều kiện HPLC để định lượng acid clavulanic amoxicillin thử độ hịa tan mơi trường đệm pH=4,5 Thẩm định phương pháp định lượng thử độ hòa tan mơi trường acid HCl 0,001N có pH 3, mơi trường đệm citro-phosphat pH 4,5 để thử tương đương độ hòa tan Nghiên cứu tương đương sinh học với Augmentin SR 1000/62,5 mg Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Cục quản lý Dược Bộ Y Tế, (2006), Dược Thư quốc gia Việt Nam Cục quản lý Dược Bộ Y Tế, (2013), Sổ tay hướng dẫn đăng ký thuốc Cục quản lý Dược Bộ Y Tế, (2009), Dược điển Việt Nam IV Lê Quan Nghiệm, (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu Nhà xuất y học, tr 178 -209 Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng, (2006), Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm chức Nhà xuất y học, tr 290293, 99-102, 154-157 Nguyễn Ngọc Chiến, Nguyễn Thị Nguyên, (2013), ”Nghiên cứu xây dựng cộng thức bào chế viên nén amoxicillin hai lớp giải phóng kiểm sốt” Tạp chí dược học 452, tr 2-5 Nguyễn Thu Quỳnh, Võ Xuân Minh, (2013), ”Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao dập” Tạp chí dược học 444, tr 17-19 Nguyễn Thị Thanh Duyên, Đỗ Thị Phương, (2010), ” Nghiên cứu bào chế viên nén propranolol giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học 413, tr 11-14 Nguyễn Ngọc Chiến, Trần Bích Liên, (2012), ”Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học 431, tr 45-48 10 Nguyễn Ngọc Chiến, Trần Duy Giao, (2010), ”Nghiên cứu bào chế viên nén Paracetamol hai lớp giải phóng giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học 407, tr 7-9 11 Trần Thị Vân Anh, Nguyễn Xuân Đình, Phạm Thị Minh Huệ, (2012), ”Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên metformin giải phóng kéo dài” Tạp chí dược học 436, tr 10-13 Tiếng Anh 12 Augmentin® duo and Augmentin® duo forte tablets product information Glaxosmithkline Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 75 13 European pharmacopoeias 7.0 14 United States pharmacopoeias 38 15 Adler J, Jayan A, Melia CD, (1999), A method for quantifying differential expansion within hydrating hydrophilic matrixes by tracking embedded luorescent microspheres J Pharm Sci.88,pp 371–7 16 Alderman DA, (1984), A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms Int J Pharm Tech Prod Manuf 5(3), pp 1–9.32 17 Colombo P, Bettini R, Santi P, De-Ascentiis A, Peppas NA, (1996), Analysis of the swelling and release mechanisms from drug delivery systems with emphasis on drug solubility and water transport J Control Release.39, pp 231–7 18 James L.Ford, (2014), Design and Evaluation of Hydroxypropyl Methylcellulose Matrix Tablets for Oral Controlled Release Hydrophilic matrix tablets for Oral Controlled Release Springer, pp 17-51 19 Judyta Cielecka-Piontek, Magdalena Paczkowska, (2014), Solid state stability and compatibility studies of clavulanate potassium Informalhealthcare, pp 1-7 20 Ju RTC, Nixon PR, Patel MV, Tong DM Drug release from hydrophilic matrixes A mathematical model based on the polymer disentanglement concentration and diffusion layer J Pharm Sci 1995;84:1464–77 21 Pranab K Bhattacharyga, Winifred M Cort: Analytical profiles of drug substances 7: 19 -42, 1978 22 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn BSc, ( 2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients th edition, pp 782 -784 23 Rassing J, Davis SS, (1986), Diffusion in hydroxypropyl methylcellulose gels measured by an ultrasonic method J Control Release.3, pp.131–6 24 Patent No: 6979735 B1 Glaxosmithkline Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 76 PHỤ LỤC Kết đo độ hòa tan mẫu thử Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn PHỤ LỤC Kết thử độ hịa tan Cơng thức Hoạt chất Acid clavulanic Aug Amoxicillin Acid clavulanic CT1 Amoxicillin Acid clavulanic CT2 Amoxicillin Acid clavulanic CT3 Amoxicillin Acid clavulanic CT4 Amoxicillin Thời gian 0,5h 1h 0,5h 1h 3h 5h 1h 1h 3h 5h 1h 1h 3h 5h 1h 1h 3h 5h 1h 1h 3h 5h Viên 86,12 96,41 48,31 61,07 72,89 100,76 80,24 96,86 Viên 84,57 94,38 46,29 61,98 75,07 100,65 95,91 96,13 Độ hòa tan (%) Viên Viên 84,09 80,43 96,26 93,2 43,95 47,25 60,4 63,71 76,41 76,07 96,39 99,84 93,47 92,3 95,28 94,06 Viên 79,49 94,22 49,57 61,53 76,63 101,2 82,23 94,69 Viên 81,28 95,72 50,06 59,95 76,56 100,79 87,45 95,68 89,67 94,42 90,12 79,16 87,96 98,56 64,92 68,49 77,71 91,54 Trung bình %RSD 82,66 95,03 47,57 61,44 75,61 99,94 88,60 95,45 3,18 1,36 4,76 2,17 1,92 1,80 7,19 1,05 76,91 93,43 85,09 93,27 6,19 0,91 86,55 80,07 81,06 97,17 66,12 70,26 77,1 83,06 83,54 76,08 85,45 95,65 62,48 68,79 77,87 88,16 6,17 4,87 3,74 3,35 5,41 3,19 3,27 4,59 Không tiếp tục định lượng 87,87 93,99 80,19 92,69 89,07 92,16 86,85 92,91 Không tiếp tục định lượng 80,54 75,23 89,01 91,11 65,12 69,58 79,19 92,46 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 75,23 78,15 87,15 95,02 61,26 71,27 82,16 91,22 85,12 70,56 82,31 92,93 57,96 68,19 76,08 84,79 83,69 73,29 85,19 99,12 59,48 64,96 74,96 85,91 Công thức CT5 CT6 CT7 CT8 Hoạt chất Thời gian Acid clavulanic 1h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h Viên 76,89 38,27 54,21 75,10 83,31 99,12 65,62 73,48 87,16 98,16 79,54 92,18 49,62 75,29 86,17 97,76 73,96 82,37 47,24 66,98 80,10 92,28 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Viên 81,24 48,79 55,97 79,77 86,48 98,36 64,79 75,98 84,64 97,55 84,98 90,82 56,37 68,42 84,39 93,48 84,28 92,29 44,91 65,07 79,54 95,71 Độ hòa tan (%) Viên Viên 75,19 76,08 39,06 41,76 58,06 59,19 86,52 76,97 82,59 88,14 99,79 97,75 68,73 56,12 82,36 78,12 92,40 88,25 99,06 100,72 86,31 85,29 96,51 98,16 50,69 49,41 67,59 70,71 81,73 88,67 97,20 96,63 78,45 75,90 86,71 84,92 48,17 52,90 66,49 73,17 77,70 83,06 97,20 98,08 Viên 74,16 49,89 57,29 78,61 86,93 96,49 59,47 81,16 86,69 98,65 87,01 94,42 55,39 73,59 83,62 95,00 80,19 89,19 53,15 72,19 81,94 96,66 Viên 82,74 44,76 53,96 82,29 84,16 98,09 57,38 82,07 91,12 95,07 84,59 97,64 47,17 76,01 89,25 91,15 74,51 81,07 44,37 68,67 78,13 94,13 Trung bình %RSD 77,72 43,76 56,45 79,88 85,27 98,27 62,02 78,86 88,38 98,20 84,62 94,96 51,44 71,94 85,64 95,20 77,88 86,09 48,46 68,76 80,08 95,68 4,46 11,20 3,74 5,10 2,61 1,16 8,17 4,59 3,28 1,91 3,12 3,16 7,07 4,95 3,44 2,66 5,05 4,90 7,86 4,74 2,63 2,24 Công thức Hoạt chất 0,5h 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h Acid clavulanic CT9 CT10 CT11 CT12 Thời gian Độ hòa tan (%) Viên Viên Viên Viên 74,19 72,38 70,12 76,49 82,59 84,17 79,06 85,49 39,14 37,93 42,71 38,6 62,71 58,34 60,76 61,09 76,16 72,36 70,47 79,16 92,64 94,21 90,36 98,19 61,49 65,97 64,38 62,96 75,19 81,07 78,15 77,31 27,90 32,14 31,07 34,93 44,47 56,18 51,73 51,28 64,17 62,77 56,69 67,82 80,07 82,41 79,12 86,66 81,08 79,54 83,49 78,09 89,16 87,49 93,46 89,42 40,61 47,19 41,36 39,07 62,81 60,28 63,71 59,19 78,24 76,39 70,89 76,57 99,05 96,81 92,64 95,29 80,58 78,96 76,59 78,31 93,18 86,79 89,47 92,5 36,72 38,46 43,75 48,16 58,64 59,07 62,19 63,50 81,00 78,39 71,27 73,47 100,09 95,32 98,50 97,74 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Viên 78,31 86,92 39,18 57,29 73,27 96,77 66,54 82,68 36,81 60,07 68,47 83,39 83,29 86,71 43,57 58,49 81,05 97,54 75,61 87,16 44,12 57,69 76,22 95,34 Viên 73,95 81,28 39,78 58,92 74,4 95,23 60,98 74,17 32,28 52,49 66,73 76,42 76,45 86,18 43,79 56,19 72,50 90,53 77,43 89,06 43,53 64,59 75,59 92,11 Trung bình %RSD 74,24 83,25 39,56 59,85 74,30 94,57 63,72 78,10 32,52 52,70 64,44 81,35 80,32 88,74 42,60 60,11 75,94 95,31 77,91 89,69 42,46 60,95 75,99 96,52 3,91 3,45 4,21 3,36 4,11 2,99 3,61 4,22 9,51 9,94 6,79 4,41 3,52 2,99 6,75 4,65 4,90 3,36 2,27 2,96 9,83 4,69 4,55 2,95 Công thức Hoạt chất Thời gian 0,5h 1h 0,5h CT13 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h CT13A 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h CT13.1 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h CT13.2 1h Amoxicillin 3h 5h Acid clavulanic Độ hòa tan (%) Viên Viên Viên Viên 82,15 81,09 79,58 86,94 98,15 95,98 97,06 99,96 52,72 49,81 46,24 48,50 63,12 61,49 58,42 59,37 70,43 83,12 76,16 73,47 98,37 96,64 99,76 94,29 36,27 34,51 29,94 35,79 64,08 67,10 58,29 62,78 21,68 26,19 23,51 29,06 42,16 49,72 39,61 45,69 68,42 76,88 79,36 68,40 97,20 98,35 95,67 91,92 81,59 80,94 79,31 84,19 96,90 94,76 94,39 98,17 54,19 52,62 49,28 43,75 61,51 63,48 56,14 63,90 75,16 72,58 83,15 76,33 99,04 94,49 96,29 98,03 79,35 84,19 80,01 86,39 95,27 98,16 92,37 99,14 49,18 53,13 55,31 46,28 62,34 65,37 64,91 57,9 70,44 81,32 77,87 71,66 97,08 93,07 96,63 99,74 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Viên 84,45 96,57 50,49 62,71 76,93 95,91 32,98 65,18 31,16 48,01 71,39 94,71 83,9 99,62 42,68 59,27 77,24 92,62 83,92 98,39 55,14 63,45 75,90 96,61 Viên 85,86 98,18 47,64 61,16 76,66 94,77 33,51 68,18 28,72 45,10 74,91 93,94 83,35 95,81 49,61 60,09 72,89 96,05 85,94 99,81 43,26 58,19 76,12 95,27 Trung bình %RSD 83,35 97,65 49,23 61,05 76,13 96,62 33,83 64,27 26,72 45,05 73,23 95,30 82,21 96,61 48,69 60,73 76,23 96,09 83,30 97,19 50,38 62,03 75,55 96,40 3,44 1,46 4,64 3,02 5,55 2,18 6,77 5,49 13,51 8,24 6,22 2,42 2,34 2,10 9,52 4,76 5,07 2,42 3,57 2,91 9,86 5,27 5,31 2,28 Công thức Hoạt chất 0,5h 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h 0,5h Acid clavulanic 1h 0,5h 1h Amoxicillin 3h 5h Acid clavulanic LO LOBP Thời gian Độ hòa tan (%) Viên Viên Viên Viên 78,12 80,09 81,31 83,95 95,26 96,79 98,60 98,90 53,29 45,81 48,26 49,27 60,89 65,17 56,37 59,94 79,28 81,57 72,63 76,36 95,10 98,26 93,51 92,89 81,47 82,19 79,05 79,84 96,37 98,16 93,48 95,75 52,71 53,82 43,25 45,75 64,90 59,15 61,59 63,75 81,36 80,64 79,63 76,33 93,40 97,10 96,77 99,67 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn Viên 85,29 99,72 48,37 64,79 72,63 99,07 82,59 99,89 51,93 59,37 72,93 96,73 Viên 84,32 98,01 50,10 61,90 76,99 98,31 80,99 97,10 45,05 60,39 74,15 94,83 Trung bình %RSD 82,18 97,88 49,18 61,51 76,58 96,19 81,02 96,79 48,75 61,53 77,51 96,42 3,40 1,65 5,03 5,32 4,66 2,80 1,68 2,25 9,37 3,84 4,57 2,22 ... nghiệp dược phẩm bào chế Mã số: 60.72.04.02 Tên đề tài: Nghiên cứu bào chế viên bao phim amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài kết hợp acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức thời Võ Minh Thư... với viên đối chiếu Augmentin SR 1000/ 62,5 mg môi trường pH 6,8 Kết luận Bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng thích tức. .. amoxicillin acid clavulanic viên thử độ hòa tan phương pháp HPLC theo USP 38 Kết Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa amoxicillin 1000 mg phóng thích kéo dài phối hợp với acid clavulanic 62,5 mg phóng